Ustekinumab v terapii idiopatických střevních zánětů

Souhrn

Lukáš M. Ustekinumab v terapii idiopatických střevních zánětů. Remedia 2024; 34: 226–228.

Ustekinumab je cytokinový inhibitor zaměřený proti interleukinům 12 a 23, který se od roku 2016 využívá v terapii Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Vedle vysoké efektivity, setrvalé protizánětlivé účinnosti, potvrzené v dlouhodobých klinických sledováních, je významná jeho bezpečnost a velmi nízká imunogenicita.

Klíčová slova: ustekinumab – idiopatické střevní záněty – Crohnova nemoc – ulcerózní kolitida.

Summary

Lukas M. Ustekinumab in the therapy of inflammatory bowel disease. Remedia 2024; 34: 226–228.

Ustekinumab is a cytokine inhibitor aiming at interleukins 12 a 23, used in the therapy of Crohn’s disease and ulcerative colitis since 2016. Beside its high effectiveness and long‑term anti‑inflammatory activity confirmed by prolonged clinical surveillance, it is highly valued for its safety and very low immunogenicity.

Key words: ustekinumab – inflammatory bowel disease – Crohn’s disease – ulcerative colitis.

Ustekinumab (UST) je kompletně humánní monoklonální IgG₁ protilátka, která je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa. Biologický poločas UST je v průměru 24 dnů s velkou individuální variabilitou (14–45 dnů). Při intravenózním (i.v.) podání indukční dávky léčiva byla vrcholová hodnota UST zjištěna v osmém týdnu a v průměru byla 125,2 ± 33,6 μg/ml. Při podávání udržovací terapie 90 mg subkutánně (s.c.) každých osm týdnů bylo rovnovážného stavu dosaženo po druhém podání s.c. dávky (týden 16) a plazmatické hodnoty dosahovaly v průměru 2,51 ± 2,02 μg/ml. Nebyla prokázána sérová kumulace UST při udržovací terapii podávané v osmitýdenních intervalech [1].

Farmakodynamický efekt UST spočívá ve vazbě na proteinovou podjednotku p40, která je společná pro dva prozánětlivě působící interleukiny (IL) – IL‑12 a IL‑23. Interleukiny 12 a 23 jsou přirozeně se vyskytující cytokiny, které mají rozhodující postavení v zánětlivé a imunitní odpovědi, jsou také odpovědné za aktivaci tzv. NK („natural killers“) buněk a diferenciaci CD4+ lymfocytů do Th1 klonů. Po navázání UST na p40 je přerušena interakce těchto interleukinů s povrchovými receptory IL‑12R a IL‑23R. Výsledkem je zablokování prozánětlivé signální dráhy IL‑12/IL‑23 s následným snížením aktivity Th1 lymfocytů a potlačením tvorby dalších prozánětlivých cytokinů [1].

Registrační studie pro Crohnovu nemoc (UNITI a IM‑UNITI)

První klinická studie na menším počtu nemocných s Crohnovou nemocí (CN) prokázala dobrou účinnost UST v porovnání s placebem u nemocných, kteří byli převážně tzv. naivní k biologické léčbě. Klinická odpověď v osmém týdnu, jež byla definována snížením hodnoty indexu aktivity CN (Crohn’s Disease Acti­vity Index, CDAI) o více než 70 bodů, byla zaznamenána u 53 % pacientů léčených UST a u 30 % nemocných, kteří dostávali placebo (p = 0,02).

Porovnáním efektivity s.c. a i.v. podání léčiva v indukční fázi se potvrdilo, že i.v. aplikace je účinnější. Ve druhé studii fáze IIb byl UST použit pouze u těch nemocných, u nichž selhala předchozí terapie minimálně jedním léčivem proti tumor nekrotizujícímu faktoru (anti‑TNF).

Probandi byli randomizováni do jednoho z ramen a dostávali UST v dávkách 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg nebo placebo. Výsledky ukázaly v šestém týdnu vyšší počet pacientů s prokazatelnou odpovědí na léčbu při nejvyšším dávkování (6 mg/kg). Nemocní, kteří odpověděli na léčbu v šestém tý­dnu, byli poté rerandomizováni k udržovací terapii podávané v dávce 90 mg nebo k placebu v týdnech 8 a 16.

Pacienti, kteří dostávali UST, měli významně vyšší počet dosažených remisí (CDAI < 150; 41,7 % vs. 27,4 %; p = 0,03) a klinických odpovědí (69,4 % vs. 42,5 %; p < 0,001) v porovnání s placebem [2].

UNITI‑1 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná a dvojitě zaslepená studie u nemocných s CN, u nichž selhala předchozí léčba minimálně jednou anti‑TNF monoklonální protilátkou. S ohledem na primární cílový ukazatel, jímž byl podíl nemocných s klinickou odpovědí v šestém týdnu, se ukázalo, že UST je významně efektivnější než placebo. V rameni probandů, kteří dostali dávku 6 mg/kg, byl počet významných klinických odpovědí zjištěn u 33,7 % z nich; u 34,3 % pacientů, jimž byla podána indukční dávka 130 mg i.v. bez ohledu na tělesnou hmotnost, byla zjištěna klinická odpověď. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, byl rozdíl v počtu dosažených klinických odpovědí (20,9 %) v obou aktivních skupinách statisticky významný. Významné rozdíly byly také zaznamenány v osmém týdnu (37,8 % vs. 33,5 % vs. 20,2 %; p ≤ 0,001).

Ve druhé indukční, randomizované, placebem kontrolované studii UNITI‑2 zaměřené na pacienty se střední až vysokou aktivitou CN, u nichž selhala konvenční terapie kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy, byla klinická odpověď v šestém týdnu v rameni s adjustovaným dávkováním UST (6 mg/kg i.v.) zjištěna u 55,5 % probandů, ve skupině s konstantní dávkou (130 mg i.v.) u 51,7 % a v rameni s placebem u 28,7 % osob. Rozdíl oproti placebu byl statisticky významný (p < 0,01).

V osmém týdnu bylo klinické remise (CDAI < 150) dosaženo u nemocných s adjustovanou léčbou UST u 40,2 % a v rameni s konstantní dávkou u 30,6 % léčených. V placebové skupině byla remise potvrzena pouze u 19,6 % pacientů. Rozdíl byl statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001). Dosažení odpovědi v šestém týdnu ve studiích UNITI‑1 a UNITI‑2 bylo podmínkou pro to, aby byli nemocní rerandomizováni do udržovací fáze.

Do tří ramen bylo zařazeno celkem 397 nemocných. V prvním dostávali udržovací léčbu UST v dávce 90 mg s.c. 1× za osm týdnů, v druhém UST 90 mg s.c. 1× za 12 týdnů a ve třetím rameni dostávali placebo.

Významně větší podíl nemocných na udržovací léčbě UST v porovnání s placebem dosáhl ve 44. týdnu klinické remise: 53,1 %, resp. 48,8 % z nich; v placebové skupině byla klinická remise detekována u 35,9 % nemocných. Rozdíl oproti skupinám dostávajícím účinnou látku byl statisticky signifikantní. V týdnu 44 dosáhlo 46,9 % nemocných na terapii UST klinické remise bez nutnosti podávání glukokortikoidů, což byl statisticky vyšší poměr v porovnání s placebovou skupinou (29,8 %; p = 0,004). Diference v dosažení remise při léčbě UST podávaným 1× za osm týdnů byla oproti placebu 17,2 % a v režimu 1× za 12 týdnů 13 % [3].

Byla zjištěna vysoká bezpečnost léčiva a výskyt závažných nežádoucích účinků dosahoval ve studii IM‑UNITI v porovnání s placebem poloviční hodnoty (9,9 % vs. 15,0 %). Nebyly pozorovány žádné imunitně zprostředkované komplikace, jako jsou psoriáza, roztroušená skleróza nebo systémový lupus erythematodes. Imunogenicita UST byla velmi nízká a detekce neutralizačních protilátek se pohybovala ve studiích s CN od 2,3 do 3,9 %. Sérová koncentrace léčiva korelovala s počtem remisí. Údolní koncentrace (trough level) UST v osmém týdnu vyšší než 4,5 μg/ml, resp. 5 μg/ml korelovala s klinickou, biologickou a endoskopickou odpovědí [4]. Nebyly zjištěny žádné závažné lékové interakce in vivo. Post hoc analýza pacientů léčených v udržovací fázi ve 44. týdnu v klinickém hodnocení IM‑UNITI ukázala, že při dávkování 90 mg s.c. 1× za osm týdnů vykázalo 48,6 % pacientů pokles v endoskopickém indexu CN (Simple Endoscopic Score‑Crohn’s Disease, SES‑CD) o více než 3 body, 33,8 % mělo významnou endoskopickou odpověď a 21,6 % dosáhlo slizničního zhojení.

Před časem zveřejněná analýza studie IM‑UNITI z dlouhodobé udržovací léčby UST, hodnotící období 252 týdnů, potvrdila vysokou efektivitu a setrvalý účinek této léčby. Celkem 34,4 % nemocných, kteří byli rerandomizováni do udržovací fáze léčby ve studii IM‑UNITI, bylo na konci sledování v remisi v režimu 90 mg s.c. po osmi týdnech a 28,7 % pacientů v režimu po 12 týdnech. Z nemocných, kteří vstoupili do prodlouženého sledování na konci udržovací fáze (IM‑UNITI maintenance), dosáhlo klinické remise ve 252. týdnu 54,9 %, resp. 45,2 % osob. Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný s placebem. Výskyt protilátek proti UST byl na konci sledování detekován u 5,8 % nemocných [5].

Registrační studie pro ulcerózní kolitidu (UNIFI)

UNIFI byla registrační klinickou studií fáze III, v níž byla hodnocena efektivita a bezpečnost podávání UST u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC), u nichž selhala konvenční léčba imunosupresivy a/nebo kortikosteroidy nebo biologická léčba nejméně jedním anti‑TNF přípravkem nebo terapie vedolizumabem.

Do studie byli zařazeni nemocní s UC, kteří byli randomizováni k indukční terapii UST v dávce 6 mg/kg (322 pacientů), ve fixní dávce 130 mg (320 pacientů), nebo k podávání placeba (319 pacientů). V osmém týdnu byla hodnocena klinická odpověď; primárním cílovým ukazatelem bylo dosažení klinické remise v osmém týdnu. Endoskopické zhojení definované jako skóre eMayo < 1 bylo zjištěno u 26,6 % nemocných s dávkou 6 mg/kg a u 13,8 % nemocných s fixní dávkou UST 130 mg. Rozdíl 12,8 % byl statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001). Histologické zhojení bylo potvrzeno u 36,8 % nemocných v aktivních ramenech v porovnání s 21,9 % nemocných na placebu. Asi 10 % pacientů, kteří nedosáhli endoskopického ani histologického zhojení v osmém týdnu, vykazovalo po dalším podání UST 90 mg s.c. v osmém týdnu pozitivní efekt v týdnu 16 [6].

Nemocní, kteří dosáhli pozitivní klinické odpovědi v osmém týdnu, byli rerandomizováni k dlouhodobé udržovací terapii UST 90 mg s.c. 1× za osm týdnů, 1× za 12 týdnů nebo k podávání placeba. Primárního cílového ukazatele, klinické remise v týdnu 44, bylo dosaženo u 43,8 % nemocných, resp. u 38,4 % pacientů léčených UST s dávkováním po osmi, resp. 12 týdnech v porovnání s placebovou větví (24 %) a jednalo se o rozdíl vysoce statisticky signifikantní (p = 0,002).

Klinická odpověď na terapii UST v týdnu 44 byla zjištěna u 71 %, resp. 68 % léčených pacientů, slizniční zhojení bylo zaznamenáno u 51 %, resp. 43,6 % léčených v porovnání s placebovým ramenem (28,6 %) – rozdíly v obou aktivních větvích byly rovněž statisticky signifikantní (p = 0,001). Výskyt nežádoucích účinků v aktivních ramenech byl srovnatelný s placebem [7].

V indukční fázi byla zřetelná závislost klinické odpovědi na plazmatické koncentraci UST. Celkem 72 % nemocných, kteří v osmém týdnu vykazovali koncentraci UST vyšší než 8,78 μg/ml, mělo klinickou odpověď v porovnání pouze s 41 % nemocných, u nichž byla zaznamenána koncentrace nižší než 2,16 μg/ml. Rovněž remise úzce korelovala s plazmatickou koncentrací léčiva v osmém týdnu: v remisi bylo 22 % nemocných s koncentrací vyšší než 8,78 μg/ml v porovnání pouze s 10 % nemocných s koncentrací nižší než 2,16 μg/ml. Výskyt protilátek byl vysloveně vzácný (pouze 0,6 % exponovaných pacientů). Plazmatická koncentrace UST byla srovnatelná u pacientů, kteří byli k biologické léčbě naivní, s těmi, u nichž již v minulosti selhala. Vliv konkomitantní imunosuprese na plazmatickou koncentraci UST nebyl patrný [8].

Pro pacienty, kteří vykazovali klinickou odpověď na konci udržovací fáze studie UNIFI, následovala dlouhodobá otevřená extenze UNIFI‑LTE, která probíhala od 44. do 200. týdne. Nedávno zveřejněné výsledky ukázaly, že dlouhodobá terapie UST u nemocných se středně a vysoce závažnou formou UC je efektivní. Z celkového počtu 348 pacientů, kteří byli rerandomizováni k udržovací terapii (UNIFI maintenance) v osmém týdnu, bylo na konci sledování UNIFI‑LTE, tedy v 200. tý­dnu, 55,2 % nemocných v klinické remisi UC. Nebyl zjištěn numerický rozdíl mezi podílem pacientů v remisi léčených UST po osmi týdnech nebo po 12 týdnech aplikace. Rozdíl byl nalezen mezi nemocnými, kteří byli naivní k předchozí biologické léčbě (klinická remise: 67,2 %), v porovnání s pacienty, u nichž předchozí biologická léčba selhala (klinická remise: 41,6 %). Rovněž předčasné ukončení léčby UST bylo častější u nemocných se selháním předchozí biologické léčby (41,6 %) v porovnání s tzv. naivními pacienty (18,9 %). U pacientů s klinickou remisí v 200. týdnu bylo 96,4 % z nich bez potřeby podávání kortikosteroidů. Pouze 171 pacientů v UNIFI‑LTE se na konci sledování v týdnu 200 podrobilo endoskopickému vyšetření, z nichž 81,6 % léčených UST po 12 týdnech a 79,8 % léčených UST po osmi týdnech vykazovalo signifikantní endoskopické zlepšení oproti výchozímu stavu. Dlouhodobé sledování nepřineslo žádný negativní bezpečnostní signál. Nejčastějšími nežádoucími účinky terapie UST byly nazofaryngitida, zesílení aktivity UC nebo respirační infekce. Nebyl prokázán žádný případ tuberkulózy. Imunogenicita UST se po celou dobu neměnila a na konci sledování v týdnu 200 vykazovalo pouze 5,5 % nemocných protilátky proti UST [9].

Indikace k zahájení terapie ustekinumabem

Ustekinumab je indikován k léčbě nemocných s aktivní CN ve stadiu střední až vysoké zánětlivé aktivity, kteří nereagovali na konvenční terapii nebo na ni dostatečně neodpověděli nebo u nichž selhala terapie anti‑TNF přípravky, nebo u pacientů, kteří měli závažné nežádoucí účinky či projevy intolerance konvenční nebo anti‑TNF terapie. Je proto možné využít UST jako lék první nebo druhé linie biologické léčby. Indukční dávka UST spočívá v i.v. podání dávky adjustované na tělesnou hmotnost: u pacientů s hmotností 55 kg a nižší se podává i.v. infuze v dávce 260 mg (dvě ampule po 130 mg); u osob s hmotností 55–85 kg je doporučena dávka 390 mg (tři ampule po 130 mg); pro pacienty s hmotností vyšší než 85 kg je doporučena dávka 520 mg (čtyři ampule po 130 mg). Udržovací terapie spočívá v s.c. podávání 90 mg UST.

První dávku je doporučeno aplikovat v osmém týdnu a dále podle odpovědi a stavu pacienta ve 12týdenních, resp. osmitýdenních intervalech. Od 1. února 2018 je UST dostupný pro biologickou léčbu nemocných s CN v České republice jako lék první volby u pacientů rizikových k podávání anti­‑TNF přípravků (koincidující autoimunitní choroby, nežádoucí účinky anti‑TNF léčby, především kožní, recidivující infekce) nebo jako lék druhé volby u nemocných neodpovídajících na anti‑TNF přípravky nebo u těch, u nichž anti‑TNF terapie selhala.

Od 1. února 2024 je UST rovněž dostupný pro první linii léčby nemocných se středně a vysoce závažnou formou UC, u nichž selhala konvenční terapie kortikosteroidy nebo imunosupresivy. Tím se zásadně změnilo postavení UST v této indikaci, protože jeho využití v první linii bylo možné pouze po schválení revizním lékařem prostřednictvím tzv. paragrafu 16, který umožňuje úhradu léčiva pouze v mimořádných a odůvodněných klinických situacích.

Článek byl převzat s laskavým svolením z časopisu Acta medicinae a mírně redakčně upraven (Lukáš M. Ustekinumab v terapii idiopatických střevních zánětů. Acta medicinae 2024; 1: 114–116.)

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE, a.s.
Českomoravská 2510/19, 190 00 Praha 9
e-mail: milan.lukas@email.cz

Literatura

[1]   Lukáš M. Ustekinumab, nová biologická léčba pro nemocné s Crohnovou chorobou. Gastroenterol Hepatol 2017; 71: 178–180.
[2]   Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease. N Engl J Med 2012; 367: 1519–1528.
[3]   Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016; 375: 1946–1960.
[4]   Battat R, Kopylov U, Bessissow T, et al. Association of ustekinumab trough concentration with clinical, biochemical and endoscopic outcomes in patients with Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15: 1427–1434.
[5]   Sandborn WJ, Rebuck R, Wang Y, et al. Five‑year efficacy and safety of ustekinumab treatment in Crohn’s disease: The IM‑UNITI trial. Clin Gastro Hepatol 2022; 20: 578–590.
[6]   Li K, Friedman JR, Marano C, et al. Effects of ustekinumab induction therapy on endoscopic and histological healing in the UNIFI phase 3 study in ulcerative colitis. J Crohn’s Colitis 2019; 13(Suppl 1): S073.
[7]   Sandborn W, Sands BE, Panaccione R, et al. Efficacy and safety of ustekinumab as manintenance therapy in ulcerative colitis: week 44 results from UNIFI. J Crohn’s Colitis 2019; 13(Suppl 1): S025–S026.
[8]   Adedokun OJ, Xu Z, Marano C, et al. Pharmacokinetics and exposure‑response relationships of intravenously administered ustekinumab during induction treatment patients with ulcerative colitis: results from the UNIFI induction study. Digestive Disease Week 2019, San Diego. Tu1749.
[9]   Afif W, Arasaradnam RP, Abreu MT, et al. Efficacy and safety of ustekinumab for ulcerative colitis through 4 years: Final results of the UNIFI long‑term maintenance study. Am J Gastroenterol 2024; 119: 910–921.