Výsledky studie CAROLINA® a léčba diabetu 2. typu v praxi

Souhrn:
Adamíková A. Výsledky studie CAROLINA® a léčba diabetu 2. typu v praxi. Remedia 2019; 29: 418–419.
Kardiovaskulární bezpečnost perorálních antidiabetik, a zejména derivátů sulfonylurey je dlouhodobě diskutovaným problémem, zvláště v souvislosti s výskytem hypoglykemií. Studie CAROLINA® se zabývala efektem inhibitoru dipeptidyl peptidázy 4 linagliptinu ve srovnání s derivátem sulfonylurey glimepiridem na kardiovaskulární bezpečnost u diabetiků 2. typu se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem nebo s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, kteří byli léčeni stabilní dávkou metforminu. Studie prokázala, že výskyt tzv. velkých kardiovaskulárních příhod − MACE (nefatální infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a úmrtí z kardiovaskulární příčiny) – ve skupině léčené linagliptinem a glimepiridem nebyl signifikantně rozdílný, kompenzace diabetu byla podobná, ale terapie linagliptinem byla spojena s menším rizikem hypoglykemií včetně těžkých stavů vyžadujících hospitalizaci a s menším rizikem hmotnostních přírůstků. Výsledky hodnocení podporují rozhodování diabetologa při výběru antidiabetické léčby pro konkrétního pacienta.

Summary:
Adamikova A. CAROLINA® trial results and type 2 diabetes therapy in practice. Remedia 2019; 29: 418–419.
Cardiovascular safety of oral antidiabetic drugs and especially of sulfonylurea has been a long discussed problem, in particular, in relation to incidence of hypoglycaemia. The study CAROLINA® dealt with the effect of DPP 4 inhibitor linagliptin in comparison with sulfonylurea derivate glimepiride in type 2 diabetic patients on a stable dose of metformine for cardiovascular safety of patients with increased cardiovascular risk or with diagnosed cardiovascular disease. The study proved that the occurrence of MACE (non fatal myocardial infarction, stroke and cardiovascular death) was not significantly different between groups treated with linagliptin and glimepiride, compensation of diabetes was also similar; however, linagliptin therapy was linked to a decreased risk of hypoglycaemia including serious cases requiring hospitalization, and with a decreased risk of gaining weight. The results support the decision making of the diabetologist in the course of selection of antidiabetic therapy for a specific patient.

Key words: linagliptin, glimepiride, CAROLINA trial, type 2 diabetes mellitus, glucose lowering agents

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu patří mezi nejvýznamnější rizikové faktory pro kardiovaskulární (KV) onemocnění a onemocnění ledvin. Již od roku 2008 je požadováno, aby u nových antidiabetik byly před zavedením do praxe uskutečněny velké klinické studie sledující jejich KV bezpečnost oproti placebu. Tři již starší velké klinické studie SAVOR‑TIMI, TECOS a EXAMINE s inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4) prokázaly non‑inferioritu hodnocenou výskytem kompozitního KV cílového ukazatele oproti placebu − neutrální vliv. Ve studii SAVOR‑TIMI se saxagliptinem bylo referováno mírně zvýšené riziko hospitalizací pro srdeční selhání, které se neprokázalo při léčbě sitagliptinem.

Linagliptin je selektivní inhibitor DPP‑4 s dávkováním 1× denně indikovaný k léčbě diabetes mellitus 2. typu. Studie CARMELINAÒ (The Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin) se zabývala hodnocením KV bezpečnosti a vlivu na ledviny při léčbě linagliptinem oproti podávání placeba u diabetiků 2. typu s vysokým kardiorenálním rizikem. CARMELINAÒ byla randomizovaná multicentrická studie kontrolovaná placebem, od svého zahájení v letech 2013−2016 sledovala 6 979 diabetiků 2. typu s hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA1c) v rozmezí 6,5−10 %, s vysokým KV rizikem (anamnéza cévního onemocnění a poměr albumin/kreatinin v moči > 200 mg/g) a s vysokým renálním rizikem (snížená odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] a mikro‑ nebo makroalbuminurie).

Primárním cílovým ukazatelem byl kompozitní výstup (tzv. tříbodový MACE, major adverse cardiovascular event) − KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Jako sekundární cílové ukazatele byly zvoleny úmrtí na renální selhání, konečné stadium selhání ledvin nebo 40% či vyšší snížení eGFR od vstupu do studie. Ve studii došlo ke KV příhodě u 12,4 % (434 pacientů) léčených linagliptinem oproti 12,1 % (420 pacientů) v placebové skupině, ke snížení renálních funkcí došlo u 9,4 % (327) pacientů s léčbou linagliptinem oproti 8,8 % (306) pacientů ze skupiny s placebem. Studie CARMELINAÒ prokázala neutrální efekt linagliptinu na KV a renální riziko a také na riziko srdečního selhání, doložila možnost podávat linagliptin bez úpravy dávky ve všech stadiích renálního selhání. Nelišil se ani výskyt sledovaných nežádoucích příhod včetně hypoglykemie a pankreatitidy [1−3].

Studie CAROLINA^®

CAROLINA^Ò (CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes), mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie, zahrnula 6 033 diabetiků 2. typu s trváním diabetu průměrně 6,3 roku, kteří měli diagnostikované KV onemocnění (42 %) nebo se nacházeli ve zvýšeném KV riziku. Jednalo se tedy o pacienty s relativně časným nástupem diabetu se zvýšeným KV rizikem nebo s jinými komplikacemi, u nichž nebylo dosaženo optimální kontroly glykemie, přičemž většina neměla KV nebo renální onemocnění.

Studie porovnávala běžně užívaná antidiabetika ve druhé linii léčby. Pacienti buď dosud nebyli léčeni, nebo užívali 1−2 perorální antidiabetika, 83 % pacientů se léčilo metforminem. Studie probíhala ve 43 zemích na více než 600 místech s trváním v průměru šest let. Studie byla výjimečně uspořádána k hodnocení efektu linagliptinu podávaného v dávce 5 mg 1× denně na KV bezpečnost ve srovnání s aktivním komparátorem (glimepiridem), obrázek 1. Oba přípravky byly přidávány ke stabilní dávce antidiabetik a standardní KV péči. Šlo o pacienty z běžné klinické praxe. Linagliptin je inhibitor DPP‑4, který snižuje glykemii u diabetiků 2. typu bez závislosti na věku, trvání onemocnění, BMI i funkci jater a ledvin. Linagliptin má z inhibitorů DPP‑4 nejnižší míru vylučování ledvinami.

Primárním cílem studie bylo prokázání non‑inferiority linagliptinu oproti aktivnímu komparátoru glimepiridu dle výskytu tříbodového MACE (úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda). Tohoto primárního cílového ukazatele, tedy prokázání non‑inferiority ve výskytu MACE, bylo ve studii dosaženo, výskyt byl prokázán u 11,8 % pacientů léčených linagliptinem a u 12 % pacientů s léčbou glimepiridem. Sekundární cílový ukazatel (tříbodový MACE a hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) byl zaznamenán u 13,2 % pacientů s léčbou linagliptinem a u 13,3 % pacientů s léčbou glimepiridem, výskyt byl opět srovnatelný.

Pokud se týká účinnosti dle snížení hodnoty HbA1c, oba typy léčby měly podobný efekt. Linagliptin však snížil relativní riziko výskytu hypoglykemií (včetně závažných) o 77 %. Výskyt hypoglykemií byl zaznamenán u 10,6 % pacientů v rameni s linagliptinem a u 37,7 % v rameni s glimepiridem; počet jakýchkoliv hypoglykemických příhod činil 11,1 vs. 2,34 na 100 pacientoroků a počet závažných hypoglykemií byl 8,4 vs. 1,4 na 100 pacientoroků a hypoglykemií vyžadujících hospitalizaci 18 vs. 0,01 na 100 pacientoroků ve prospěch terapie linagliptinem. Hmotnost se při terapii linagliptinem snížila o 1,5 kg oproti terapii glimepiridem [4,5].

Diskuse

Výsledky studie CAROLINAÒ mají potenciál pomoci při rozhodování o antidiabetické terapii v druhé i třetí linii algoritmu pro léčbu diabetu 2. typu. Studie se zařadila mezi významné KV studie antidiabetické léčby. Dlouhodobě se diskutuje o terapii deriváty sulfonylurey, protože je spojena s vyšším rizikem vzniku hypoglykemií i přírůstků hmotnosti. V roce 1960 na základě studie UGDP (The University Group Diabetes Program), v níž se prokázalo signifikantně zvýšené riziko úmrtí z KV příčin při medikaci derivátem sulfonylurey tolbutamidem, začaly být deriváty sulfonylurey spojovány s těmito riziky.

Studie CAROLINAÒ prokázala srovnatelnou KV bezpečnost dle tříbodového MACE i při rozšíření o hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris pro linagliptin i glimepirid, tedy neutrální KV bezpečnostní profil. Na druhé straně však dokumentovala riziko hypoglykemií při terapii glimepiridem; linagliptin riziko hypoglykemií snížil až o 77 %. Hypoglykemie jsou zvláště u starších pacientů mimo jiné spojeny i s jinými riziky: s rizikem pádů a fraktur, alterací kognitivních funkcí, se zmateností, palpitací, tachykardií. Některé závažné hypoglykemie vyžadují hospitalizaci. Linagliptin se takto jeví jako bezpečnější perorální antidiabetikum. Z hlediska účinnosti na snížení glykemie nebyl ve studii zjištěn rozdíl. U linagliptinu byla zaznamenána nižší hmotnost. Určitý význam při volbě terapie může hrát i rozdílná cena obou léků.

Závěr

Studie CAROLINAÒ dokumentovala srovnatelnou KV bezpečnost i účinnost antidiabetik druhé a třetí linie terapie diabetu 2. typu, a to inhibitoru DPP‑4 linagliptinu a derivátu sulfonylurey glimepiridu. Linagliptin snižoval riziko hypoglykemických příhod a přírůstků hmotnosti, což jsou pro terapii diabetu rovněž důležité ukazatele. Výsledky mohou pomoci při individuálním rozhodování o léčbě diabetika 2. typu v klinické praxi.