Přeskočit na obsah

Canagliflozin: klinický význam současného vyváženého ovlivnění SGLT2 a SGLT1

Souhrn:
Glifloziny, inhibitory sodíko glukózových kotransportérů typu 2 (sodium glucose co transporter 2, SGLT2) ovlivňují zpětný transport glukózy v ledvinných tubulech. Důsledkem je glykosurie, snížení glykemie, ztráta energie se snížením tělesné hmotnosti a zlepšení kompenzace diabetu. Canagliflozin mimo inhibici SGLT2 ovlivňuje také sodíko glukózové kotransportéry typu 1 (SGLT1) a tak zpomaluje absorpci glukózy z trávicího traktu. Důsledkem je významné snížení postprandiálních exkurzí glykemie. V klinických studiích snížil canagliflozin podávaný v dávce 100 mg i 300 mg statisticky významně hodnotu glyko-vaného hemoglobinu (HbA1c) v porovnání s placebem (–0,77 % a –1,03 % vs. –0,14 %, p < 0,001), významně snížil glykemii nalačno, postprandiálně, těles-nou hmotnost i krevní tlak. V kombinaci s metforminem canagliflozin snížil hodnotu HbA1c o 0,79 % (50 mg), o 0,76 % (100 mg), o 0,70 % (200 mg), o 0,92 % (300 mg) a o 0,95 % (300 mg 2× denně), v porovnání s placebem jde o statisticky významný pokles (o 0,22 % pro všechny hodnoty p < 0,001). Rozdíl proti sitagliptinu nebyl statisticky významný. Tělesná hmotnost pacientů se při léčbě canagliflozinem snížila o 2,3–3,4 kg. Ve studii CANTATA SU byl porovnáván účinek canagliflozinu a glimepiridu (s titrací do dávky 6–8 mg denně); dávka 100 mg canagliflozinu prokázala non inferioritu a dávka 300 mg superioritu (rozdíl hodnoty HbA1c představoval 0,12 %). Substudie provedená u pacientů s počáteční hodnotou HbA1c > 10 % až ≤ 12 % (DCCT), jimž byl canagliflozin podáván v monoterapii, vedla ke snížení hodnoty HbA1c o 2,13 % při podávání canagliflozinu v dávce 100 mg (bez porovnání s placebem). Nežádoucí účinky léčby canagliflozinem jsou typické pro celou skupinu gliflozinů, představují zejména zvýšené riziko vzniku mykotických infekcí genitálu a riziko dehydratace. Canagliflozin neúčinkuje u pacientů s renální insuficiencí. Canagliflozin je registrován pro monoterapii v případě, že pouze dieta a cvičení neposkytují ade-kvátní kontrolu glykemie u pacientů, pro které užívání metforminu není vhodné vzhledem k nesnášenlivosti nebo kontraindikacím, dále jako přídatná léčba v kombinaci s dalšími antidiabetiky včetně inzulinu. Indikační omezení, které definuje úhradu z prostředků zdravotního pojištění, je shodné s ostatními glifloziny (kombinace s metforminem, resp. s inzulinem u pacientů s hodnotou glykovaného hemoglobinu převyšující 60 mmol/l).

Key words:
type 2 diabetes mellitus – treatment – SGLT2 inhibitors – canagliflozin.

Summary:
Gliflozins – or SGLT2 inhibitors – interfere with renal glucose reabsorption by inhibiting glucose transporters SGLT2. As a result, they cause glucosuria, glycemia lowering, loss of energy with weight reduction, and improvement of diabetes compensation. Beside SGLT2 inhibition, canagliflozin also influences SGLT1, thus slowing down the absorption of glucose from the gastrointestinal tract. Significant reduction of postprandial glycemic excursions ensues. In clinical trials, canagliflozin (both 100 and 300 mg doses) lead to significant reductions of glycated hemoglobin concentrations compared to placebo (–0.77, –1.03, and 0.14%, p < 0.001) and to significant reduction of fasting and postprandial glycemia, body weight, and blood pressure. When combined with metformin, canagliflozin lowered glycated hemoglobin concentrations by 0.79% (50 mg), 0.76% (100 mg), 0.70% (200 mg), 0.92% (300 mg), and 0.95% (300 mg twice daily), which represents a significant difference compared to placebo (0.22%, p < 0.001 for all values). Its comparison with sitagliptin did not yield statistically significant results. Body weight was reduced by 2.3 to 3.4 kg with canagliflozin treatment. CANTATA SU was a trial comparing the effects of canagliflozin and glimepiride (with dose titration up to 6–8 mg daily). Canagliflozin 100 mg was non inferior, the dose of 300 mg being superior (0.12% difference in glycated hemoglobin concentration). Substudy concerning patients with baseline HbA1c between 10% and 12% (DCCT) undergoing canagliflozin monotherapy showed HbA1c reductions starting at –2.13 % (canagliflozin 100 mg, without correction by placebo). Side effects are typical of the entire drug class, including higher risk of fungal genital infections and risk of dehydration. Canagliflozin is not effective in patients with renal insufficiency. Canagliflozin is registered for monotherapy in cases when diet and exercise alone do not yield adequate glycemic control in patients who cannot take metformin because of intolerance or contraindications and as an add on therapy in combination with other antidiabetics including insulin. Indication restrictions, defining the reimbursement from health insurance resources, are identical to those for other gliflozins (combination with metformin or insulin in patients with glycated hemoglobin concentration higher than 60 mmol/L).

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu představuje heterogenní skupinu onemocnění, kterou zařazujeme pouze z nedostatku reálné možnosti diferenciace pod společnou nozologickou jednotku, jejímž dominantním symptomem je hyperglykemie, u níž je však na rozdíl od diabetu 1. typu vždy zachována sekrece inzulinu. Etiologicky se na rozvoji hyperglykemie u různých pacientů v různé míře podílí inzulinová rezistence (periferních tkání a hepatocytů), kvalitativní a kvantitativní porucha sekrece inzulinu, porucha funkce inkretinové osy a celá řada dalších vlivů [1–4]. Ovšem při dlouhodobé expozici organismu hyperglykemii je důsledek vždy stejný – vznik a progrese mikrovaskulárních komplikací, zvýšená pravděpodobnost vzniku a rozvoje makrovaskulárních komplikací a zvýšená mortalita [5–7]. Zvláštní pozornost je pak věnována postprandiální glykemii jakožto nezávislému rizikovému faktoru pro vznik kardiovaskulárních příhod [8]. Proto, bez ohledu na etiologii, je hyperglykemie vždy cílem intervence [9].

Přes již podstatně rozšířené možnosti léčby hyperglykemie není možné pokaždé u pacientů dosáhnout léčebného cíle, kterým je glykemie v normálním rozmezí bez závažných nežádoucích účinků (zejména hypoglykemie). Pro nově vyvinuté skupiny antidiabetik se hledají optimální pozice v léčebném schématu [9]. Novou skupinou antidiabetik s doposud nevyužívaným mechanismem účinku jsou inhibitory SGLT2 glifloziny [10–13].

Mechanismus účinku

Glukóza jakožto malá molekula prochází přes glomerulární membránu a dostává se do tubulů s ultrafiltrátem v koncentraci shodné s koncentrací v krevní plazmě. V tubulech je vychytávána a transportována zpět do krve. Začátkem 90. let minulého století byl objasněn mechanismus zodpovědný za zpětnou reabsorpci glukózy v proximálním tubulu [10]. V epitelových buňkách se nacházejí dva typy glukózových kotransportérů; přenos glukózy přes membránu z lumen tubulu do nitra epitelových buněk probíhá ve spřažení s transportem sodíku ve směru koncentračního gradientu. Na krevním pólu pak je glukóza odsunována z nitra buňky tzv. facilitovanou difuzí prostřednictvím glukózových transportérů označovaných jako GLUT2 (glucose transporter 2).

Existují dva typy sodíko‑glukózových kotransportérů, které se označují zkratkami SGLT1 a SGLT2 (sodium‑glucose co‑transporter); SGLT1 se nacházejí v části proximálního tubulu vzdálenější od glomerulu a vyznačují se vysokou afinitou a relativně menší kapacitou pro přenos glukózy. Kotransportéry SGLT1 byly prokázány i v jiných tkáních těla, např. v myokardu či mozku, zejména však zajišťují vstřebávání glukózy a galaktózy v tenkém střevě. Transportní systém typu SGLT2 se nachází velmi pravděpodobně pouze v proximálním tubulu, v jiných tkáních těla doposud nebyla jeho přítomnost prokázána. Z hlediska funkce vyniká vysokou kapacitou pro přenos (obr. 1). Ultrafiltrát s vysokou koncentrací glukózy se dostává nejprve k transportnímu systému, který má vysokou kapacitu pro přenos (SGLT2). V této fázi se zpětně reabsorbuje až okolo 90 % přefiltrované glukózy; v dalším průběhu proximálního tubulu se nalézá systém (SGLT1) s vysokou afinitou ke glukóze (ta je již z 90 % odčerpána, a proto se její koncentrace snižuje), který za normální situace zabezpečuje reabsorpci zbylé glukózy. Oba dva transportní systémy mají (individuálně) definovanou maximální kapacitu, po jejímž vysycení se veškerá glukóza nestačí vstřebat a vyvine se glykosurie.

Je prokázáno, že při přítomnosti hyperglykemie (typicky u diabetu) dochází ke zmnožení počtu SGLT2 v epitelech tubulů. Je to důsledek adaptace na zvýšenou nabídku glukózy v primárním ultrafiltrátu. Toto zjištění vysvětluje, proč u řady pacientů s hodnotou glykemie okolo 12–15 mmol/l není přítomna glykosurie [14].

Glifloziny inhibují zpětný transport glukózy v ledvinných tubulech, a to cestou inhibice glukózových transportérů SGLT2 [11]. Důsledkem je glykosurie, snížení glykemie a ztráta energie s poklesem tělesné hmotnosti [15].

Farmakologické vlastnosti

Farmakologické vlastnosti canagliflozinu jsou podrobně popsány v Souhrnu údajů o přípravku [2,16,17]. Jeho biologická dostupnost dosahuje po perorálním podání 65 % a není ovlivňována příjmem potravy; přesto se doporučuje canagliflozin podávat před prvním denním jídlem z důvodu využití potenciálu snížení gastrointestinální absorpce glukózy a snížení postprandiální glykemie. Maximální plazmatické koncentrace canagliflozinu je dosahováno v rozmezí 1–2 hodin po podání. Ustálené plazmatické koncentrace je dosahováno po 4–5 dnech léčby. Biologický poločas (eliminace) představoval 10,6 ± 2,13 hodiny pro dávku 100 mg [16–18].

Ve studiích I. fáze byla od výchozí hodnoty renálního prahu pro glukózu 13 mmol/l při podávání dávky 300 mg canagliflozinu denně pacientům s diabetem 2. typu pozorována maximální suprese průměrného 24hodinového renálního prahu pro glukózu k hodnotě přibližně 4–5 mmol/l, což ukazuje na nízké riziko hypoglykemie navozené léčbou. U pacientů s diabetem 2. typu, jimž bylo ve studiích I. fáze podáváno 100 mg nebo 300 mg canagliflozinu v rozmezí 77–119 g/den, vedlo snížení renálního transportu glukózy ke zvýšenému vylučování glukózy do moči, které odpovídá úbytku 308–476 kcal/den. Bylo pozorováno střední zvýšení (většinou do objemu 400–500 ml) denního objemu moči. Přibližně 50 % canagliflozinu a jeho metabolitů se vylučuje stolicí. Enterohepatální oběh je zanedbatelný.

Z klinického hlediska je důležité, že ve studiích III. fáze vedlo podávání canagliflozinu v dávce 300 mg před jídlem k výraznějšímu snížení postprandiální glykemie, než jaké bylo pozorováno při podávání dávky 100 mg. Tento účinek 300mg dávky canagliflozinu může být částečně způsoben lokální inhibicí střevního SGLT1 (důležitý transportér glukózy ve střevě) spojenou s přechodně vyšší koncentrací canagliflozinu uvnitř střeva před absorpcí účinné látky (canagliflozin je slabě účinným inhibitorem přenašeče SGLT1). Studie současně neprokázaly malabsorpci glukózy způsobenou canagliflozinem.

Výsledky klinických studií

Canagliflozin má jistou klinickou výhodu, která spočívá ve schoGraf 1 Canagliflozin v dávce 300 mg významně snižuje glykemii; podle [19] – Polidori, et al., 2013. CANA – canagliflozinpnosti ovlivňovat absorpci glukózy z trávicího ústrojí. Důsledkem současného zvýšení renální exkrece glukózy (inhibice SGLT2) a zpomaleného vstřebávání z trávicího ústrojí (částečná inhibice SGLT1) je významné snížení postprandiálních exkurzí glykemie (graf 1) a inzulinemie [19]. Tyto výsledky potvrdila analýza studií III. fáze [20], která hodnotila ukazatele sekrece inzulinu, resp. funkce buněk β za standardizovaných podmínek (zátěž definovaná stravou). I v případě, že léčba canagliflozinem zlepšila index inzulinové senzitivity minimálně, došlo ke zlepšení sekrece inzulinu. Mimorenální mechanismus ovlivnění postprandiální glykemie byl potvrzen nedávno provedenou randomizovanou studií [21].

Základem hodnocení účinku nových antidiabetik jsou randomizované studie kontrolované placebem, které hodnotí vliv na kompenzaci diabetu u jedinců, u nichž režimová opatření nepostačují. Ve studii trvající 26 týdnů byly hodnoceny účinky dávky 100 mg a 300 mg canagliflozinu oproti placebu [22]. Podávání canagliflozinu v dávce 100 mg i 300 mg snížilo statisticky významně hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA1c) v porovnání s placebem (–0,77 %, –1,03 % oproti –0,14 %; p < 0,001), významně snížilo glykemii nalačno i postprandiálně, tělesnou hmotnost a krevní tlak. V klinické praxi je však obvyklejší situace, kdy diabetes není dostatečně kompenzován základní léčbou metforminem. Podobná situace byla hodnocena ve studii se složitějším uspořádáním, v níž se porovnávaly dávky 50 mg, 100 mg, 200 mg a 300 mg canagliflozinu podávané jednou denně a dávka 300 mg podávaná dvakrát denně oproti placebu nebo sitagliptinu [23]. Za 12 týdnů snížilo podávání canagliflozinu koncentraci HbA1c o 0,79 % (50 mg), 0,76 % (100 mg), 0,70 % (200 mg), 0,92 % (300 mg) a o 0,95 % (300 mg 2× denně) v porovnání s placebem statisticky významně (o 0,22 %; p < 0,001 pro všechny hodnoty). Rozdíl oproti sitagliptinu nebyl statisticky významný (při jeho podávání došlo k poklesu koncentrace HbA1c o 0,74 %). Tělesná hmotnost se při léčbě canagliflozinem snížila o 2,3–3,4 kg. Ve studii CANTATA‑SU byl porovnáván účinek canagliflozinu a glimepiridu u 1 450 randomizovaných pacientů s diabetem nedostatečně kompenzovaným léčbou metforminem [24]. Non‑inferiorní studie trvající 52 týdnů hodnotila účinnost a bezpečnost léčby canagliflozinem v dávce 100 mg a 300 mg v porovnání s léčbou glimepiridem s titrací do dávky 6–8 mg denně. Podávání 100 mg canagliflozinu prokázalo non‑inferioritu a podávání 300 mg superioritu (rozdíl v hodnotách HbA1c oproti glimepiridu –0,12 %).

„Zlatým sGraf 2 Změna hodnot glykovaného hemoglobinu (DCCT) v závislosti na podané léčbě; podle [25] – Lavalle-González, 2013. CANA – canagliflozin; BID – 2× denně; DCCT – Diabetes Control and Complications Trial; HbA1c – glykovaný hemoglobin A1c; QD – 1× denně; PBO – placebo; SITA – sitagliptintandardem“ pro hodnocení nových antidiabetik z hlediska účinnosti a bezpečnosti se stal sitagliptin. Přímé porovnání účinnosti u pacientů s diabetem nedostatečně kompenzovaným léčbou metforminem neprokázalo rozdíly [22], popřípadě byly rozdíly sice statisticky významné, ale klinicky irelevantní (pokles koncentrace HbA1c o 0,18 % ve prospěch canagliflozinu 300 mg), graf 2 [25]. U jedinců, u nichž není potřebné kompenzace dosaženo podáváním kombinace metforminu se sulfonylureou, je s vysokou pravděpodobností možné očekávat deficit sekrece inzulinu. Účinnost gliptinů je na rozdíl od celé skupiny gliflozinů primárně vázána na přítomnost dostatečné sekrece inzulinu. Klinická studie trvající 52 týdnů porovnávala účinnost léčby canagliflozinem 300 mg se sitagliptinem 100 mg u pacientů s diabetem nedostatečně kompenzovaným léčbou kombinací metforminu a sulfonylurey [26]. Podávání canagliflozinu snížilo hodnotu HbA1c významně (–1,03 % oproti –0,66 %). Výskyt hypoglykemie byl podobný v obou skupinách; u pacientů léčených canagliflozinem byl zaznamenán vyšší výskyt mykotických infekcí a projevů vznikajících v důsledku osmotické diurézy. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl podobný. Účinek canagliflozinu přidaného k léčbě kombinací metforminu a sulfonylurey byl v souladu s výsledkem další studie, v níž se koncentrace HbA1c snížila o 0,85 % (100 mg canagliflozinu) nebo o 1,06 % (300 mg canagliflozinu), zatímco při podávání placeba přidaného k výše uvedené dvojkombinaci došlo ke snížení koncentrace HbA1c o 0,13 % (p < 0,001) [27].

Jediným farmakologickým prostředkem ovlivňujícím inzulinovou rezistenci, kterou má diabetologie k dispozici, je pioglitazon. Jedním z jeho typických nežádoucích účinků je zvýšení tělesné hmotnosti. Proto je kombinace gliflozinů s pioglitazonem velmi zajímavá s ohledem na zesílení účinku na kompenzaci diabetu a eliminaci nárůstu hmotnosti po podávání pioglitazonu. Do studie III. fáze [28] bylo zařazeno 342 pacientů s nedostatečně kompenzovaným diabetem 2. typu při léčbě kombinací metforminu a pioglitazonu, kteří byli randomizováni k léčbě canagliflozinem (100 mg nebo 300 mg) nebo k podávání placeba v dvojitě zaslepené periodě studie trvající 26 týdnů; tato perioda byla následována další periodou, tentokrát otevřenou, v níž byli pacienti z placebové větve převedeni na léčbu sitagliptinem. Podávání canagliflozinu snížilo po 26 týdnech statisticky významně hodnotu HbA1c v porovnání s placebem (−0,89 % u canagliflozinu 100 mg; −1,03 % u canagliflozinu 300 mg; −0,26 % u placeba; p < 0,001). Zlepšení přetrvalo prakticky na stejné úrovni do 52. týdne. Aktivní léčba významně snížila i tělesnou hmotnost pacientů v porovnání s placebem (−2,5 kg a −3,5 kg).

Z klinického hlediska je velkým problémem léčba pacientů s diabetem 2. typu, kteří nedosahují cílových hodnot kompenzace při kombinované léčbě perorálními antidiabetiky a inzulinem. Glifloziny jsou pro tuto indikaci velmi nadějnou skupinou. Dobrý účinek canagliflozinu v podobné situaci potvrdila 26týdenní studie III. fáze [29]. Canagliflozin významně snížil koncentraci HbA1c – o 0,77 % (v dávce 100 mg) a o 1,03 % (v dávce 300 mg) – v porovnání s placebem (snížení o 0,14 %, p < 0,001).

Bezpečnost a snášenlivost léčby

S ohledem na mechanismus účinku canagliflozinu se očekávají dva základní typy nežádoucích účinků – projevy deplece tekutin a mykotické infekce genitálu [27,30–32].

Podávání canagliflozinu se nedoporučuje u pacientů léčených kličkovými diuretiky a u osob starších 75 let, u nichž je doložen vyšší výskyt klinických korelátů dehydratace (výskyt 8,7 % při léčbě canagliflozinem 300 mg oproti výskytu 2,6 % v kontrolní skupině).

Hypoglykemie se vyskytuje častěji v porovnání s placebem v případě, že je canagliflozin kombinován se sulfonylureou nebo s inzulinem.

Mykotické infekce genitálu byly zaznamenány u 10,4 % žen léčených canagliflozinem v dávce 100 mg a u 11,4 % žen léčených canagliflozinem v dávce 300 mg v porovnání s 3,2 % osob, jimž bylo podáváno placebo. U mužů byl zaznamenán výskyt 4,2 % a 3,7 % v porovnání s výskytem 0,6 % po užívání placeba.

Výskyt infekcí močových cest byl zjištěn u 5,9 % pacientů léčených canagliflozinem v dávce 100 mg a u 4,3 % pacientů léčených canagliflozinem v dávce 300 mg v porovnání se 4,0% výskytem u pacientů, jimž bylo podáváno placebo.

Léčba canagliflozinem se nemá zahajovat u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) niží než 60 ml/min/1,73 m2.

Kardiovaskulární bezpečnost léčby canagliflozinem bude vyhodnocena velkou prospektivní randomizovanou klinickou studií CANVAS [33], která v současnosti probíhá.

Klinické aspekty léčby

Canagliflozin je nový inhibitor SGLT2, který se svými vlastnostmi na jedné straně podobá již registrovaným léčivým přípravkům dapagliflozinu a empagliflozinu, na straně druhé schopností inhibovat SGLT1 a ovlivnit tak postprandiální glykemii se od předchozích látek odlišuje. Stejně jako pro celou lékovou skupinu i pro canagliflozin platí, že jeho účinek je nezávislý na inzulinu (resp. na inzulinovém receptoru) a uskutečňuje se v závislosti na hodnotě glykemie; podmínkou je zachovaná funkce ledvin. Kladnou vlastností celé lékové skupiny je schopnost snížení nejen glykemie, ale současně i krevního tlaku a tělesné hmotnosti [12,13,15].

V substudii u pacientů s počáteční hodnotou HbA1c > 10 % až ≤ 12 % (DCCT) vedlo podávání canagliflozinu v dávce 100 mg v monoterapii ke snížení koncentrace HbA1c nejméně o 2,13 % (neporovnáváno s placebem) [16,17]. Tyto výsledky potvrzují klinické zkušenosti – glifloziny vykazují velmi dobrý účinek, zejména u pacientů s nedostatečnou kompenzací diabetu.

Canagliflozin je registrován pro monoterapii v případě, že pouhé dodržování diety a tělesné cvičení neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie u pacientů, u nichž užívání metforminu vzhledem k nesnášenlivosti nebo kontraindikacím této léčby není možné. Je rovněž registrován jako přídatná léčba v kombinaci s dalšími antidiabetiky včetně inzulinu, pokud tyto spolu s dietou a cvičením neposkytují náležitou kontrolu glykemie. Indikační omezení, které definuje úhradu z prostředků zdravotního pojištění, je shodné s indikačním omezením pro ostatní glifloziny (kombinace s metforminem, resp. s inzulinem u pacientů s hodnotou HbA1c > 60 mmol/l).

Závěr

Profil canagliflozinu se odlišuje od typického profilu inhibitorů SGLT2. Jedinečné je jeho přímé působení na postprandiální glykemii. Léčivo je k dispozici v podobě samostatné účinné látky v tabletě i v podobě fixní kombinace s metforminem.

Seznam použité literatury

  • [1] Kvapil M. Klinické aspekty použití dapagliflozinu. Remedia 2014; 24: 2–5.
  • [2] Kvapil M, Doležal T. Fixní kombinace canagliflozin + metformin. Farmakoterapie 2015; 11 (v tisku.)
  • [3] DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: 667–687.
  • [4] Calanna S, Christensen M, Holst JJ, et al. Secretion of glucagon like peptide 1 in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta analyses of clinical studies. Diabetologia 2013; 56: 965–972.
  • [5] Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Progression of retinopathy with intensive versus conventional treatment in the Diabetes Control and Compli-cations Trial. Ophthalmology 1995; 102: 647–661.
  • [6] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of com-plications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853.
  • [7] Guzder RN, Gatling W, Mullee MA, Byrne CD. Early mortality from the time of diagnosis of Type 2 diabetes: a 5 year prospective cohort study with a local age and sex matched comparison cohort. Diabet Med 2007; 24: 1164–1167.
  • [8] Kvapil M, Perušičová J. Postprandiální glykémie. Praha: Triton, 2006.
  • [9] DeFronzo RA. Current issues in the treatment of type 2 diabetes. Overview of newer agents: where treatment is going. Am J Med 2010; 123 (3 Suppl): S38–48.
  • [10] Wright EM. Renal Na glucose cotransporters. Am J Physiol 2001; 280: F10–F18.
  • [11] Asano T, Anai M, Sakoda H. SGLT as a therapeutic target. Drugs Fut 2004; 29: 461–466.
  • [12] Kvapil M. Inhibitory SGLT 2: Nová cesta k léčbě diabetu. In: Kvapil M (ed). Diabetologie 2010. Praha: Triton, 2010.
  • [13] Kvapil M. Glifloziny: Inhibitory SGLT 2. In: Kvapil M (ed). Diabetologie 2013. Praha: Triton, 2013.
  • [14] Marks J, Carvou NJ, Debnam ES, et al. Diabetes increases facilitative glucose uptake and GLUT2 expression at the rat proximal tubule brush border membrane. J Physiol 2003; 553: 137–145.
  • [15] Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta analysis. Ann Intern Med 2013; 159: 262–274.
  • [16] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_ _Product_Information/human/002649/WC500156456.pdf (přístup 3. 5. 2015).
  • [17] http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0194605&tab=texts (přístup 3. 5. 2015).
  • [18] Scheen AJ. Pharmacodynamics, efficacy and safety of podium glucose co transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2015; 75: 33–59.
  • [19] Polidori D, Sha S, Mudaliar S, et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: results of a randomized, placebo controlled study. Diabetes Care 2013; 36: 2154–2161.
  • [20] Polidori D, Mari A, Ferrannini E. Canagliflozin, a sodium glucose co transporter 2 inhibitor, improves model based indices of beta cell function in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2014; 57: 891–901.
  • [21] Stein P, Berg JK, Morrow L, et al. Canagliflozin, a sodium glucose co transporter 2 inhibitor, reduces post meal glucose excursion in patients with type 2 diabetes by a non renal mechanism: results of a randomized trial. Metabolism 2014; 63: 1296–1303.
  • [22] Stenlöf K, Cefalu WT, Kim KA, et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 372–382.
  • [23] Rosenstock J, Aggarwal N, Polidori D, et al; Canagliflozin DIA 2001 Study Group. Dose ranging effects of canagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, as add on to metformin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35: 1232–1238.
  • [24] Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA SU): 52 week results from a randomised, double blind, phase 3 non infe­riority trial. Lancet 2013; 382: 941–950.
  • [25] Lavalle González FJ, Januszewicz A, Davidson J, et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia 2013; 56: 2582–2592.
  • [26] Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52 week randomized trial. Diabetes Care 2013; 36: 2508–2515.
  • [27] Wilding JP, Charpentier G, Hollander P, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea: a randomised trial. Int J Clin Pract 2013; 67: 1267–1282.
  • [28] Forst T, Guthrie R, Goldenberg R, et al. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 467–477.
  • [29] Devineni D, Morrow L, Hompesch M, et al. Canagliflozin improves glycaemic control over 28 days in subjects with type 2 diabetes not optimally controlled on insulin. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 539–545.
  • [30] Nicolle LE, Capuano G, Fung A, Usiskin K. Urinary tract infection in randomized phase III studies of canagliflozin, a sodium glucose co transporter 2 inhibitor. Postgrad Med 2014; 126: 7–17.
  • [31] Bode B, Stenlöf K, Sullivan D, et al. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Hosp Pract (1995) 2013; 41: 72–84.
  • [32] Nicolle LE, Capuano G, Ways K, Usiskin K. Effect of canagliflozin, a sodium glucose co transporter 2 (SGLT2) inhibitor, on bacteriuria and urinary tract infection in subjects with type 2 diabetes enrolled in a 12 week, phase 2 study. Curr Med Res Opin 2012; 28: 1167–1171.
  • [33] Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) – a randomized placebo controlled trial. Am Heart J 2013; 166: 217–223. e11.

Sdílejte článek

Doporučené