Cesty k eliminaci hepatitidy C pohledem klinika

Souhrn:
Aiglová K. Cesty k eliminaci hepatitidy C pohledem klinika. Remedia 2019; 29: 467–470.
Léčba chronické hepatitidy C se v současnosti děje výhradně přímo působícími antivirotiky, bez užití interferonu. Léčba je pro pacienta méně náročná, vhodná i pro nemocné, kteří nemohou být léčeni interferonem. Staging jaterního postižení zahrnuje převážně neinvazivní postupy. Přímo působící antivirotika jsou užívána hlavně ve formě fixních kombinací, s pangenotypovou účinností, léčba se tak stává jednodušší.

Summary:
Aiglova K. Clinical view of approaches to hepatitis C elimination. Remedia 2019; 29: 467–470.
Direct acting antiviral agents are currently used for the treatment of chronic hepatitis C, without the use of interferon. The treatment is less demanding for patients, suitable also for those who cannot be treated with interferon. Non‑invasive procedures are usually used for staging of hepatic impairment. Direct acting antiviral agents are mainly used in the form of fixed combinations, with pangenotype efficacy; therefore, treatment becomes easier.

Key words: chronic hepatitis C, direct acting viral agents, sofosbuvir,velpatasvir, voxilaprevir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir.

Hepatitida C přitahuje pozornost odborníků i pacientů už 30 let. Zájem je jistě opodstatněný, uvědomíme li si, že počet chronicky infikovaných lidí je celosvětově odhadován na 71 milionů [^1]. Séroprevalenční studie z roku 2015 prokázala v české populaci reaktivitu anti HCV u 1,67 % a pozitivitu HCV RNA u 0,93 % z 3 000 vyšetřených vzorků [^2]. V roce 2018 bylo v České republice hlášeno 1 050 nových případů infekce virem hepatitidy C (HCV), podle Státního zdravotního ústavu. Podle odhadů Světové zdravotnické organizace (WHO) je v její evropské části, do které je zahrnuto 53 států včetně postsovětských republik a Turecka, chronicky infikováno HCV více než 15 milionů lidí a 113 000 úmrtí ročně souvisí s touto infekcí. Podle odhadů z roku 2015 je v zemích Evropské unie 3,238 milionu lidí HCV pozitivních [^3].

Infekce virem hepatitidy představuje vážný zdravotní a epidemiologický problém a je vnímána jako „tichá“ epidemie. Chronická infekce HCV s sebou nese riziko vzniku dalších závažných komplikací, jako je vývoj jaterní cirhózy, vznik hepatocelulárního karcinomu, možné jsou i mimojaterní projevy infekce HCV. Právě tato rizika jsou nejdůležitějším důvodem péče o nemocné s HCV.

Organizace spojených národů zahájila v roce 2016 ambiciózní plán eliminace infekčních nemocí – hepatitidy B a C, HIV/AIDS (human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome) a tuberkulózy (TBC) do roku 2030. Cílem projektu je do roku 2030 snížit počet nově nakažených virem hepatitidy C o 90 %, mortalitu v souvislosti s HCV snížit o 65 %, zvýšit počet diagnostikovaných nemocných na 90 % a zvýšit počet léčených pacientů s chronickou infekcí HCV na 80 % [^4,5]. Tento plán předpokládá vypracování národní strategie eliminace hepatitidy C, kromě práce zdravotníků spolupráci s organizacemi zajištujícími péči o drogově závislé a podporu státních institucí. Měli by být léčeni všichni pacienti s hepatitidou C s výjimkou těhotných žen a dětí mladších 12 let. Zejména v případě injekčních uživatelů drog je nezbytný multidisciplinární přístup zahrnující aktivitu epidemiologů, adiktologů, sociálních pracovníků, kteří mají podíl na aktivním vyhledávání infikovaných osob, jejich směrování k léčbě, na prevenci dalšího šíření infekce HCV. Plán eliminace hepatitidy C má podporu World Hepatitis Alliance a dalších institucí.

Terapie infekce HCV spočívala roky v podávání interferonu alfa (IFN), později pegylovaného IFN s ribavirinem (RBV). Tato léčba měla řadu úskalí v podobě nežádoucích účinků IFN a RBV, jako jsou flu like syndrom, závažné změny krevního obrazu, tyreopatie, deprese, nespavost, dekompenzace autoimunitních onemocnění. Pro kontraindikace IFN a RBV neměli naději na léčbu hepatitidy C zejména pacienti se závažnými psychickými onemocněními, epi­lep­sií, autoimunitními a hematologickými onemocněními, pacienti po orgánových transplantacích (s výjimkou transplantace jater). Léčba byla pro pacienty náročná a dlouhá, trvala celkem 48 nebo 24 týdnů (podle genotypu). Trvalé virologické odpovědi bylo dosaženo u 40–50 % léčených pacientů s genotypem 1 a v 70–80 % u nemocných s genotypem 2 a 3 [^6].

V roce 2011 vstoupila do léčby chronické hepatitidy C přímo působící antivirotika (directly acting antivirals, DAA). Boceprevir a telaprevir představovaly první dda, která byla užívána jen v kombinaci s pegylovaným IFN a RBV. Od roku 2014 je v Evropě užíván sofosbuvir, který znamenal přechod k bezinterferonové léčbě hepatitidy C. Takzvaná interferon free terapie přinesla významné zkrácení léčby, většinou na 8–12 týdnů, je pro pacienty mnohem bezpečnější a komfortnější, terapie se tím stává vhodnou i pro pacienty, kteří dříve nemohli být léčeni dvojkombinací pegylovaný IFN + RBV. Úspěšnost léčby – tedy dosažení setrva­lé virologické odpovědi (sustained virological response, SVR) – představuje téměř 100 %.

Cíle léčby

Léčba chronické hepatitidy C míří k dosažení SVR. Výsledek léčby hodnotíme za 12 a 24 týdnů od jejího ukončení; pokud je HCV RNA nedetekovatelná v séru (≤ 15 IU/ml), konstatujeme, že bylo dosaženo SVR a léčba byla úspěšná. Spoléháme se hlavně na výsledek SVR12 (tedy vyšetření HCV RNA za 12 týdnů od ukončení léčby), protože je v literatuře publikováno, že k relapsům v době mezi 12. a 24. týdnem od ukončení léčby prakticky nedochází [^6]. Dosažení SVR je předpokladem pro regresi zánětlivých a fibrotických změn v játrech, snížení rizika vzniku hepatocelulárního karcinomu, celkové zlepšení stavu pacienta, zmírnění symptomů extrahepatálních projevů infekce HCV.

Indikace léčby

Základním předpokladem pro léčbu je pozitivní HCV RNA. V současné době je antivirová léčba indikována u všech pacientů s chronickou infekcí HCV, nejsou obecné kontraindikace léčby. Výjimku tvoří nemocní, kteří kromě infekce HCV trpí jiným vážným onemocněním, jež limituje jejich životní perspektivu do té míry, že by z vyléčení infekce HCV nikterak neprofitovali.

Stanovení stupně jaterní fibrózy má u pacientů s chronickou hepatitidou C zásadní význam z hlediska načasování léčby a dalšího sledování po jejím skončení. Vyšetření jaterní fibrózy se v současné době děje převážně neinvazivní cestou, nejčastěji je užívána elastografie, tj. měření tuhosti jaterního parenchymu. Je možné i vyšetření sérových markerů jaterní fibrózy, mezi nástroji, jež se k tomu využívají, našly největší uplatnění Fibrotest, ELF skóre, Hepascore, Fib 4 a Fibroindex. Tyto testy nám poskytují informaci o přítomnosti významné fibrózy nebo cirhózy, incipientní fibrózu však nereflektují. Jaterní biopsii indikujeme jen v případech, kdy máme podezření na spoluúčast jiných příčin jaterního postižení. Se zahájením léčby bychom neměli prodlévat, pokud má pacient významnou fibrózu, tedy stupeň F2, F3 (podle Metavir skóre) nebo jaterní cirhózu. U cirhotiků je situace složitější. Hodnotíme i stupeň jaterní insuficience; je li MELD skóre vyšší než 18–20 bodů, je vhodnější zkonzultovat pacienta v transplantačním centru a upřednostnit transplantaci jater před antivirovou léčbou. Při načasování terapie musíme respektovat kromě jaterní fibrózy i přítomnost dalších faktorů. Jsou to především mimojaterní onemocnění spojená s infekcí HCV (smíšená kryoglobulinemie, membranoproliferativní glomerulonefritida, B non hodgkinský lymfom, tyreopatie), epidemiologické souvislosti (osoby se zvýšeným rizikem přenosu infekce HCV, jako jsou hemodialyzovaní pacienti, ženy plánující otěhotnění, uživatelé intravenózních drog, homosexuální muži), rekurence infekce HCV po transplantaci jater, infekce HCV u pacientů po transplantaci jiných orgánů a kostní dřeně.

Výběr antivirotika

Léčba chronické infekce virem hepatitidy C se řídí doporučenými postupy České hepatologické společnosti ČLS JEP (ČHS) a Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP (SIL), respektuje doporučení Evropské asociace pro studium jater (European Association for the Study of the Liver, EASL). V českém Standardním diagnostickém a terapeutickém postupu chronické infekce virem hepatitidy C je doporučována výhradně bezinterferonová léčba užívající převážně fixní kombinace DAA. Přímo působící antivirotika jsou nízkomolekulární látky, které blokují funkce nestrukturálních proteinů HCV [^7].

• Parametry, které ovlivňují výběr léku a délku trvání léčby, jsou:
• genotyp, subtyp HCV,
• staging jaterní fibrózy, u cirhotiků Childova–Pughova klasifikace, MELD skóre,
• renální funkce,
• komorbidity a možné lékové interakce.

Vždy musíme přihlížet i k předchozí farmakologické anamnéze, zda jde o tzv. naiv­ního, tedy doposud neléčeného pacienta, nebo již byl nemocný léčen pro infekci HCV; musíme se zajímat o to, jakou měl léčbu, jestli šlo o dvojkombinaci pegylovaného IFN s RBV, nebo již byl léčen DAA. Vyšetření substitucí HCV spojených s rezistencí na virostatika (RAS) může vést v indikovaných případech k volbě optimálního terapeutického režimu.

Antivirová léčba nemocných s jaterní cirhózou závisí především na kompenzaci cirhózy, pacienty s onemocněním ve stadiu Child–Pugh A indikujeme k léčbě co nejdříve, u vyšších stadií – Child–Pugh B a C – bychom měli konzultovat nemocného v transplantačním centru. Léčba přichází v úvahu při MELD skóre < 18–20.

Sofosbuvir (SOF) je nukleotidový inhibitor membránového proteinu NS5B viru hepatitidy C. Sofosbuvir je proléčivo, které je intracelulárně trifosforylováno a následně inkorporováno do HCV RNA. Dochází k ukončení řetězce, navázáním aktivní látky nemůže pokračovat další řetězení dceřiné virové RNA. Sofosbuvir neinterferuje se syntézou lidské DNA nebo RNA. Jedná se o lék s aktivitou vůči genotypům 1–6. Sofosbuvir představuje základ terapeutických režimů, kdysi byl užíván v kombinaci s pegylovaným IFN, RBV, posléze byl ordinován s dalšími DAA bez užití ifn, nyní je užíván především ve fixních kombinacích s dalšími DAA. Sofosbuvir je z 80 % eliminován ledvinami, proto není doporučován u pacientů v pravidelném dialyzačním programu, u nemocných se závažnou renální insuficiencí, kdy je odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) nižší než 30 ml/min/1,73 m². Opatrnosti je třeba u nemocných léčených antiarytmiky. Pro nebezpečí závažné bradykardie nepodáváme SOF nemocným léčeným amiodaronem dokonce ještě tři měsíce po ukončení medikace [^8].

V současné době je SOF užíván zejména ve formě fixních kombinací. Historicky prvním takovým lékem je kombinace sofosbuvir 400 mg + ledipasvir 90 mg v tabletě užívané jedenkrát denně. Ledipasvir (LDV) je inhibitor nestrukturálního proteinu NS5a. Jako u všech dalších fixních kombinací jde o zjednodušení léčby, zejména z pohledu pacienta. Léčba kombinací SOF/LDV je genotypově specifická, určená pro genotypy 1, 4, 5 a 6. U českých pacientů se setkáváme ze zmíněných především s genotypem 1, u něhož se dále musíme rozhodnout o délce léčby, zda potrvá osm týdnů, nebo 12 týdnů, zda k léčbě přidávat RBV. Rozhodujeme se podle genotypu – 1a, nebo 1b, dále podle toho, zda byl pacient v minulosti již léčen, zda trpí cirhózou. U tzv. naivních pacientů bez cirhózy je podáván SOF/LDV bez RBV po dobu 8–12 týdnů. U pacientů již dříve léčených je indikována léčba SOF/LDV s RBV podávaná po dobu 12 týdnů, bez ohledu na staging fibrózy.

Velpatasvir (VEL) je dalším inhibitorem NS5A, který je součástí fixní kombinace SOF 400 mg + VEL 100 mg s pangenotypovou účinností. Standardní dávkování je jedna tableta denně podávaná s jídlem nebo bez jídla. Léčba trvá 12 týdnů bez ohledu na genotyp, stupeň fibrózy a předchozí léčbu pegylovaným IFN s RBV. Dle aktuálního doporučení EASL bychom již neměli ordinovat kombinaci SOF/VEL u pacientů s genotypem 3 a s jaterní cirhózou. Podle dat prof. Mangia publikovaných na EASL 2019 a vycházejících ze studie 12 kohort ze sedmi států je tato kombinace v 96 % případů úspěšná i u pacientů s kompenzovanou cirhózou a s genotypem 3 bez užití RBV, což zvyšuje bezpečnost této léčby.

Voxilaprevir (VOX) je proteázový inhibitor NS3/4A, který je v kombinaci se SOF a VEL je určen k léčbě nemocných s jaterní cirhózou vzniklou při infekci HCV genotypu 3. Studie ­POLARIS 3 prezentuje SVR12 po osmi týdnech léčby u 96 % nemocných s jaterní cirhózou, naivních i dříve léčených [9]. Genotyp 3 však v dnešní době patří mezi obtížně léčitelné, a proto by nemocní s kompenzovanou jaterní cirhózou trpící HCV genotypu 3 měli být léčeni 12 týdnů.

Fixní kombinace sofosbuviru s ledipasvirem, vel­pa­tas­vi­rem, voxilaprevirem zcela vytěsnily z doporučení EASL možné, dříve doporučované podání SOF s daklatas­virem. Významnou pozici má SOF v kombinaci s inhibitorem NS5A v retreatmentu nemocných, kteří byli již dříve léčeni prvními DAA – boceprevirem a telaprevirem s pegylovaným IFN a RBV.

Genotypově specifická je další dvojkombinace – grazopreviru 100 mg s elbasvirem 50 mg v jedné tabletě užívané jedenkrát denně, určená pro genotypy 1 a 4. Grazoprevir (GZR) je inhibitor NS3/4A proteázy, elbasvir (EBR) představuje inhibitor NS5A druhé generace. Indikace léčby je jednodušší opět u nemocných s HCV genotypu 1b, léčba trvá osm týdnů u nemocných bez významné fibrózy, 12 týdnů u pacientů s fibrózou F3 a s cirhózou a léčbu není třeba kombinovat s RBV. V případě infekce genotypem 1a a 4 je terapie komplikovanější, je limitována viremií < 800 000 IU/ml. Velkou předností kombinace GZR/EBR je možné užití u pacientů se závažnou chronickou renální insuficiencí s eGFR < 30 ml/min/1,73 m², u nemocných s nutností pravidelné dialýzy.

Nejmladším z DAA v současné době dostupných v České republice je kombinace glekaprevir/pibrentasvir. Jde o lék s pangenotypovou účinností. Glekaprevir (GLE) je inhibitor NS3/4A proteázy, pibrentasvir (PIB) je inhibitor NS5A. Fixní kombinace obsahuje GLE 100 mg a PIB 40 mg, denní dávka činí tři tablety užívané 1× denně s jídlem. Délka léčby závisí na genotypu a přítomnosti jaterní cirhózy. U genotypů 1, 2, 4, 5 a 6 je doporučena léčba v trvání osmi týdnů u nemocných bez cirhózy, 12 týdnů u pacientů s kompenzovanou cirhózou. Zkrácení léčby na osm týdnů u necirhotických pacientů je bezpečné, podle studie ENDURANCE 1 nebyly výsledky SVR nikterak horší než po 12 týdnech léčby. Výjimku tvoří genotyp 3, který je terapeuticky svízelnější. Významným kritériem je u nemocných s HCV genotypu 3 předchozí zkušenost s léčbou. Byli li tito pacienti již dříve léčeni pegylovaným IFN, RBV, případně SOF, je u nich indikována léčba v trvání 16 týdnů bez ohledu na stupeň fibrózy. Příznivý bezpečnostní profil GLE/PIB umožňuje léčit touto kombinací i nemocné se závažným onemocněním ledvin, přičemž dávka nemusí být redukována [^8].

Kombinace GLE/PIB je prvním pangenotypovým lékem určeným k léčbě chronické hepatitidy C u adolescentů ve věku nad 12 let. Pro tyto nemocné byla doposud jedinou možností kombinace SOF/LDV, ale jen u genotypů 1, 4, 5 a 6 [^10].

Trendy v léčbě

Historie poznatků o infekci hCV je poměrně krátká, ale velmi bohatá. Během 30 let byl popsán virus, genotypy a subtypy HCV, cesty přenosu infekce, bylo zahájeno vyšetřování dárců krve, rizikových skupin a nemocných s hepatopatií. Postupně se objevovaly terapeutické možnosti, které v éře IFN (konvenčního nebo později pegylovaného) a posléze při kombinaci s RBV skýtaly 6–55% úspěšnost v podobě dosažení SVR. Léčba byla dlouhá, trvala až jeden rok. Měla řadu omezení vycházejících z kontraindikací IFN a RBV, kvůli nežádoucím účinkům byla komplikovaná pro pacienta i lékaře. Podobně tomu bylo ještě při léčbě s prvními DAA – boceprevirem a telaprevirem. Dramatický obrat přišel s novějšími DAA a s bezinterferonovu léčbou. Pacienti jsou léčeni podstatně kratší dobu, bez rizika závažných komplikací a nežádoucích účinků. Úspěšnost léčby je vyšší než 95 %. Podstatné zjednodušení léčby přinesla antivirotika s pangenotypovou účinností. Tento posun v léčbě vysvětluje i odklon od užití donedávna často ordinované tzv. 3D kombinace – dasabuvir (nenukleosidový inhibitor NS5B) + ombitasvir (inhibitor NS5A proteázy) + paritaprevir (inhibitor NS3/4 proteázy). Kombinace těchto látek a ritonaviru (umožňuje užití menší dávky paritapreviru) je účinná proti genotypu 1 a 4 a podává se ve dvou denních dávkách. Nyní jsou tyto léčivé přípravky – Ex­vie­ra + Viekirax – staženy z trhu.

Nové terapeutické postupy se vyznačují těmito charakteristikami:

• bezinterferonová léčba,
• bez užití ribavirinu,
• zkrácení doby léčby,
• fixní kombinace antivirotik s jednoduchým dávkováním,
• pangenotypová léčba.

Nový trend však registrujeme v přístupu k nemocným. Zásadně se změnil pohled odborníků na HCV pozitivní pacienty, zejména na osoby s anamnézou intravenózní (i.v.) toxikomanie (IUD). Máme li na mysli cíl eliminace HCV, nelze spoléhat jen na nové účinné antivirové léky. Komplexní péče začíná vyhledáváním infikovaných osob mezi aktivními i bývalými uživateli drog a jejich partnery. Při odhadovaném počtu IUD v ČR 43 700 [11], séroprevalenci HCV 34,97 % [12] a 70% přechodu do chronicity [13] lze v ČR odhadnout 9,5–12 000 aktivních IUD s chronickou hepatitidou C [^14]. Spolupráce s těmito klienty je často velmi ovlivněna různými bariérami, jako jsou samotná drogová závislost, změny chování, sociální a finanční problémy. Při vyhledávání těchto osob a jejich motivování ke spolupráci je velmi užitečná kooperace s terénními pracovníky, psychology, psychiatry, sociálními pracovníky. Péče o drogově závislé osoby vyžaduje vstřícnější a méně „rigidní“ přístup lékařů, který přispěje k lepší spolupráci s touto skupinou HCV pozitivních pacientů. Kandidáty léčby jsou všichni nositelé infekce HCV, aktivní i.v. uživatelé drog, nemocní, jimž je podávána opioidní substituční terapie metadonem nebo buprenorfinem.

Vyléčení infekce HCV v jednotlivých případech představuje důležitý krok v prevenci dalšího šíření infekce ve zmíněné skupině pacientů. Základem prevence šíření infekčních chorob u i.v. uživatelů drog je soubor tzv. harm reduction intervencí, který zahrnuje výměnu jehel a stříkaček, poradenskou činnost, testování infekčních nemocí.

K programu eliminace infekce HCV patří také vyhledávání infikovaných osob ve výkonu trestu a jejich léčba.

Závěr

Vývoj poznatků o infekci HCV, nové diagnostické možnosti a nové léky v posledních letech zcela změnily náš pohled na toto onemocnění. V diagnostice preferujeme neinvazivní přístup ve stanovení stagingu jaterního postižení. Léčba je výhradně bez IFN, pro pacienty nenáročná. Sledujeme tendenci k maximální simplifikaci terapie užitím pangenotypových léků s jednoduchým dávkováním. V této situaci budou nejdůležitějšími kritérii pro vedení léčby viremie a přítomnost či nepřítomnost jaterní cirhózy. Užitím DAA lze infekci HCV zcela vyléčit v poměrně krátké době, zabránit tak progresi v jaterní cirhózu, snížit riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu. Po úspěšné léčbě nejsou nemocní již dále stigmatizováni infekcí, i toto znamená krok ke zlepšení kvality jejich dalšího života. Přes všechna zmíněná pozitiva nových terapeutických možností je nutné dále věnovat pozornost nemocným, kteří k antivirové léčbě dospěli až ve stadiu jaterní cirhózy, protože tito pacienti dále žijí s rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu.

Článek byl podpořen společností Gilead Sciences s.r.o.