České pokroky v léčbě idiopatické plicní fibrózy
Úvod
Idiopatická plicní fibróza (IPF) je těžké, invalidizující onemocnění, které postihuje difuzně obě plíce a jeho střední doba přežití bez léčby činí dva až pět let (podle různých autorů) [1].
Předpokládá se, že příčinou IPF je fibroprodukce v odpovědi na poškození alveolů určitými noxami, která je způsobena nerovnováhou imunitní odpovědi s převahou Th2 cytokinů. Určitý podíl na fibrotizaci má i angioneogeneze. Do roku 2011 nebyla dostupná žádná prokazatelně účinná léčba této závažné nemoci. Od března 2011, kdy byl k použití v Evropské unii schválen pirfenidon, má alespoň část nemocných s IPF šanci na potenciálně účinnou farmakologickou léčbu. V lednu 2015 dostala Evropa od svého regulatorního úřadu nintedanib, který taktéž zpomaluje pokles plicních funkcí u nemocných s IPF. V České republice jsou dostupné oba zmíněné přípravky (pirfenidon má stanovenu úhradu, léčba nintedanibem je umožněna díky schválení mimořádné úhrady) a tak představuje Česká republika velmi pokrokovou zemi v přístupu k léčbě IPF. Od roku 2012 je v zemích střední a východní Evropy veden pacientský registr, který obsahuje data 757 nemocných, z nichž je 523 z České republiky (a 50 % z nich je léčeno moderní terapií).
Současným cílem odborníků na diagnostiku a terapii IPF je dosáhnout stavu, kdy zmizí z indikačních kritérií limitace (plicními funkcemi a transfer faktorem) a specialisté budou moci léčit podle svých zkušeností, z čehož budou mít prospěch především nemocní v podobě vyšší kvality života, udržení práceschopnosti a v delším přežití donedávna infaustní diagnózy. Pouze karcinom pankreatu vede k rychlejšímu úmrtí než neléčená IPF.
V pokročilých fázích choroby je možné nabídnout nemocným zařazení na transplantační „waiting list“. Protože jsou pacienti s IPF velmi specifickou populací jako příjemci, a to zejména pro retrakci plicní tkáně („zmenšení plic“), a dárci jsou většinou dospělí jedinci s fyziologicky vyvinutými plícemi, značná část nemocných se transplantace nedočká. I v těchto terminálních stadiích může současná medicína nabídnout paliativní péči (domácí oxygenoterapii a symptomatickou léčbu).
Charakteristika IPF
Poslední definice z roku 2011 popisuje IPF jako specifickou formu chronického fibrotizujícího intersticiálního procesu nejasné etiologie, který se objevuje u dospělých a je spojen s histologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie [2].
Idiopatická plicní fibróza postihuje asi pět milionů lidí na celém světě. Prevalence této nemoci je celosvětově odhadována na 14–43/100 000 obyvatel [3]. Onemocnění se vyskytuje o něco častěji u mužů než u žen, jeho incidence stoupá s věkem. Pacienti s IPF jsou nejčastěji středního věku, v rozmezí od 40 do 70 let. Přibližně dvě třetiny pacientů jsou starší 60 let. Idiopatická plicní fibróza nemá dle provedených výzkumů žádnou jistou geografickou distribuci. Vyskytuje se celosvětově se stejnou prevalencí, bez rozdílu ve městech i na vesnicích a bez jakékoliv asociace s rasou nebo s příslušností k etniku. Idiopatická plicní fibróza se obvykle vyskytuje sporadicky, případy familiárního výskytu jsou vzácné.
Diagnostika a obecné principy léčby
Jako u většiny onemocnění je základem anamnéza námahové dušnosti, ztráta tolerance fyzické zátěže a v případě IPF u většiny pacientů typický poslechový nález, který připomíná zvuk rozevírajícího se suchého zipu („velcro‑rales“ fenomén). Dalším typickým znakem jsou paličkovité prsty se zbytnělými posledními články a s vypouklým nehtem. Pokud u nemocného neexistuje průkaz srdečního selhání, chronické obstrukční plicní nemoci či astmatu, měl by být pacient doporučen k vyšetření do jednoho ze 17 center pro léčbu IPF.
Tam je provedeno RTG vyšetření, počítačová tomografie s vysokým rozlišením (HRCT), a pokud tato vyšetření prokážou jasné známky IPF, není nutné z diferenciálně diagnostických důvodů provést bronchoskopii, ev. biopsii. Vždy se provádí vyšetření plicních funkcí. Diagnózu stanoví multidisciplinární tým ve složení: pneumolog, radiolog se zkušenostmi v diagnostice IPF a případně patolog (vyhodnocení bioptických vzorků).
Mezi léčebnými postupy zaujímá jedno z čelných míst terapie závislosti na tabáku. Důležitá je léčba symptomatické refluxní choroby, podávání N‑acetylcysteinu (antioxidační agens v prevenci dalšího poškození alveolů), rehabilitace k posílení dýchacích svalů a ke zlepšení tolerance zátěže.
Léčba přípravky druhé dekády 21. století
Při tvorbě nového konsensu pro diagnostiku a léčbu IPF byly provedeny metaanalýzy validních studií z posledních deseti let a vyhodnoceny léčebné postupy užívané pro léčbu IPF do roku 2009 [1]. Potvrdil se očekávaný závěr, že u IPF nejsou účinná protizánětlivě působící léčiva, jako jsou kortikosteroidy, imunosupresiva a cytostatika, a tudíž by se tyto přípravky neměly v léčbě IPF nadále používat, a to ani samotné, ani v kombinacích. Tento závěr byl ještě podpořen interim analýzami studie PANTHER zveřejněnými na jaře 2012, na jejichž základě bylo pozastaveno pokračování větve studie s pacienty s IPF, kteří byli léčeni kombinací prednison + azathioprin + N‑acetylcystein, neboť zde byla zjištěna vyšší mortalita oproti větvi se samotným N‑acetylcysteinem i ve srovnání s větví, v níž bylo podáváno placebo [1,4,5].
Pirfenidon je prvním přípravkem, který zasahuje přímo do patogeneze IPF. Inhibuje fibrózu indukovanou TGFβ1‑blokádou nukleární translokace proteinů SMAD. Účinnost léčby pirfenidonem, a to optimálně v denní dávce 2 403 mg, je patrná u pacientů s mírnou až středně těžkou IPF, bohužel u pacientů s pokročilým onemocněním nebyl takový efekt prokázán. Z nežádoucích účinků jsou nejmarkantnější fotosenzitivita a anorexie, jinak je léčba pacienty dobře tolerována.
Nintedanib je trojnásobný inhibitor angiokináz, který současně blokuje receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGFR), receptor pro destičkový růstový faktor (PDGFR) a receptor pro fibroblastový růstový faktor (FGFR), a tím i signální dráhy, které aktivaci těchto receptorů spouštějí. Do úzkého portfolia přípravků pro léčbu IPF byl zařazen v roce 2015 (v lednu 2015 jej schválila Evropská léková agentura). Výsledky klinických hodnocení svědčí pro to, že trojnásobná inhibice tří důležitých receptorů pro angiogenezi hraje důležitou roli v dalších patogenních mechanismech. Kromě onkologických indikací vykázal nintedanib vysokou účinnost ve zpomalení progrese IPF. Výsledky registračních studií s nintedanibem (INPULSIS‑1 a INPULSIS‑2) byly uveřejněny v The New England Journal od Medicine [6]. Porovnávaly nintedanib v dávce 150 mg dvakrát denně s placebem. U nemocných léčených nintedanibem došlo za rok k poklesu FVC (usilovná vitální kapacita plic, rozdíl mezi maximálním nádechem a maximálním výdechem) o 114,7 ml oproti 239,9 ml u pacientů, jimž bylo podáváno placebo (rozdíl 125,3 ml; 95 % CI: 77,7–172,8; p < 0,001) ve studii INPULSIS‑1 a ve studii INPULSIS‑2 došlo k poklesu FVC o 113,6 ml u nemocných užívajících nintedanib vs. o 207,3 ml u pacientů na placebu (rozdíl 93,7 ml; 95 % CI: 44,8–142,7; p < 0,001). Ve studii INPULSIS‑1 nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v době do akutní exacerbace mezi oběma skupinami, ale ve studii INPULSIS‑2 tento rozdíl byl signifikantní (HR 0,38; 95% CI: 0,19–0,77; p = 0,005). Nejčastějším nežádoucím účinkem u skupiny užívající nintedanib byl v porovnání s placebovou skupinou průjem (61,5 % vs. 18,6 % ve studii INPULSIS‑1 a 63,2 % vs. 18,3 % ve studii INPULSIS‑2).
Americký úřad Food and Drug Administration provedl v roce 2015 přehodnocení účinnosti nintedanibu a pirfenidonu v porovnání s placebem u IPF. V analýze byly porovnávány výsledky léčby v kritériu FVC a celková úmrtnost. Obě aktivně léčené skupiny vykázaly nižší pokles FVC za 52 týdnů sledování: u pirfenidonu došlo za rok k poklesu FVC v rozmezí 235–379 ml, což je o –6 až 193 ml menší pokles než při podávání placeba. U skupiny užívající nintedanib došlo k mírnějšímu poklesu FVC, a to v rozmezí 60–115 ml (tj. o 94–131 ml než u placeba). Mortalitní data hovoří ve prospěch aktivní léčby (statisticky nevýznamně), ale mezi aktivně léčenými skupinami jsou rozdíly nepatrné. Závěrem analýzy autoři udávají, že nyní mají pacienti s IPF k dispozici dva účinné léky [7].
Redakčně zpracovala Marta Šimůnková