Přeskočit na obsah

Výsledky observační studie COPTIMIZE u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou přecházejících na glatiramer acetát z jiných léků modifikujících o

Cílem studie bylo prokázat, že pro pacienty s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RR RS), u kterých selhává účinek léků modifikujících onemocnění, může být přínosné převedení na léčbu glatiramer acetátem (GA). COPTIMIZE byla observační dva roky trvající multicentrická studie sledující změny v průběhu onemocnění u pacientů, kteří přešli na podávání GA v dávce 20 mg denně. Do studie bylo zařazeno 672 nemocných. Primárním parametrem vedoucím ke změně léčby byl nedostatečný léčebný účinek (53,6 %) nebo neovlivnitelné nežádoucí účinky (44,8 %). Během dvouletého období nebyl zaznamenán u 72,7 % pacientů, kteří přešli na podávání GA, žádný relaps onemocnění. Průměrný roční počet relapsů klesl z hodnoty 0,86 (95% konfidenční interval – CI: 0,81–0,92) před změnou léčby na 0,32 (95% CI: 0,26–0,40, p < 0,0001) na konci sledování. Stupeň disability na škále označované jako EDSS (Expanded Disability Status Scale, škála hodnotící stupeň disability) se nezměnil. U pacientů došlo k signifikantnímu zmírnění únavy a deprese, ke zlepšení kvality života a kognitivních funkcí (p < 0,05). Skóre pohyblivosti zůstalo stejné. Změna léčby u pacientů s RR RS vedla jednoznačně ke zmírnění aktivity choroby ve většině sledovaných parametrů.

Úvod


Roztroušená skleróza (RS) je chronické progresivní autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému s projevy neurodegenerace, které jsou patrné již od počátku choroby [1]. Postihuje mladé lidi v produktivním věku. Mnohé poznatky svědčí o tom, že včasná léčba oddaluje riziko ireverzibilní disability a tím i čerpání dávek sociálního pojištění. Účinnost léčby se hodnotí nejčastěji počtem relapsů za rok (annualised relaps rate, ARR) nebo pomocí škály progrese disability (Expanded Disability Status Scale, EDSS) [2]. V některých případech se k hodnocení léčby používá dotazník ovlivnění kvality života (Quality of Life, QoL) a další klinické a morfologické parametry.


Zhruba 30 % nemocných nemá z léčby první volby během prvního roku jejího podávání přínos. Mezi nejdůležitější příčiny patří produkce neutralizačních protilátek proti interferonu beta (IFNβ) a natalizumabu nebo neovlivnitelné nežádoucí účinky. Neexistuje žádná možnost, jak předem odhadnout léčebnou odpověď, i když krátká doba mezi první a druhou atakou onemocnění může predikovat selhání léčby [3].


Glatiramer acetát (GA) podávaný subkutánně v dávce 20 mg denně redukuje počet atak u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RR RS). V současné době je GA celosvětově podáván více než 1,88 milionu pacientů, některým z nich dokonce více než dvacet let. Dvě prospektivní otevřené studie prokázaly účinnost GA u nemocných, kteří předtím neměli prospěch z léčby IFNβ buď pro jeho nedostatečný efekt nebo kvůli nežádoucím účinkům (NÚ) léčby [4, 5]. Studie
COPTIMIZE měla blíže objasnit okolnosti, které souvisely se změnou terapie spočívající v převedení pacientů léčených tzv. disease modifying drugs (DMD, léky ovlivňující průběh onemocnění), jež byly neefektivní nebo špatně tolerované, na podávání GA[6].


Metodika, pacienti a cíle studie

COPTIMIZE byla multicentrická prospektivní, neintervenční, longitudinální observační studie, která trvala dva roky. Do studie byli zařazeni pacienti s RR RS, kteří přešli z terapie jinými DMD na podávání GA v dávce 20 mg denně subkutánně (s.c.) během 3–6 měsíců screeningu. Data byla vkládána na počátku studie a pak v šestiměsíčních intervalech. Vstupní data obsahovala demografické údaje, anamnézu, ARR, hodnocení disability podle EDSS (oba parametry sledování po dobu dvou let před změnou léčby), data z magnetické rezonance (MR), kognitivní funkce hodnocené testem sériového sčítání na základě poslechu (Paced Auditory Serial Addition Test, PASSAT) a sledování únavy podle modifikované škály vlivu únavy (Modified Fatigue Impact Scale, MFIS). Po šesti měsících byl zaznamenán eventuální výskyt nového relapsu za předchozí období a EDSS skóre. Potvrzená progrese (zhoršení EDSS od počátečního do konečného vyšetření) byla definována jako nárůst hodnot EDSS o jeden bod v rozmezí stupňů 0 a 5 a vzestup o 0,5 bodu, pokud počáteční hodnota byla vyšší než 5,0. Změny funkce byly hodnoceny pomocí dotazníku funkčních schopností pacientů s RS (Functional Assessment of Multiple Sclerosis, FAMS). Skóre FAMS pohybující se v rozmezí 0,00 až 176,00 s růstem hodnot prokázalo vzestup poruchy funkce. Deprese byla testována v Centru pro epidemiologické studie pomocí škály deprese (Center for Epidemiological Studies Depression scale, CES-D).

Do studie byli zařazeni pacienti s verifikovanou diagnózou RR RS, kteří přešli na léčbu GA nejpozději tři měsíce před změnou léčby a u nichž byla k dispozici data ARR a EDSS rok před zahájením studie. Pacienti mohli být léčeni jakýmkoliv DMD šest měsíců před změnou léčby. Nemocní byli rozděleni do tří skupin podle jejich předchozí léčby: léčebně „naivní“ pacienti nedostávali žádnou farmakoterapii, tzv. konvertovaní dostávali předem DMD, třetí skupina byla léčena chemoterapií.


Primárním cílem studie bylo zhodnocení klinického průběhu onemocnění u pacientů, kteří přešli na léčbu GA z léčby jiným DMD, posouzení ARR před změnou a po změně léčby, zhodnocení EDSS a skóre mobility rok před konverzí a následně po přechodu na léčbu GA. Sekundárním cílem bylo sledování důvodu, který vedl ke změně léčby, charakteristika pacientů z hlediska poměru selhání a prospěchu předchozí léčby, QoL, změny FAMS, dopadu únavy na denní aktivity, sledování MFIS, deprese a nežádoucích účinků před změnou a po změně léčby. Všechny nálezy byly podrobeny statistické analýze.


Výsledky

Demografická data


Do studie bylo zařazeno 672 nemocných, 70,8 % bylo ženského pohlaví. Průměrný věk byl 39,9 roku, průměrný ARR během dvou let před změnou léčby byl 0,86, hodnota EDSS 2,8 (v době přechodu na GA byla hodnota EDSS 3,0). Většinu – 95,2 % nemocných – představovali tzv. konvertovaní, 1,3 % pacientů užívalo předem chemoterapii, 3,5 % nemocných nebylo klasifikováno. Ze skupiny konvertovaných nemocných bylo 53,6 % převedeno na léčbu GA, protože předchozí DMD přestala účinkovat. Kvůli manifestaci NÚ byla změna léčby uskutečněna u 44,8 % pacientů. Většina pacientů (62,7 %) změnila léčbu, protože podávání IFN bylo spojeno s nežádoucími účinky v podobě tzv. flu-like syndromu (příznaky poGraf 1 Léky ovlivňující průběh onemocnění, které pacienti užívali před změnou léčby na glatiramer acetát (n = 617); podle [6] – Ziemssen, et al., 2014. DMD – léky ovlivňující průběh onemocnění; IFNβ – interferon beta; i.m. – intramuskulárně; IS – imunosupresivum; IVIG – intravenózní imunoglobulin; s.c. – subkutánnědobné chřipce). Mezi oběma skupinami pacientů byl signifikantně odlišný průběh onemocnění (kompletní nebo nekompletní klinická remise) a klinická aktivita během dvou let. U pacientů s výraznější tendencí k exacerbacím, kteří tvořili větší část nemocných, došlo ke konverzi pro selhání předchozí léčby. Tendence k exacerbaci však byla snížena u obou skupin po změně na léčbu GA. Naprostá většina pacientů (86,4 %) byla předem léčena jen jedním lékem, zejména IFNβ (95,5 %), graf 1.

Ovlivnění ročního počtu relapsů

Graf 2 Změna průměrného ročního počtu relapsů (ARR) u pacientů, kteří přešli na léčbu glatiramer acetátem (n = 625) ve studii COPTIMIZE. U všech skupin je redukce ARR statisticky významná (p < 0,0001); podle [6] – Ziemssen, et al., 2014.

Data o ARR byla k dispozici od 625 nemocných. Nejvíce pacientů mělo ARR nižší než 0,25 (73,3 %) po změně léčby. U většiny z nich došlo k signifikantní redukci relapsů (–0,54; p < 0,0001). Redukce hodnoty ARR byla více zřejmá u pacientů, u nichž došlo ke změně léčby na GA kvůli selhání předchozí léčby (p < 0,0021), graf 2.


Změna EDSS

Analýza EDSS byla provedena u 399 pacientů, kteří přešli na podávání GA. Počet pacientů bez potvrzené progrese (86,0 %) byl signifikantně vyšší než počet pacientů s progresí (14,0 %; p < 0,0001). Nebyl pozorován statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami.


Skóre mobility


Zhodnoceno bylo 542 pacientů. U 64,2 % z nich nedošlo ke zhoršení mobility, 19,0 % referovalo dokonce zlepšení mobility, u 16,8 % pacientů nastalo zhoršení mobility. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný.

Únava


U 287 subjektů bylo analyzováno MFIS. Během studie došlo k signifikantnímu poklesu skóre o 3,59 bodu (p < 0,0001). K větší redukci únavy došlo u pacientů, kteří přešli na léčbu pro selhání léčby DMD (–6,01 bodu; p < 0,0006).


Dotazník QoL


K dispozici byla data od 218 pacientů. Bylo zřejmé, že došlo k signifikantnímu zlepšení hodnoty zjištěné pomocí dotazníku QoL, v průměru o 5,94 (p = 0,0227). Statisticky významnější změna byla patrná u pacientů, u kterých došlo ke změně léčby pro NÚ (+10,81 bodu; p = 0,0120).


Deprese


Analyzováno bylo 229 subjektů. Bylo zjištěno signifikantní zlepšení skóre deprese po změně léčby (1,50 ± 10,84) Zlepšení bylo výraznější u pacientů, kteří změnili léčbu pro ztrátu účinku předchozí léčby (–4,48 bodu; p < 0,0001).

Kognitivní funkce


U 72 pacientů byly vyšetřeny kognitivní funkce. Ke zlepšení skóre PASAT došlo v průměru o 4,29 ± 9,28 (p < 0,0001). Zlepšení kognitivních funkcí bylo zřetelnější u nemocných, u nichž došlo ke změně léčby pro NÚ (+3,26 bodu; p = 0,0088).


Účinnost léčby dle údajů pacientů

Pouze 7,4 % pacientů z 660 (p < 0,0001) referovalo, že léčba GA je méně účinná než léčba původní. Signifikantní počet subjektů naopak udával, že nová léčba je účinnější (52,7 %); 39,9 % pacientů neuvádělo žádný rozdíl.


Bezpečnost a tolerance


Bylo zaznamenáno celkem 196 NÚ u 104 pacientů (15,5 %, n = 672); NÚ patřily k běžně se vyskytujícím (bolestivost v místě vpichu, lokální injekční reakce, hypersenzitivita, deprese, bolesti hlavy, artralgie, únava, vyrážka apod.), jejich výskyt nepřesahoval 2 %.


Závěr


Současný management léčby RS spočívá v zahájení terapie léky první volby (IFNβ nebo GA). Pokud dojde k selhání léčby zejména pro ztrátu biologické účinnosti IFNβ nebo kvůli méně závažným relapsům nebo manifestaci nežádoucích účinků, je možné provést změnu v rámci léků první volby (tzv. switch in). Další možností je léčbu eskalovat na léky druhé volby (natalizumab nebo fingolimod). Zvolení jedné ze dvou variant záleží na stupni zánětlivé aktivity. Pokud dojde ke zvýšení hodnoty EDSS o jeden a více stupňů, ARR je vyšší než 2 a vyskytnou se těžké relapsy onemocnění, je namístě léčbu eskalovat. Studie COPTIMIZE ukázala zajímavé skutečnosti vyplývající z reálné klinické praxe při změně léčby z jiných DMD na GA kvůli selhání léčby nebo objevení se NÚ (switch in). Během dvouletého období nemělo 72,7 % pacientů žádný relaps. Významným se ukázal pokles hodnoty ARR, a to jak u pacientů, kteří byli převedeni na novou léčbu z důvodu nedostatku účinnosti, tak i u těch, kteří přešli na novou léčbu kvůli NÚ. U vývoje disability měřené pomocí skóre EDSS nebyly pozorovány žádné významné změny. Je důležité zmínit, že po změně léčby na GA větší část pacientů neprodělala žádnou progresi, došlo u nich jen k mírným změnám. Analýza podskupin odhalila, že hodnoty EDSS v baseline i během finálního vyšetření byly vyšší u pacientů, kteří změnili léčbu na GA kvůli nedostatku účinnosti předchozí léčby, ve srovnání s pacienty, kteří konvertovali kvůli NÚ.

Jednoznačné zlepšení bylo potvrzeno v ostatních sledovaných parametrech, zejména ve snížení únavy a deprese a zlepšení kognitivních funkcí, což jsou jedny z nejčastějších nespecifických příznaků, které výrazně ovlivňují kvalitu života. Tyto výsledky ukazují, že přechod na léčbu GA přináší pozitivní léčebný efekt. Vzhledem k narůstající nabídce DMD bude nutné rozšířit počet observačních studií, které by dokumentovaly výhody změn podávaných léků nejen z hlediska jejich efektivity a tolerance, ale i z důvodů finančních nákladů vynaložených na léčbu.

Seznam použité literatury

  • [1] Loma I, Heyman R. Multiple sclerosis: pathogenesis and treatment. Curr Neuropharmacol 2011; 9: 409–416.
  • [2] Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging–measured disease activity and burden in patients withrelapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001; 49: 290–297.
  • [3] Healy BC, Glanz BI, Stankiewicz, et al. A method for evaluating treatment switching criteria in multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16: 1483–1489.
  • [4] Caon C, Din M, Ching W, et al. Clinical course after change of immunomodulating therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2006; 13: 471–474.
  • [5] Zwibel HL. Glatiramer acetate in treatment-naive and prior interferon-beta-1b-treated multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand 2006; 113: 378–386.
  • [6] Ziemssen T, Bajenaru OA, Carrá A, et al. A 2-year observational study of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis converting to glatiramer acetate from other disease-modifying therapies: the COPTIMIZE trial. J Neurol 2014; 261: 2101–2111.

Sdílejte článek

Doporučené