Antihistaminika v léčbě alergických chorob

V článku je objasněn současný pohled na význam histaminu v alergické reakci a uvedena stručná charakteristika a přehled nejčastěji užívaných H1-antihistaminik I. a II. generace. Podrobnější údaje se týkají nové generace antihistaminik s imunomodulačním účinkem – desloratadinu a levocetirizinu.

Úvod

Antagonisté H1-receptoru jsou léčiva široce užívaná především v léčbě alergických chorob. Blokádou histaminových receptoru jsou schopna zabránit vzniku tkáňových účinku histaminu, z nichž nejduležitější jsou vazodilatace a zvýšená permeabilita cév, kontrakce hladké svaloviny, podráždění senzitivních nervových zakončení a aktivace cholinergního systému s následnou vodnatou hypersekrecí žláz. Antihistaminika byla puvodně užívána výhradně symptomaticky k potlačení akutních alergických příznaku vyvolaných pusobením histaminu. V současné době se kromě symptomatického pusobení využívá i profylaktického a protizánětlivého účinku moderních typu těchto léčiv.

Význam histaminu

Histamin patří mezi biogenní aminy, někdy též nazývané tkáňové hormony. Byl objeven v roce 1910 Dalem a Laidlawem [1] a o 10 let později byl prokázán jeho význam jako hlavního mediátoru alergické reakce časného typu. Fyziologickou funkcí histaminu je regulace ruzných děju v CNS i periferních orgánech. Zasahuje např. do řízení spánku a bdělosti, sekrece hormonu, ovlivňuje činnost kardiovaskulárního systému, tonus cév, sekreci slizničních žláz včetně produkce žaludeční kyseliny.

Histamin vzniká v ruzných tkáňových a krevních buňkách dekarboxylací histidinu. Je uchováván v inaktivní formě v nitrobuněčných granulích především v žírných buňkách (mastocytech) a bazofilních leukocytech. V jedné lidské žírné buňce je obsaženo asi 2–5 pg histaminu. Mastocyty obsahující granule s histaminem se vyskytují ve velkém množství ve sliznicích a v pojivu podél krevních a mízních cév a nervu. V CNS je histamin vytvářen neurony a má charakter neurotransmiteru.

Masivní vyplavení histaminu (degranulace buněk) muže být iniciováno ruznými ději, z nichž nejčastější je navázání alergenu na specifickou protilátku třídy IgE, zakotvenou v povrchové membráně buňky obsahující granule s histaminem, při alergické reakci I. typu. Jako histaminoliberátory se však mohou uplatnit i ruzné „neimunologické“ podněty, například léčiva (anestetika, myorelaxancia, kontrastní látky), bakteriální toxiny, jedy, složky komplementu a celá řada látek (cytokinu) produkovaných ruznými buňkami. Vzestup plazmatické hladiny histaminu následuje ve 2–5 minutách po degranulaci buněk a do 30 minut se vrací k normě. Histamin v plazmě je rychle a extenzivně metabolizován z velké části na N-methylhistamin a N-methylimidazoloctovou kyselinu. Pouze 2–3 % jsou vylučována v nezměněné formě močí [2].

Vazba histaminu na příslušné receptory pro histamin ve tkáních vede k rychlému rozvoji jeho účinku. Zatím jsou známy 4 typy histaminových receptoru, které jsou lokalizovány na povrchu ruzných buněk a jejich aktivace má rozdílné následky.

Vazba na periferní H1-receptory vede ke konstrikci hladké svaloviny, zvýšené permeabilitě kapilár a dráždění senzitivních nervu. Stimulace cholinergního systému histaminem vede k vodnaté hypersekreci slizničních žláz. Odpověi je rychlá a rychle odeznívá. V CNS ovlivňuje histamin prostřednictvím

H1-receptoru bdělost a spánkovou aktivitu, agresivitu a vnímání bolesti [3].

Vazba na H2-receptory vyvolává pomalejší a déle přetrvávající odezvu. Nejznámější funkcí H2-receptoru je stimulace sekrece žaludečních kyselin. Aktivace H2-receptoru v srdečních buňkách má pozitivně chronotropní a inotropní účinek a muže přispívat k rozvoji anafylaxe, ačkoli vazodilatační pusobení prostřednictvím H2-receptoru je slabé. K méně známým následkum stimulace H2-receptoru patří také imunoregulační pusobení – aktivace T supresorových lymfocytu, inhibice uvolňování histaminu z bazofilních leukocytu a inhibice chemotaxe neutrofilních leukocytu a produkce jejich enzymu [4].

H3-receptory byly prokázány v nervových buňkách v CNS i v periferii. Jejich funkce je převážně regulační – po aktivaci dochází k poklesu produkce histaminu a ruzných transmiteru v CNS i na synapsích periferních neuronu [5]. Prostřednictvím H3-receptoru jsou regulovány četné děje v mozku i ve vzdálených orgánech, například kardiální ischémie nebo kongesce nosní sliznice.

H4-receptory byly objeveny jako zatím poslední zcela nedávno [6]. Vyskytují se na eozinofilních leukocytech a ve tkáních s vysokou koncentrací krevních buněk, jako je kostní dřeň a plíce. Jeví určitou podobnost s H3-receptory. Předpokládá se, že se účastní regulace činnosti imunitního systému.

Alergická reakce

K masivnímu vyplavení histaminu dochází především při alergické reakci nesené IgE protilátkou (tj. alergické reakci I. typu). Spouštěčem degranulace mastocytu je v tomto případě přemostění alespoň 2 molekul IgE, zakotvených v receptorech na povrchu mastocytu, alergenem. Signál je přenesen do nitra buňky po aktivaci fosfolipázy C a mobilizaci intracelulárního kalcia. Výsledkem je uvolnění obsahu granulí vně buňky.

Kromě preformovaných mediátoru, k nimž patří histamin, proteázy a tryptáza, vznikají už v časné fázi reakce produkty metabolismu membránových lipidu – prostaglandiny, leukotrieny a PAF– a je uvolněna i celá řada cytokinu

(IL-4, 5, 6 a TNF-a) [7]. Uvolněné mediátory (z nich 50–60 % tvoří histamin) jsou zodpovědné za vznik časných příznaku alergické reakce (dráždění senzitivních nervových zakončení se svěděním, zvýšená permeabilita cév vedoucí k otoku, vodnatá hypersekrece žláz a kontrakce hladké svaloviny).

Histamin spolu s ostatními uvolněnými pusobky však současně zahajuje také pozdní fázi alergické reakce, pro niž je typická aktivace endoteliálních a epiteliálních buněk a zánětlivých buněk krevního puvodu [8]. Aktivní interakce uvedených buněk prostřednictvím adhezivních molekul a cytokinu vede k infiltraci šokového orgánu (tj. místa, kde probíhá alergická reakce) ruzným typem zánětlivých buněk (eozinofilní, neutrofilní a bazofilní leukocyty, monocyty, T-lymfocyty). V počáteční fázi reakce mají duležitou roli adhezivní molekuly na buňkách endotelu a epitelu (ICAM-1, VCAM-1,

E-selektin), které umožňují přestup buněk z krevního oběhu do tkáně.

Přítomné cytokiny, produkované mimo jiné i epiteliálními buňkami, spolu s histaminem a dalšími mediátory vedou k aktivaci zánětlivých buněk, podporují jejich přežívání a produkci dalších látek, mezi nimi i histaminu, který je v pozdní fázi uvolňován především z bazofilních leukocytu. Reakce je potencována také podrážděním cholinergního nervového systému. Pro pozdní fázi alergické reakce je charakteristická zejména přítomnost a aktivita eozinofilních leukocytu (odtud název eozinofilní zánět). Produkty eozinofilu (MBP, ECP, EDNT) mají silné destruktivní účinky na okolní tkáň. Aktivace zánětlivých buněk vede k amplifikaci a přetrvávání alergické reakce.

Následkem alergického zánětu vzniká hyperreaktivita šokové tkáně i na podprahové a nespecifické podněty [9] a v některých orgánech dochází postupně i k přestavbovým – remodelačním změnám.

Pruběh alergické reakce je modifikován anatomickou a histologickou stavbou tkáně, ve které probíhá, zastoupením a účastí ruzných typu buněk a jejich produktu.

Spolu s novými poznatky o pruběhu alergické reakce a s pochopením její zánětlivé podstaty se mění i pohled na úlohu histaminu, který byl dlouho považován pouze za dominantní mediátor časné fáze alergické reakce bez většího významu pro pozdní fázi, zánět a remodelaci. V současné době je přehodnocováno postavení histaminu jak v časné, tak v pozdní fázi alergické reakce:

V časné fázi není histamin sám zodpovědný za vznik symptomu alergického onemocnění, ale je součástí komplexního pusobení dalších mediátoru a cytokinu, jejichž význam je u některých chorob dokonce větší (například význam leukotrienu u astmatu). Dominantní úlohu si histamin stále uchovává v časné fázi alergické rýmy a kopřivky.

Na druhé straně přibývá dukazu o tom, že histamin významně zasahuje do regulace zánětlivé pozdní fáze alergické reakce, a dokonce i do remodelačních změn, a to aktivací H1-receptoru na buňkách zánětu, např. plicních makrofázích [10].

Antagonisté H1-receptoru

H1-antihistaminika jsou léčiva, která se reverzibilně váží na tkáňové receptory pro histamin. Jejich vazba, na rozdíl od vazby histaminu, nevede k aktivaci histaminových receptoru, ale pouze k jejich blokádě. Přítomnost antihistaminika na receptoru brání vazbě histaminu s následným rozvojem tkáňových účinku [11]. Duležitou vlastností kvalitních antihistaminik je vysoká specificita k receptoru, bránící ovlivnění jiných typu receptoru s možností vzniku nežádoucích účinku, a vysoká afinita k receptoru zajišťující pevnou a dlouhodobou vazbu, z níž není léčivo při přítomnosti histaminu vytěsňováno.

K terapii H1-antihistaminiky jsou obecně indikovány alergické stavy zpusobené účinky histaminu, především alergická rýma, konjunktivitida, alergické kožní projevy (urtika, angioedém) a ruzné typy alergických reakcí na potraviny, léčiva, bodnutí hmyzem nebo jiné setkání s alergenem (např. při alergenové imunoterapii). Antihistaminika jsou účinná také u alergického typu bronchiálního astmatu a u některých pacientu s migrénou. Antipruriginózní účinek je využíván v léčbě atopické a kontaktní dermatitidy. Opodstatněné je také užití antihistaminik v léčbě nauzey a kinetóz, význam velmi rozšířeného podávání při akutní respirační infekci je naopak sporný, pokud se nejedná o pacienta s alergií, u něhož se na vleklém pruběhu onemocnění často podílí i alergická složka.

Antihistaminika jsou podávána  nejčastěji perorálně, formou tablet, kapslí nebo roztoku, velmi účinné a současně bezpečné jsou i topické formy (oční, nosní a dermatologické). Injekční podávání antihistaminika je běžnou součástí terapie generalizované alergické reakce.

V léčbě alergických stavu se používají téměř výhradně antagonisté H1-receptoru. U kopřivky je někdy dosahováno lepších výsledku kombinací antagonistu H1- a H2-receptoru, která však v praxi není rozšířena [12]. Je velmi pravděpodobné, že v budoucnu budou do terapie alergií zavedena také antihistaminika blokující receptory H3 a H4. Už dnes se využívá rozšířeného spektra antialergických účinku H1-antihistaminik II. a III. generace, z nichž některé jsou na

H1-receptoru nezávislé.

H1-antihistaminika I. generace

Charakteristika

Antihistaminika I. generace jsou užívána k léčbě alergických stavu od 40. let minulého století. Podle chemické struktury jsou dělena do 6 skupin (ethylendiaminy, ethanolaminy, alkylaminy, fenothiaziny, piperaziny, piperidiny), které mají z hlediska klinického užívání mnoho společných vlastností. Při jejich podávání je možné pozorovat určitou interindividuální variabilitu v účinnosti i snášenlivosti u jednotlivých pacientu. Při neúspěchu léčby a prokázané indikaci terapie antihistaminiky je proto vhodné vyzkoušet antihistaminikum z jiné skupiny.

Mechanismus pusobení spočívá v kompetitivní inhibici histaminu na H1-receptoru. Antihistaminika I. generace z vazby na H1-receptor poměrně rychle disociují, proto je k dosažení  terapeutického účinku nutné podávání v několika denních dávkách. Ve vyšších dávkách se však stupňují i vedlejší účinky, které vyplývají  z neselektivního ovlivnění dalších typu receptoru (účinek lokálně anestetický, sympatolytický, antiemetický, parasympatolytický, antiserotoninový, antibradykininový). V CNS pusobí u většiny pacientu antihistaminika I. generace sedativně, výjimečně mohou vyvolat i paradoxní excitaci. Potencují účinek současně podávaných látek tlumících CNS (hypnotika, analgetika, anxiolytika, alkohol).

Pro klinické užití je v běžných dávkách limitující zejména účinek hypnosedativní. Míra sedace po antihistaminikách je individuální, a při delším podávání se muže u některých pacientu vyvinout určitá tolerance sedativního pusobení. Při léčbě je třeba pamatovat i na to, že tlumivý účinek a ztráta pozornosti mohou být subjektivně nedostatečně vnímány, a mohou tak být pro pacienta i jeho okolí o to více nebezpečné [13].

Indikace

Antihistaminika I. generace jsou v současné době užívána především k symptomatické terapii akutních alergických obtíží. Podávají se v doporučených denních dávkách (obvykle 2–3x, výjimečně 1x denně) preferenčně u stavu, kde je očekáváno jednorázové nebo krátkodobé podávání. Delší podávání je možné u pacientu, u nichž je zaveden klidový režim, nebo u pacientu, u kterých nejsou překážkou vedlejší účinky, nebo jich dokonce chceme využít (např. zklidnění pacienta s úporným pruritem). Nejsou určena k dlouhodobému nebo profylaktickému podávání, kde byla zcela nahrazena antihistaminiky nesedativními. Jsou nevhodná rovněž v léčbě pacientu vyššího věku, jejichž CNS je na sedativní účinek zvýšeně citlivý [14]. U pacientu s akutními astmatickými obtížemi je jejich podávání kontraindikováno (útlum, zahuštění bronchiálního sekretu). Pokud je u astmatika indikována léčba antihistaminiky, jsou vždy volena antihistaminika II. generace.

Poněkud zvláštní postavení mezi antihistaminiky I. generace má ketotifen, u něhož byl kromě antihistaminového a anticholinergního pusobení prokázán i stabilizující vliv na žírné buňky. Je proto jako jediné z antihistaminik I. generace používán k dlouhodobé profylaxi zejména u dětí s alergickými projevy na respiračním systému, na kuži a v gastrointestinálním traktu. Kromě potlačení alergických obtíží vede jeho dlouhodobé podávání u některých dětí k celkovému zlepšení stavu, včetně zvýšení chuti k jídlu a celkovému poklesu nemocnosti. Přesné mechanismy příznivého pusobení ketotifenu nebyly nikdy plně objasněny. U dospělých pacientu se dnes užívá již minimálně.

H1-antihistaminika II. generace (nesedativní, hyposedativní)

Charakteristika

Antihistaminika II. generace jsou užívána od počátku 80. let a v současné době v široké praxi postupně nahrazují své předchudce. V porovnání s antihistaminiky I. generace mají výhodnější vlastnosti – vyšší selektivitu k H1-receptorum, pevnější a delší vazbu na ně a současně minimální pusobení v CNS vzhledem k omezenému pruniku přes hematoencefalickou bariéru [15]. Mají rychle nastupující a dlouhodobý terapeutický účinek a současně minimum nežádoucích účinku. Základním mechanismem pusobení H1-antihistaminik II. generace je opět inhibice histaminu na H1-receptoru. Kompetice o H1-receptor je zde však výrazně posunuta ve prospěch antihistaminika, jehož vazba je pevná a nelze histaminem vytěsnit [16].

Kromě toho mají antihistaminika II. generace širší antialergický účinek na ruzných úrovních časné i pozdní fáze alergické reakce [17]. V časné fázi tlumí syntézu a produkci některých mediátoru alergické reakce a cytokinu, a expresi adhezivních molekul, v pozdní – zánětlivé – fázi brání aktivaci a migraci zánětlivých buněk a rozvoji eozinofilního zánětu. Tyto antialergické účinky jsou částečně nezávislé na H1-receptoru a jejich mechanismus není dosud objasněn. Uvažuje se o ovlivnění signálního kalciového kanálu v buněčné membráně mastocytu a bazofilu, případně o schopnosti H1-antihistaminik ovlivňovat geny zodpovědné za expresi a syntézu prozánětlivých mediátoru v jádře buněk [18,19].

Antialergické pusobení H1-antihistaminik II. generace bylo prokazováno v četných studiích po provokaci alergenem [20–26]. Byla sledována odezva na terapii in vitro, ale i in vivo na kuži, oční spojivce, nosní a bronchiální sliznici. Antialergické pusobení je ruzné u ruzných antihistaminik II. generace, ale jedná se vesměs o potlačení duležitých složek alergické kaskády na úrovni mediátoru, cytokinu, adhezivních molekul a aktivity buněk zánětu. Jako příklad lze uvést potlačení uvolnění histaminu, PGD2 a kininu po nazální provokaci alergenem (loratadin, terfenadin), snížení hladiny tryptázy v nosním sekretu (cetirizin), snížení produkce leukotrienu (azelastin, cetirizin), snížení produkce cytokinu (loratadin, ebastin), potlačení chemotaxe eozinofilních leukocytu po stimulaci alergenem (cetirizin) nebo snížení exprese adhezivních molekul ICAM-1, VCAM-1 (terfenadin, cetirizin, loratadin).

Míra klinického uplatnění protizánětlivého účinku antihistaminik II. generace v lidském organismu při užití doporučené denní dávky je předmětem diskusí. Hlavními řešenými otázkami je, zda se tato léčiva dostávají do místa alergické reakce v dostatečné koncentraci nutné k uplatnění protizánětlivého účinku prokázaného in vitro, a dále, jak jejich účinek na jednotlivé cytokiny, mediátory a buňky v organismu objektivně prokázat při komplexnosti alergické reakce samotné i její odezvy na léčbu a případné jiné regulační vlivy.

Hlavní a dobře objektivně hodnotitelný terapeutický účinek H1-antihistaminik II. generace spočívá proto především v selektivní blokádě H1-receptoru. Variabilní širší antialergické pusobení lze považovat za určitý bonus, který přispívá k dobrému výsledku jejich podávání  a vysvětluje snad do jisté míry také individuální odezvu jednotlivých pacientu, u nichž se na manifestaci alergických příznaku podílí kvantitativně a kvalitativně ruzné typy mediátoru a cytokinu.

Závažným problémem, který se objevil spolu se zavedením antihistaminik II. generace, je kardiotoxické pusobení některých z nich [27]. Astemizol a terfenadin v dávkách, které mnohokrát převyšují doporučované dávky terapeutické, vedou k prodloužení QT intervalu a následnému riziku vzniku maligní tachyarytmie. Byly pozorovány torsades de pointes, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a flutter, v ojedinělých případech až fatální. Molekulárním mechanismem je blokáda draslíkových kanálu ventrikulárních myocytu. Schopnost této blokády není vlastností antihistaminik II. generace obecně, ale pouze některých z nich. Za nebezpečné lze označit astemizol a terfenadin, pokud jejich plazmatická koncentrace stoupne následkem předávkování nebo narušení jejich biotransformace. Taková situace muže nastat u pacientu s poruchou funkce jater, hypokalémií, hypokalcémií, vrozeným QT syndromem nebo při exogenním přetížení jaterního cytochromu P-450. Současně podávaná léčiva biotransformovaná v játrech cytochromovým systémem P-450 (tedy stejně jako některá antihistaminika) mohou vést ke zpomalení metabolismu těchto antihistaminik a ke zvýšení jejich plazmatické koncentrace s následným vznikem maligní tachyarytmie. K léčivum přinášejícím toto riziko patří především makrolidová antibiotika (erythromycin, clarithromycin) a imidazolová antimykotika (fluconazol, itraconazol). Opatrnosti je třeba i při pití grapefruitového džusu. U ostatních antihistaminik metabolizovaných v játrech (loratadin, ebastin, mizolastin) nebyl kardiotoxický účinek pozorován. Cetirizin a fexofenadin (který je metabolitem terfenadinu) nejsou v játrech metabolizovány. Pozn.: Astemizol a terfenadin (u nás pouze astemizol) byly v některých zemích pro uvedená rizika staženy z trhu.

Indikace

Základní indikace podávání hyposedativních antihistaminik se shodují s indikacemi I. generace antihistaminik, tj. symptomatická léčba alergických obtíží. Jsou preferována vždy, pokud je nutné dlouhodobé podávání u pacienta bez klidového režimu, protože neomezují běžné denní aktivity a nejsou v doporučených dávkách spojena s rizikem sedace a snížení pozornosti nebo je jejich sedativní pusobení minimální. Vzhledem k pevné vazbě na receptor a k pomalému uvolňování jsou tato léčiva podávána většinou v jedné, maximálně 2 denních dávkách. Další zvýšení dávky nebo frekvence podávání nevede ke zvýšení léčebného účinku, ale ohrožuje pacienta nežádoucími účinky (ve vysokých dávkách především sedativními, u některých typu antihistaminik kardiotoxickými).

Na rozdíl od antihistaminik I. generace jsou tato léčiva vhodná i k dlouhodobé profylaktické léčbě alergických pacientu s trvalou nebo častou opakovanou expozicí alergenu. Soustavná profylaktická léčba je vhodná např. u polinózy po celou dobu výskytu agresivního pylu v ovzduší [28]. Na základě výsledku kožních testu lze predikovat rizikové období individuálně u každého pacienta. Profylaktické podávání antihistaminika by mělo být zahájeno na počátku pylové sezony ještě před plným rozvojem příznaku polinózy. Výhodou tohoto přístupu je snížení frekvence a intenzity alergických symptomu a zlepšení kvality života pacienta. Alergické projevy jsou při soustavné léčbě zvládány obvykle nižší dávkou léčiva, než by byla nutná při intermitentním symptomatickém podávání.

Vysvětlením pozitivního účinku soustavné časně zahájené profylaktické léčby je jednak účinnější trvalá blokáda histaminových receptoru antihistaminikem, která brání navázání histaminu uvolňovaného v organismu ve velkém množství opakovaně při pruniku alergenu k imunokompetentním buňkám na sliznicích, jednak zábrana rozvoje alergického zánětu. Antihistaminika II. generace mají vliv i na změny přítomné v šokové tkáni alergika pod vlivem alergenu ještě před výskytem klinických příznaku (potlačují např. expresi adhezivních molekul na buňkách epitelu a endotelu) [29].

Dlouhodobé preventivní podávání antihistaminik dětem s vrozenou dispozicí k alergickému onemocnění a s časnými atopickými projevy navíc do určité míry snižuje riziko rozvoje a progrese alergických chorob dýchacích cest, jak prokázaly studie, v nichž byl dlouhodobě podáván cetirizin  (ETAC) [30] nebo loratadin (PREVENTIA) [31].

H1-antihistaminika III. generace (antihistaminika s imunomodulačním účinkem)

Charakteristika a indikace

V současné době vstupuje do klinické praxe v čR zatím poslední generace antagonistu H1-receptoru. Obecně je lze charakterizovat zlepšením parametru účinnosti a bezpečnosti a dalším zvýšením a rozšířením antialergického a protizánětlivého pusobení. Díky svému příznivému farmakologickému profilu jsou nejen vysoce účinnými blokátory H1-receptoru, ale dostupnost vyšší koncentrace účinné látky v místě alergické reakce umožňuje i klinické uplatnění na H1-receptoru nezávislého antialergického pusobení, což vede k rozšíření indikace jejich podávání i na stavy, které dříve nebylo možné antihistaminikem plně zvládnout. Dobrý účinek byl prokázán při potlačení všech symptomu alergické rýmy, včetně těžko ovlivnitelné nepruchodnosti nosu, a přibývá dukazu o vhodnosti jejich podávání pacientum s alergickou rýmou komplikovanou lehkou formou bronchiálního astmatu alergického typu, která se v klinické praxi vyskytuje velmi často.

Oba zástupci této generace antihistaminik, kteří jsou v čR registrováni, jsou zdokonalenou formou nejvíce užívaných H1-antihistaminik II. generace – loratadinu a cetirizinu, s nimiž se shodují v základních vlastnostech. Zlepšení kvality je u každého z nich dosaženo jiným zpusobem.

Desloratadin [32]

Desloratadin (Aerius) je aktivním metabolitem loratadinu. Zvýšení účinnosti je v tomto případě dosaženo odstraněním nutnosti metabolizace puvodního loratadinu na aktivní desloratadin po vstřebání přímo v lidském organismu. Po podání puvodního loratadinu je asi 70 % v organismu metabolizováno v játrech na desloratadin, který je hlavním aktivním metabolitem vážícím se na H1-receptory. Farmakologický účinek v organismu vznikajícího desloratadinu je ovlivňován absorpcí loratadinu (která muže být zpomalena při současném požití některých jídel) nebo zpomalením jeho konverze na desloratadin (například při současném podávání inhibitoru cytochromu P-450). Množství účinného léku, které je tak v daném okamžiku k dispozici v šokovém orgánu, je proto při podání loratadinu nižší než při přímém podání samotného aktivního metabolitu – desloratadinu. Výhodou perorálně podaného desloratadinu je rychlá absorpce ze střeva nezávislá na jídle a okamžitá biologická dostupnost ve vysoce aktivní formě bez nutnosti konverze uvnitř organismu.

Ve srovnání s ostatními antihistaminiky má desloratadin nejvyšší afinitu k histaminovému H1-receptoru. Je velmi účinným H1-antagonistou (účinnost je 50x vyšší in vitro a 10x vyšší in vivo než loratadin). Jeho vazba na H1-receptor je pevná a dlouhodobě přetrvává, což vysvětluje nástup účinku do 30 minut po podání a přetrvávání účinku 24 hodin. Ačkoli je metabolizován v játrech, nebyla prokázána interference při podávání současně s léčivy zatěžujícími izoenzymy cytochromu P-450 ani kardiotoxické pusobení při zvýšení plazmatické koncentrace. Desloratadin je velmi dobře snášen, a vzhledem k tomu, že neprostupuje hematoencefalickou bariérou, je jeho sedativní účinek srovnatelný s placebem.

Terapeutický účinek je kromě vysoce účinné blokády H1-receptoru dán antialergickým pusobením na ruzné buňky účastnící se alergické reakce (mastocyty, bazofilní leukocyty, endoteliální a epiteliální buňky). Byla prokázána inhibice produkce histaminu, cytokinu (IL-4, 6, 13 a GM-CSF), chemokinu

(IL-8, RANTES), derivátu kyseliny arachidonové (LTC4 a PGD2), tryptázy a potlačení exprese adhezivních molekul (ICAM-1 a P-selektinu). Desloratadin rovněž brání chemotaxi a adhezi eozinofilních a neutrofilních leukocytu a jejich produkci superoxidových radikálu.

Klinické studie prokázaly, že desloratadin v dávce 5 mg denně je vysoce účinný v léčbě alergické rýmy a chronické idiopatické kopřivky. Při srovnání s dříve užívanými antihistaminiky vykazuje desloratadin výraznější účinek na kongesci nosní sliznice [33]. U pacientu s alergickou rýmou komplikovanou lehkou formou bronchiálního astmatu vede podávání desloratadinu k potlačení symptomu astmatu a ke snížení potřeby bronchodilatační léčby [34].

Levocetirizin [35]

Levocetirizin (Xyzal) je aktivní levotočivý enantiomer cetirizinu. Zvýšení účinnosti oproti puvodnímu cetirizinu bylo dosaženo izolací a samostatným podáváním aktivní složky ze směsi levo- a dextrocetirizinu, tedy racemického cetirizinu. Levocetirizin svým prostorovým uspořádáním dokonale odpovídá konfiguraci H1-receptoru na rozdíl od dextrocetirizinu, jehož afinita k receptoru je nižší. Zjednodušeně lze říci, že z puvodního cetirizinu tak byla před podáním do organismu odstraněna příměs s nižší farmakologickou aktivitou, která do určité míry brání ideální vazbě léku na receptor.

Levocetirizin má dvojnásobně vyšší antihistaminový účinek než puvodní cetirizin [36]. Vyznačuje se vysokou afinitou a selektivitou k H1-receptoru, z něhož se po navázání jen velmi pomalu uvolňuje. Po perorálním podání se rychle vstřebává a z 90–95 % se váže na plazmatické bílkoviny. Jeho biologická dostupnost je téměř 100 %. Levocetirizin je minimálně metabolizován játry a z větší části v nezměněné formě vylučován močí, jeho podávání je proto bezpečné u pacientu s onemocněním jater, zatímco u pacientu s omezenou činností ledvin je nutné přizpusobit dávku a interval podávání renální funkci. Cetirizin ani jeho enantiomery nejsou substrátem pro izoenzymy cytochromu P-450. Při jeho vstřebávání a biotransformaci nedochází k interferenci s jinými léčivy ani potravinami.

Kromě blokády účinku histaminu na

H1-receptoru bylo potvrzeno i protizánětlivé pusobení dané inhibicí exprese adhezivních molekul VCAM-1 [37] a inhibicí eotaxinem indukované migrace eozinofilu [38]. Další antialergické pusobení (inhibice produkce LTC4, potlačení exprese ICAM-1 na buňkách epitelu i množství solubilního ICAM-1 v sekretech a snížení počtu eozinoflilu i jejich produktu v místě alergické reakce) bylo prokázáno už dříve u puvodního cetirizinu. Levocetirizin v dávce 5 mg denně má rychlý nástup léčebného účinku (do 1 hodiny po požití), který přetrvává více než 24 hodin.

V klinických studiích vykazuje výborný terapeutický účinek při ovlivnění všech symptomu sezonní i celoroční alergické rýmy, včetně kongesce nosní sliznice [39]. Ve srovnání s ostatními antihistaminiky II. generace je nejúčinnější v potlačení histaminem indukované kožní reakce [40]. Je výborně snášen, v doporučované dávce nemá tlumivé ani kardiotoxické účinky [41].

Závěr

Za dobu přibližně pul století, kdy jsou antihistaminika užívána v léčbě alergických chorob, došlo k výraznému pokroku lékařské vědy. Ten přinesl nejen nová léčiva s výhodným poměrem bezpečnosti a účinnosti, ale i zcela nový pohled na podstatu alergické reakce. Dnes víme, že alergické obtíže jsou následkem eozinofilního zánětu, probíhajícího především v šokové tkáni, ale postihujícího celý organismus, včetně místa dozrávání a aktivace zánětlivých buněk – kostní dřeně a imunitního systému. V léčbě alergie už zdaleka nejsou považována za dostačující léčiva blokující účinek jediného mediátoru na cílovém receptoru ve tkáni, jako byla antihistaminika I. generace, ale hledají se léčiva s širším protizánětlivým a antialergickým pusobením.

Moderní antihistaminika II. a III. generace nacházejí pro svoje vlastnosti uplatnění nejen jako léky symptomatické, ale jsou podávána také profylakticky k prevenci progrese a rozvoje komplikací alergického onemocnění. Jejich přínos v tomto ohledu a přesné indikace jejich profylaktického podávání, stejně jako jejich širší využití v léčbě astmatu, jsou v současné době ověřovány v klinických studiích.