Biologická léčba adalimumabem u idiopatických střevních zánětů

Souhrn:
Lukáš K. Biologická léčba adalimumabem u idiopatických střevních zánětů. Remedia 2019; 29: 72–76.
Idiopatické střevní záněty jsou chronická onemocnění střev zatím neznámé etiologie. Tyto záněty mají pravděpodobně dva hlavní vyvolávající faktory, a to genetický vliv a vliv zevního prostředí. Současné terapeutické strategie se přesně zaměřují na patogenezi střevních zánětů. Vedle konvenční imunosupresivní terapie se užívají tzv. biologické léky, které jsou cíleny na specifické mechanismy onemocnění, a výsledkem je častější hluboká remise se slizničním hojením. V patogenezi imunitně zprostředkovaných nemocí hraje důležitou roli tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα). Adalimumab je první plně humánní monoklonální protilátka proti TNFα.

Summary:
Lukas K. Biological therapy of inflammatory bowel diseases with adalimumab. Remedia 2019; 29: 72–76.
Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic intestinal inflammatory disorder with an unknown etiology. IBDs have two main attributable causes that include genetic and environmental factors. Current therapeutic strategies accurately target the pathogenesis of IBD. Beyond conventional immunosuppressive therapy, the development of biological agents aiming at specific disease mechanisms has resulted in more frequent and deeper remission with mucosal healing. Tumor necrosis factor‑α (TNFα) plays an important role in the pathogenesis of immune‑mediated inflammatory diseases. Adalimumab is the first fully human monoclonal antibody directed against TNFα.

Key words: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, TNFα ‒ adalimumab.

Úvod

Idiopatické střevní záněty vznikají v důsledku interakce mezi faktory genetickými a faktory zevního prostředí; patologickým důsledkem je klinická manifestace onemocnění [1]. Do skupiny idiopatických střevních zánětů jsou řazeny Crohnova nemoc (CN), ulcerózní kolitida (UC), indeterminovaná kolitida a mikroskopické kolitidy.

V oblasti zánětu působí hyperaktivita slizničních CD4+ T lymfocytů, které tvoří nadměrné množství cytokinů tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) a interferonu gama (INFγ), jež účinkují prozánětlivě a snižují apoptózu těchto T lymfocytů. Za fyziologických podmínek má zánětlivá reakce organismu tři fáze: 1. akutní cévní odpověď (24 hodin), 2. akutní buněčnou odpověď (7 dní), 3. chronickou buněčnou odpověď s destrukcí a reparací poškozené tkáně. U chronických zánětů fáze 2 perzistuje a překrývá se s fází 3. Destrukce a reparace tkáně nikdy není dokončena, přičemž TNFα udržuje zánět.

Biologická léčba

Biologická (biotechnologická) léčba se uskutečňuje pomocí látek biologické povahy, které jsou shodné s látkami produkovanými v organismu nebo jsou těmto látkám podobné. Látky biologické povahy mohou být jejich: 1. funkčními agonisty, 2. antagonisty nebo 3. blokátory.

Biologické léky přerušují rozvíjející se autoimunitní zánět neutralizací cytokinů. Tyto jsou glykoproteiny a proteiny s funkcí lokálních hormonů, které ovlivňují směr, intenzitu a dobu trvání imunitních a zánětlivých odpovědí. U idiopatických střevních zánětů jsou prokazovány vysoké koncentrace cytokinu TNFα; vyšší koncentrace v séru i ve sliznici jsou doloženy u CN ve srovnání s UC. Analogicky se kumuluje TNFα v synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou, v sakroiliakálním skloubení při sakroiliitidě a v epidermis u nemocných s psoriázou [2‒4]. Blokování TNFα je možností, jak tlumit, nebo dokonce léčit chronické zánětlivé procesy. Existují tři skupiny látek, které neutralizují aktivity TNFα: 1. prostaglandiny, inhibitory fosfodiesterázy, adenosiny, kortikosteroidy a interleukin 10 (IL 10); 2. blokátory tvorby TNFα proproteinů (inhibitory metaloproteinázy); 3. anti TNFα protilátky.

Anti TNFα protilátky utlumí zánětlivý proces, což je základní proces v současné léčbě idiopatických střevních zánětů. Pomocí monoklonálních protilátek dochází k blokování TNFα a k potlačení zánětlivé kaskády. Monoklonální protilátka je protilátka (imunoglobulin), která je získána z klonální populace jedné plazmatické buňky [5].

Není zatím jasné, zda dysbióza může být primární příčinou zánětu u CN a UC, ale roli zřejmě hraje nerovnováha v bakteriálním osídlení, která podporuje a udržuje tento zánět [6,7].

Biologická léčba je indikována u nemocných se středně těžkou a těžkou nemocí, kteří nezareagovali na žádnou medikamentózní léčbu. Má být aplikována u pacientů, kteří neodpověděli na léčbu kortikosteroidy nebo imunosupresivy, kteří jsou intolerantní k léčbě kortikosteroidy nebo imunosupresivy, u nichž je léčba kortikosteroidy nebo imunosupresivy kontraindikována, dále pak u nemocných s fistulizující formou nemoci, s těžkými extraintestinálními manifestacemi a s agresivní formou choroby.

Do skupiny monoklonálních protilátek proti TNFα jsou řazeny jako rovnocenné léky první řady (terapeutické linie) infliximab, adalimumab a golimumab a k lékům druhé linie patří inhibitory adhezních molekul, kam se řadí ustekinumab a vedolizumab.

Adalimumab

Adalimumab je humanizovaná rekombinantní monoklonální protilátka proti TNFα třídy IgG (imunoglobulinu G) produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků. Léčivo (Humira) je v běžné klinické praxi od roku 2007, je indikováno u CN i UC. Adalimumab se váže s vysokou afinitou na volný TNFα; in vitro inhibuje jeho cytotoxicitu a expresi adhezních molekul. Biologický poločas se pohybuje mezi 10‒20 dny. Tvorba protilátek proti adalimumabu nedosahuje ani jednoho procenta. Aplikuje se subkutánně, v sestupné dávce po dvou týdnech (160 mg ‒ 80 mg ‒ 40 mg) a pak dlouhodobě v dávce 40 mg. K aplikaci je možno použít i injekční pera, což usnadní jednoduchou aplikaci pacientem. Ve zvláštních případech lze provést tzv. eskalaci dávek: 1. podávání dávky 40 mg v týdenních intervalech, 2. podávání dávky 80 mg v týdenních intervalech (tento postup není součástí standardního dávkování uvedeného v Souhrnu údajů o přípravku, SPC), 3. tzv. restart léčby, který spočívá ve složení nové indukční terapie v dávkovacím schématu 160 mg ‒ 80 mg ‒ 40 mg (tento postup není součástí standardního dávkování uvedeného v SPC), 4. kombinace zmíněných postupů [8]. Nové práce prokázaly, že k účinné a bezpečné eskalaci dávky je možné aplikovat každý druhý týden 80 mg adalimumabu s.c. [9,10]. Adalimumab indukuje remisi u CN po selhání léčby infliximabem [11].

Obrovskou výhodou adalimumabu je zmiňovaná snadná aplikovatelnost subkutánně, jež není bolestivá, a po řádném proškolení v podávání injekce si pacienti mohou přípravek aplikovat sami.

Hlavními predisponujícími faktory selhání léčby anti­ TNFα protilátkami jsou zejména dlouhé trvání nemoci a kouření [12]. Při aplikaci adalimumabu u idiopatických střevních zánětů jeho nízká sérová koncentrace, bez protilátek proti adalimumabu, predikuje klinickou odpověď v 67 % případů. Naopak nízká koncentrace adalimumabu s detekovatelnými protilátkami proti němu je spojena se selháním léčby [13]. U pacientů se středně těžkou až těžkou ileokolonickou CN, kteří dostávali indukční a udržovací léčbu adalimumabem a dosáhli hluboké remise, byly výsledky po jednom roce sledování lepší než u pacientů, kteří hluboké remise nedosáhli. Zejména se jednalo o fyzický stav, nezbytnost hospitalizace, nutnost chirurgického výkonu a o kvalitu života [14].

Biologická léčba pomocí přípravků anti TNFα je účinná pro indukci a udržení remise u středně těžké a těžké UC a CN [15]. Efektivita léčby anti TNFα je nejpřesvědčivější u luminální CN [16].

Účinná je včasná biologická léčba; „pravý čas“ k zahájení léčby idiopatického střevního zánětu je před rozvojem slizničního poškození a poruchy funkce [17].

Efekt indukční fáze léčby je hodnocen nejpozději v období 10.‒14. týdne po zahájení terapie. Hlavními kritérii hodnocení jsou klinický stav, endoskopický či jiný morfologický nález (ultrasonografie, výpočetní tomografie, magnetická rezonance) a biologická aktivita (v kombinaci s klinickým nebo morfologickým nálezem).

Kontrolní endoskopické vyšetření tlustého střeva je vhodné provést v uvedeném období u nemocných s UC. U pacientů s CN je vhodná koloskopie do 26. týdne, je li tento výkon relevantní (pokud lze zánětlivé změny očekávat v dosahu koloskopického vyšetření) [18].

Léčba aktivního onemocnění má trvat do bodu považovaného za klinickou remisi. Klinické zlepšení je obvykle evidentní po 2‒4 týdnech, maximálně za 12‒16 týdnů. Po dosažení remise by měla následovat udržovací terapie. Pokud přetrvávají symptomy, tedy pokud není dosaženo remise, je nutné pokračování léčby nebo její změna na léčbu alternativní [19].

Pokud u pacienta pokračuje aktivita zánětu, ­přestože podstupuje biologickou léčbu, přicházejí v úvahu dvě možnosti: 1. pacienti primárně nereagují na mechanismus účinku léku, nebo 2. jde o sekundární ztrátu odpovědi na lék, příčinou může být nedostatečná koncentrace léku nebo tvorba protilátek. Pacienti bez primární odpovědi mohou reagovat na léčivo s jiným mechanismem účinku. Sekundární ztráta odpovědi může být řešena zvýšením dávky (eskalace) nebo přidáním imunosupresiva [8,20].

U nemocných s relapsem idiopatického střevního zánětu po předchozím ukončení biologické léčby ve fázi remise je indikováno obnovení stejné terapie, pokud není kontraindikována. Toto obnovení je možné bez nutnosti opětovné dlouhodobé kortikoterapie a léčby imunosupresivem. Obnovení biologické léčby je možné i u pacientek bezprostředně po porodu a po přerušení terapie v graviditě [21].

Při nedostatečné odpovědi na biologickou léčbu nebo při intoleranci léku je doporučována změna přípravku. Mezi anti TNFα protilátkami není zkřížená intolerance [21,22]. Kromě toho je při selhání možná přechodná aplikace kortikosteroidů a chirurgický zákrok může být metodou záchrany [15].

Slizniční hojení je ukazatelem účinné léčby i „hluboké remise“. Pacienti, kteří nereagují slizničním hojením, jsou označováni jako „více rezistentní“ a vyžadují intenzivní terapii ‒ kombinaci biologické léčby s imunosupresivy [23].

Kontraindikací podání biologické léčby je přecitlivělost na přípravek nebo na kteroukoliv pomocnou látku, středně těžké až těžké srdeční selhání (třída NYHA III/IV), aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce. Léčba nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronické nebo lokalizované do té doby, než jsou tyto infekce terapeuticky zvládnuty. Alergické reakce spojené s podáním adalimumabu jsou pozorovány pouze vzácně.

Pacienti léčení adalimumabem mohou být souběžně oč­ko­vá­ni, s výjimkou očkování živými vakcínami.

Léčba některých komplikací idiopatických střevních zánětů

V léčbě píštělí je adalimumab účinný. Pokud je obvyklá dávka a interval aplikace bez většího účinku, je možné uvedený interval zkrátit na jeden týden. Pacienti s komplikovanou nebo rekurující perianální píštělí mají prospěch z biologické léčby, která následuje léčbu chirurgickou [24].

Takzvanou záchrannou terapii při toxickém megakolon představuje aplikace adalimumabu v dávce 160 mg s.c. nebo infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg [25,26]. Biologická léčba může oddálit bezprostřední kolektomii a tím zlepšit prognózu nemocných [27]. Adalimumab v této indikaci je účinný i u pacientů s nedostatečnou odpovědí na infliximab [28].

Léčba extraintestinálních manifestací

Extraintestinální manifestace onemocnění se vyskytují u 20‒40 % nemocných s idiopatickými střevními záněty a 70 % z těchto pacientů trpí pankolitidou. Obecně jsou extraintestinální manifestace děleny na: 1. přechodná onemocnění spojená s aktivitou střevního zánětu a 2. onemocnění perzistující, nezávislá na aktivitě střevního zánětu.

Při postižení kloubů (axiální artropatie, sakroiliitida, enteropatické artritidy) byla prokázána dobrá účinnost biologické léčby [29].

Po adalimumabu podávaném u kombinace fistulizující CN a pyoderma gangrenosum je popisována pozitivní odpověď na terapii do dvou měsíců [30].

Při uveitidě adalimumab signifikantně snižuje výskyt relapsů již v počátku léčby [31].

Dlouhodobá udržovací léčba

Dlouhodobá léčba infliximabem i adalimumabem má srovnatelnou účinnost v indukci a udržení remise po dobu jednoho roku. Jsou li léky aplikovány pravidelně, nikoliv epizodicky, snižuje se riziko tvorby lékových protilátek. Výběr přípravku závisí na pacientově preferenci aplikace, lékařově zkušenosti s přípravkem, územní zkušenosti a dostupnosti léku a na jeho ceně [23].

Pravidelně, ve stejných intervalech aplikovaná udržovací léčba pomocí anti TNFα je účinná [14] a méně imunogenní než léčba aplikovaná epizodicky [32,33]. Nedávno provedená studie ukázala, že při udržovací dlouhodobé léčbě idiopatických střevních zánětů jsou vyšší koncentrace adalimumabu (≥ 12 μg/ml až ≥ 12,2 μg/ml) spojeny s objektivními terapeutickými výsledky. Biochemická remise byla definována jako normální hodnota C reaktivního proteinu (CRP ≤ 5 mg/l). Endoskopická remise byla definována nepřítomností ulcerací či erozí nebo Rutgeertsovým skóre ≤ 1 u pacientů s ileokolonickou resekcí pro CN a Mayo skóre ≤ 1 pro UC. Histologická remise byla definována jako nepřítomnost (jakýchkoliv) zánětlivých změn [34].

Účinky udržovací léčby by měly být hodnoceny každých 26‒52 týdnů a mohou být doplněny endoskopií, výpočetní tomografií nebo magnetickou rezonancí [35].

Cesta ke zdaru biologické udržovací léčby idiopatických střevních zánětů je následující: 1. za léky účinné v udržení remise jsou považovány azathioprin, infliximab a adalimumab, ev. kombinace anti TNFα a imunosupresiva, 2. remise je zachovávána jen dlouhodobou léčbou, 3. léčba má pokračovat i v případě, je li pacient asymptomatický, 4. pacient má být přesvědčen o nutnosti dodržování léčby, 5. schéma aplikace musí být jednoduché a stereotypní a aplikace snadná, 6. nutné je pravidelné sledování a kontrolování (symptomatologie, markery, endoskopie), 7. již při počínajících příznacích, i pouze subklinického zánětu, je nutné reagovat úpravou režimových opatření a léčby, 8. optimální délka celkového podávání léků není známa, 9. trvale podávaná udržovací léčba je menším zdrojem protilátek než léčba epizodická, 10. terapie přípravky anti TNFα nemá být přerušována u pacientů po četných operacích, s mnohočetnými lékovými intolerancemi a s nedostatečně kontrolovanou nemocí!

Selhání udržovací léčby

K faktorům předpovídajícím selhání udržovací konvenční léčby přípravky anti TNFα patří extenzivní postižení tenkého střeva, agresivní průběh nemoci od samého začátku, opakované operační řešení, počátek choroby v mladém věku a kouření [36].

Relaps při dlouhodobé léčbě přípravky anti TNFα

Co udělat, dojde li k relapsu při dlouhodobé léčbě anti TNFα? Existuje několik možností: 1. navýšit dávku anti TNFα, 2. zkrátit intervaly mezi aplikacemi, 3. změnit přípravek, 4. je možné přidat (třeba jen krátkodobě) kortikosteroid, 5. vyřadit střevo z funkce použitím výživy enterální nebo parenterální, 6. podat antibiotika a 7. nedojde li ke zlepšení, uvažovat o chirurgickém řešení.

Ukončení biologické léčby

U pacienta, který dosáhl remise při biologické léčbě, by mohla být dlouhodobá terapie ukončena a pacient by mohl být převeden (jen) na léčbu imunosupresivy, jestliže je u něj endoskopicky prokázáno hojení a má normální hodnotu CRP nebo fekálního kalprotektinu a nevyskytují se u něj žádné špatné prognostické faktory ‒ např. extenzivní postižení tenkého střeva, perianální píštěle a kouření [23]. Není vhodné dlouhodobou léčbu ukončit u pacientů, kteří jsou při ní ve stabilní remisi a dobře ji tolerují [24].

Riziko výskytu relapsu po ukončení léčby pomocí přípravků anti TNFα u pacientů s idiopatickými střevními záněty dosahuje 40 % do 12 měsíců po konci terapie. Je prokázáno, že nemocní, kteří nejsou v hluboké remisi, mají zvýšené riziko výskytu relapsu ve srovnání s těmi nemocnými, kteří byli v hluboké remisi. Při ukončení léčby je zapotřebí postupovat opatrně, protože např. relapsy u pacientů léčených kombinací infliximab a azathioprin se po tomto ukončení vyskytují až v 57 % [36,37]. U pacientů s výskytem relapsu po ukončení biologické léčby se ukazuje, že opětovná terapie k reindukci klinické odpovědi je možná stejným přípravkem [38].

Dlouhodobá biologická léčba se má (může) ukončit při cestě do oblasti s endemickou tuberkulózou, při ztrátě odpovědi na léčbu, při rozvoji nežádoucích účinků, při rozvoji malignity, v posledním trimestru těhotenství a při pacientově odmítnutí pokračovat v léčbě.

Určitě není vhodné biologickou léčbu přerušit, je li nemocný v remisi a má v osobní anamnéze četné operace, intoleranci mnoha léků a obtížně kontrolovatelnou nemoc [23].

Léčba po operaci Crohnovy nemoci

Prevence rekurence po střevní resekci je zásadním cílem v léčbě CN v tomto období, protože po kompletní resekci se endoskopické léze objeví do jednoho roku u 70–90 % operovaných, ale jen 10–20 % z nich má příznaky [39]. Po operaci pro CN je nutno rozvážit, jak pokračovat v další léčbě. U pacientů s velmi nízkým rizikem rekurence je možné podávat jen aminosalicylát nebo může nemocný zůstat i bez terapie, pacientům se středním rizikem je doporučováno podávání imunosupresiva, eventuálně v kombinaci s metronidazolem, u nemocných s vysokým rizikem rekurence je nutná aplikace přípravku anti TNFα [40]. Mezi odborníky není zatím konsenzus o tom, jaká je optimální doba mezi léčbou přípravky anti TNFα a břišním chirurgickým výkonem. Dle doporučených postupů ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) je „zvažován jeden měsíc“ [41]. Koloskopie by měla následovat za 6‒12 měsíců po operaci z důvodu identifikace možné rekurence choroby [40].

Fertilita, koncepce, těhotenství a kojení

Neexistuje žádný důkaz, že UC nebo neaktivní CN ovlivňují fertilitu [42]. Infliximab a adalimumab jsou bezpečné léky, které neovlivňují koncepci [43,44]. Jestliže dojde ke koncepci v období remise, riziko výskytu relapsu je stejné jako u „netěhotných“ žen. Dojde li ke koncepci v období aktivity nemoci, je zde riziko, že choroba bude aktivní v průběhu celého těhotenství.

Infliximab a adalimumab jsou bezpečné léky a jejich podávání je možné i v průběhu gravidity. Přínos pokračující léčby idiopatického střevního zánětu během těhotenství převáží ve velké většině případů potenciální rizika [45]. U většiny pacientek s idiopatickým střevním zánětem je během těhotenství potřebná udržovací léčba. Údaje ze souboru nemocných s idiopatickým střevním zánětem, které užívaly léčbu přípravky anti TNFα, nevykazují při srovnání se zdravou populací zásadní komplikace v průběhu těhotenství a porodu [46].

Při relapsu idiopatického střevního zánětu v těhotenství mohou být podávány přípravky anti TNFα, protože jsou bezpečné, ale doporučuje se ukončit léčbu po 30‒32 týdnech těhotenství z důvodu možnosti placentárního přenosu léčivých látek; nicméně nebylo prokázáno žádné zvýšené riziko výskytu malformací. Dostupné klinické výsledky ukazují, že účinnost infliximabu a adalimumabu při dosažení klinické odpovědi a udržení remise u těhotných pacientek může převážit teoretická rizika pro plod [47].

Minimální množství anti TNFα protilátek prochází do mateřského mléka [48]. Aplikace adalimumabu u kojící pacientky s idiopatickým střevním zánětem je závislá na důležitosti jeho podávání pro matku [49]. V mateřském mléce žen, které dostávaly biologickou léčbu z důvodu idiopatického střevního zánětu, byly nalezeny jen nízké koncentrace infliximabu, adalimumabu, certolizumabu, natalizumabu a ustekinumabu. Kojené děti matek užívajících biologickou léčbu, imunomodulátory nebo kombinační léčbu mají podobné riziko infekce jako děti nekojené nebo děti neexponované těmto lékům. Podávání biologické léčby kojícím matkám je slučitelné s kojením [47,50].

Top down léčba

Léčba označovaná jako „top down“ je biologická terapie přípravky anti TNFα aplikovaná již od samého počátku idiopatického střevního zánětu, který probíhá závažně. Uvedená léčba je spojena s redukcí ztráty odpovědi na terapii a s menší potřebou chirurgických zákroků [49]. Několik studií ukázalo, že včasná léčba CN imunomodulátory a přípravky anti TNFα vede k vynikajícímu klinickému výsledku, včetně hojení sliznice, ve srovnání se standardní terapií samotnou [51].

Terapeutický přístup top down u CN je považován za vhodný u nemocných, kteří vykazují rizikové faktory a těžký průběh nemoci. K této léčbě je nutno přistupovat individuálně, zvýšené hodnoty biomarkerů podporují volbu tohoto přístupu [52].

Biologická léčba mikroskopických kolitid

Biologická léčba pomocí přípravků anti TNFα je terapeutickou alternativou u refrakterních mikroskopických kolitid, které jsou řazeny k idiopatickým střevním zánětům. Je podávána u pacientů, kteří neodpovídají na léčbu kortikosteroidy [53–56].

Závěr

Idiopatické střevní záněty jsou chronickým celoživotním relabujícím onemocněním, které představují zejména dvě jeho základní formy ‒ Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida. U luminální CN se středně těžkou až těžkou zánětlivou aktivitou je adalimumab indikován při selhání konvenční léčby (kortikosteroidy, imunosupresiva) nebo v případě, kdy pacient tuto léčbu netoleruje. Pokud je terapie účinná, je vhodné pokračovat v obvyklých pravidelných intervalech (udržovací dlouhodobá léčba). Jestliže není indukční léčba dostatečně účinná, je doporučováno v první řadě zkrácení intervalů aplikace. Účinky udržovací léčby by měly být hodnoceny každých 26‒52 týdnů a mohou být doplněny endoskopií, počítačovou tomografií nebo magnetickou rezonancí. Při fistulizující CN může být adalimumab použit jako udržovací léčba jak u jednoduchých píštělí, tak u píštělí komplexních. Při chronické aktivní UC je adalimumab indikován, když imunosupresivní léčba selže. Rovněž u UC by měl být účinek léčby vyhodnocován ve stejném intervalu. Efektivita terapie je hodnocena dle klinických a laboratorních výsledků a eventuálně endoskopicky. Během užívání biologické léčby je nutno počítat s možnými komplikacemi, zejména s infekcemi. Zatím zůstává zásadní názor, že idiopatické střevní záněty nejsou konzervativně trvale vyléčitelné, avšak biologická léčba dramaticky změnila osud těchto nemocných, snížila potřebu hospitalizací, operací a výskyt komplikací.