Chronické hepatitidy u dětí
Chronické hepatitidy u dětí a jejich následky (jaterní cirhóza nebo hepatocelulární karcinom) představují závažný zdravotnický a společenský problém. V současnosti je popsána celá řada viru, mikrobu, toxických látek nebo jiných patogenu, které zpusobují postižení jaterního parenchymu. Mezi klasicky hepatotropní pusobky patří především viry lidských hepatitid. Odhaduje se, že až 15–30 % transplantací jater u dospělých je prováděno v dusledku komplikací chronických hepatitid, a to především virových (hepatitidy typu B a C), které jsou celosvětově nejčastějšími krví přenášenými onemocněními. Autor se zabývá diagnostickými a terapeutickými postupy u jednotlivých typu chronických hepatitid v dětském věku.
Chronická hepatitida je definována jako pokračující zánět jater, kdy nedojde k restituci jaterního parenchymu v předem očekávané době. Tato doba je arbitrárně stanovena minimálně na šest měsícu, častěji ale na jeden rok, což závisí především na věku dítěte.
Tato definice má však svá omezení. Především ne všichni pacienti prodělali v minulosti jasnou akutní hepatitidu. Mnoho dětí muže mít přímo symptomy chronické hepatitidy. často bývá u pacientu s chronickou hepatitidou akutní začátek nemoci rozpoznán dříve než u dospělých. Rovněž progresivní zánětlivé změny jaterní tkáně bývají pozorovány poměrně brzy, kdy příznaky trvají často kratší dobu než několik týdnu. Někteří autoři proto doporučují mnohem větší opatrnost při používání časových kritérií obvyklých pro dospělé. Hlavní snahou je diagnostikovat léčitelné jaterní onemocnění co nejdříve.
Chronické hepatitidy se obvykle dělí do dvou kategorií – chronická perzistující hepatitida a chronická aktivní hepatitida. Nejsou-li časová kritéria splněna, je diagnóza chronické hepatitidy určována výhradně histologicky.
Chronická perzistující hepatitida (CPH) je relativně příznivé onemocnění s malými nebo žádnými symptomy. Pacienti mají obvykle zvýšenou koncentraci aminotransferáz s anamnestickým údajem o prodělané akutní hepatitidě. Jiní mají nespecifické symptomy, jako je únavnost, nevolnost, nechutenství nebo pocit tlaku pod pravým žeberním obloukem. K diagnóze pak vede náhodný nález zvýšených hodnot aminotransferáz zachycených při screeningovém vyšetření. Játra nebývají většinou zvětšena a ikterus a splenomegalie jsou vzácné. Diagnóza se určuje necílenou jaterní biopsií. Charakteristickým nálezem bývají ostře ohraničené portobiliární prostory s kulatobuněčnou zánětlivou infiltrací. Struktura jaterních acinu je zachována a nekrózy hepatocytu jsou zcela ojedinělé. Podobný histologický obraz však muže být v klidové fázi chronické aktivní hepatitidy.
Chronická aktivní hepatitida (CAH) je závažné onemocnění, které vede často k trvalému poškození jater a k jaterní cirhóze. Vyskytuje se spíše u dospívajících a mladých dospělých. CAH bývá často dělena na mírně aktivní a vysoce aktivní formu. První z nich bývá častěji spojena s infekcí HBV nebo HCV, druhá s autoimunitním procesem. Mírně aktivní chronická hepatitida je určitým stupněm mezi CPH a chronickou hepatitidou vysoce aktivní. Přechod mezi jednotlivými formami chronické hepatitidy není vzácností. Pokud se jedná o histologický obraz u CAH, je porušena architektonika acinu včetně limitující membrány. Portální prostory jsou rozšířeny chronickou zánětlivou infiltrací a vazivovou proliferací, která současně přechází do okolí. Specifické jsou nekrózy na periferii acinu a zánětlivá ložiska v jaterním parenchymu (obr. 1).
Autoimunitní chronická hepatitida. Jedná se o chronický zánět jater neznámé etiologie s typickými imunitními a auto-imunitními fenomény, který má výraznou tendenci ke vzniku jaterní fibrózy. Většinou jsou postiženy mladé ženy, muže se však manifestovat i u starších pacientu. Ve většině případu je spouštěcí mechanismus nejasný. Určitý podíl má pusobení faktoru zevního prostředí (EBV, HSV, hepatitida A). V klinickém obraze probíhá od zcela asymptomatické formy až po těžkou hepatitidu s fulminantním pruběhem. Nespecifickými projevy jsou únavnost, artralgie, anorexie, která muže zpusobit sekundární amenoreu. Biochemická aktivita aminotransferáz je vyšší než hladina bilirubinu nebo alkalické fosfatázy. Typická bývá hypergamaglobulinémie, vzácně muže být vyjádřen obraz cholestázy. Biochemická aktivita nemusí korelovat s aktivitou histologickou. Ze sérologických vyšetření se stanovuje aktivita autoimunitních markeru (ANA, ANCA, anti-LKM, anti-SLA), podle kterých se autoimunitní hepatitidy dělí do jednotlivých typu [1]. Pro přesné stanovení diagnózy autoimunitní hepatitidy je necílená jaterní biopsie nezbytně nutná (obr. 2). Typická je infiltrace portálních prostor mononukleáry, která přechází do okolí – periportální infiltrát. V léčbě mají zásadní význam kortikosteroidy a imunosupresiva. U mírných a asymptomatických forem se pacienti pouze sledují, u fulminantního pruběhu je nutná transplantace jater. Celková doba léčby se pohybuje od 12 do 18 měsícu. Většina velmi příznivě reaguje na imunosupresivní léčbu, asi u 20 % dochází k rozvoji jaterní cirhózy. Velkou vzácností je rozvoj hepatocelulárního karcinomu [2].
Poléková chronická hepatitida. Existuje velké množství chemických látek, které vedou k poškození jaterní tkáně. Některé z nich jsou skutečné toxiny zasahující játra přímo nebo nepřímo. Přímé hepatotoxiny poškozují hepatocyty fyzikálně-chemickým pusobením na membrány, následkem čehož vzniká nekróza nebo steatóza jater. Příkladem je fosfor nebo chloroform. Nepřímé hepatotoxiny poškozují hepatocyty selektivní interferencí s metabolickou nebo exkreční funkcí jater. Strukturální postižení je až na druhém místě. Jejich pusobení vede k jaterní steatóze, nekróze nebo ke kombinaci obou lézí. K této skupině patří některá cytostatika a antibiotika (methotrexát, 6-mercaptopurin, tetracyclin), aflatoxin, alkaloidy hub, ethanol. Jiná skupina chemických látek (léčiv) je pouze potenciálně hepatotoxická. Chemické látky mohou vyvolat akutní poškození parenchymu jater (cytotoxické poškození) nebo zpusobí cholestázu (cholestatické poškození) [3]. Nejčastěji se však obě formy kombinují. K poškození jater nemusí dojít pouze při otravě, ale také iatrogenně následkem nežádoucí vedlejší reakce při terapii pacienta nebo nevhodným používáním léku. Počet léčiv, která mohou játra poškodit, se stále zvyšuje. Tento vzestup není vyvolán pouze zaváděním nových, ale také poznáním, že léčiva již dlouhou dobu známá a používaná mohou játra poškozovat.
Samostatnou kapitolou v této formě chronického postižení jater je otázka problematiky hepatopatie v souvislosti s kojením. Existují kojenci s nevysvětlitelnou hepatopatií toxického charakteru (AST více elevováno než ALT), která se spontánně upravuje po přerušení kojení. Opětovné zavedení kojení vede opět k signifikantní elevaci aminotransferáz. Základní úvaha spočívá v tom, že v mateřském mléku určitých matek se mohou nacházet látky, které pusobí hepatotoxicky. Prukaz konkrétní chemické noxy je však velmi obtížný. Muže být komplikován i tím, že se nemusí jednat o klasické toxické pusobení závislé na dávce a koncentraci, ale o idiosynkrazii. Tato teorie vychází z toho, že člověk stojí na vrcholu potravinového řetězce, kojenec živený mateřským mlékem pak na jeho úplné špičce. V mateřském mléce se koncentruje řada chemických látek vnějšího znečištěného prostředí, které nepodléhají biodegradaci. Jedná se o olovo, hliník, kadmium, cyklodieny, hexachlorobenzen. Nejpodezřelejšími se však jeví polychlorované bifenyly (PCB), které se kumulují především v tukovém kompartmentu. Jejich vliv je jednak krátkodobý (hepatotoxicita, exantémy, poruchy imunity) a jednak dlouhodobý (kancerogenita, poruchy reprodukčních schopností) [4].
Granulomatózní hepatitida. Má ruznou etiologii a je pro ni charakteristická přítomnost granulomu, které jsou lokalizovány v periportálních prostorech nebo v jejich blízkosti. Granulomy jsou složené z epiteloidních buněk, obrovských vícejaderných buněk Langhansova typu, mikrofágu, lymfocytu a plazmocytu. Vyskytují se u Crohnovy choroby a Hodgkinova lymfomu. Jinou příčinou mohou být infekce (tuberkulóza), parazitární onemocnění (toxokaróza) a farmaka (sulfonamidy).
Jako nespecifická reaktivní hepatitida bývá označována zánětlivá reakce, která provází mimojaterní onemocnění. Setkáváme se s ní zejména při zánětlivých onemocněních trávicího systému (Crohnova choroba nebo idiopatická proktokolitida) [5]. Její prognóza je určována především závažností základního onemocnění.
V současné době je popsána celá řada viru a mikrobu zpusobujících postižení jaterního parenchymu u dětí i dospělých. Mezi klasicky hepatotropní patogeny patří především viry lidských hepatitid. Do současné doby je bezpečně popsáno a klasifikováno 5 typu (A–E). U nově objevených typu (virus hepatitidy G–HGV) nebylo dosud jednoznačně prokázáno, zda se jedná o skutečného patogena, který zpusobuje jaterní zánět samostatně, nebo zda jde pouze o náhodný nález při koinfekci u jaterních onemocnění jiné etiologie (virová hepatitida C). Virové hepatitidy typu A (HAV) a E (HEV) mají většinou akutní pruběh s typickými klinickými projevy. Po akutní fázi následuje uzdravení. Do chronicity tyto hepatitidy nepřecházejí. Akutní virová hepatitida typu B (HBV) má zpravidla těžší pruběh než HAV. Do chronicity přechází HBV asi v 10 % případu. Většinou se jedná o pacienty s mírným nebo zcela asymptomatickým pruběhem akutní fáze, u nichž nedošlo k dostatečné aktivaci imunitního systému, a tudíž ani k eliminaci infekčního agens. V současnosti představuje virová hepatitida B jeden z velkých zdravotních problému v celosvětovém měřítku. Odhaduje se, že se tímto virem během svého života infikují více než 2 miliardy osob a že v současnosti je chronicky infikováno 350–
400 milionu lidí (bez ohledu na věk a pohlaví). česká republika patří mezi oblasti s nízkým stupněm promořenosti virem hepatitidy B [6]. Prevalence infekce je u nás podle posledních sérologických přehledu 0,6 %. Tento pokles je patrný v posledních letech, kdy vlivem očkování dochází v české republice, ale i v jiných vyspělých státech západní Evropy, k postupnému poklesu této infekce, jelikož se nejdříve očkovaly rizikové skupiny (hemodialyzovaní pacienti, hemofilici). K tomuto poklesu incidence rovněž velmi významně přispívá i to, že od roku 2001 patří v české republice očkování proti HBV mezi povinná očkování u dětí (kojenci a děti ve věku 12 let). Na rozdíl od jiných jaterních nemocí v pokročilém stadiu ne-patří dosud jaterní cirhóza vyvolaná infekcí HBV mezi běžné indikace jaterní transplantace.
U hepatitidy typu C (HCV) je bezpříznakový pruběh onemocnění velmi častý a choroba přechází do chronicity v 70 % případu, podle některých zdroju dokonce až v 90 %. Toto onemocnění je rovněž celosvětovým zdravotním problémem, jehož závažnost trvale roste. Současný odhad uvádí, že celosvětově jsou virem hepatitidy C infikována asi 3 % populace. V absolutních číslech to představuje více než 175 milionu obyvatel, přičemž podle odhadu zhruba 4 miliony žijí v USA a asi 5 milionu v západní Evropě. Jde tedy o problematiku nejen rozvojových, ale i těch nejrozvinutějších a nejbohatších zemí světa. V těchto státech jsou nejčastější formou přenosu této infekce narkomani, kteří jsou závislí na injekčním užívání drog (IUD), a jiné rizikové skupiny obyvatelstva (homosexuálové nebo homosexuální prostituti), kdy se velmi často jedná o mladé lidi žijící na ulici, kteří jsou závislí na alkoholu, drogách nebo výherních automatech. Další významnou cestou šíření infekce jsou krevní převody nebo používání krevních derivátu (jejich význam v české republice v posledních několika letech výrazně poklesl). Vertikální přenos infekce z matky na plod je rovněž možný, přičemž riziko přenosu v tomto případě roste úměrně celkové virové zátěži matky [7]. Ačkoli většina nově diagnostikovaných HCV infekcí (zhruba 90 %) je v přímé souvislosti s některým z výše uvedených rizikových faktoru, etiologie některých onemocnění zustává neobjasněna.
Počet úmrtí zapříčiněných infekcí HCV je v USA odhadován na 8–10 tisíc ročně. Současně je známo, že infekce HCV je hlavní příčinou chronických jaterních onemocnění a s nimi souvisejících transplantací jater, a to jak v USA, tak v západní Evropě. Přibližně u 20 % nemocných s chronickou hepatitidou C dochází ke vzniku jaterní cirhózy, která nejen znamená dlouhodobou nemocnost a vysoké náklady na zdravotní péči, ale také zvyšuje riziko následného vzniku hepatocelulárního karcinomu.
Výše uvedená fakta vypovídají o tom, že přirozený pruběh neléčené HCV infekce je zrádný a značně nepříznivý. Navíc u jedincu s nepříznivým genotypem 1 je celý pruběh onemocnění urychlen a riziko jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu zvýšené. Klinicky nenápadný pruběh počátečních fází HCV infekce, nepředvídatelnost a zrádnost dalšího vývoje naznačují, že existuje dosud neidentifikovaná „skrytá“ populace jedincu infikovaných HCV, kteří mají vysoké riziko vzniku život ohrožujících komplikací. Je proto více než žádoucí zaměřit se na intenzivní, aktivní vyhledávání nemocných se známými rizikovými faktory. Proto je stále větší pozornost věnována novým možnostem kontroly anebo eradikace HCV infekce [8].
V české republice neexistuje cílený registr jedincu s prokázanou HCV infekcí ani nejsou k dispozici aktuální sérologické přehledy. Počty infikovaných lze odhadovat na základě údaju z ruzných oblastí zdravotní péče. Z těchto údaju vyplývá, že počty HCV infikovaných jedincu v české republice velmi strmě rostou, především v souvislosti s vysokou prevalencí této infekce mezi IUD. Jen v této skupině je prevalence HCV infekce odhadována na zhruba 7 000. Ve zbývající populaci české republiky lze, na základě dřívějších hodnot pozitivity HCV mezi dárci krve, počty infikovaných jedincu odhadnout na dalších zhruba 5 000. Celkově lze očekávat, že počty infikovaných osob v české republice se blíží 12 000. V přepočtu to znamená, že na každých 8–9 000 obyvatel naší republiky připadá jeden HCV infikovaný jedinec.
Na základě literárních údaju je známo, že v minulosti proběhla v západní Evropě a USA řada epidemiologických studií zabývajících se výskytem HCV mezi rizikovými skupinami obyvatelstva, a to především mladistvými, kde se tento výskyt pohybuje v rozmezí 15–20 % [16]. V zemích východní Evropy, a tudíž ani v české republice se podobná studie u dospělých rizikových pacientu zatím neuskutečnila. Proto jsou tyto odhady pouhou spekulací. Lze však určitým zpusobem vycházet z výsledku studie výskytu chronických hepatitid B a C u rizikových skupin mladistvých a mladých dospělých, kteří jsou v péči osvětového střediska Šance a provozují placené sexuální služby (homosexuální, bisexuální a heterosexuální prostituti), která proběhla v roce 2002 na Klinice dětí a dorostu Fa-
kultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze. V tomto souboru bylo vyšetřeno 49 jedincu, a to 41 chlapcu a 8 dívek s mediánem 23 let. Soubor byl tvořen z 92,2 % kavkazskou etnickou skupinou a ze 7,8 % rómskou. Vyšetřované osoby byly rozděleny do 3 skupin podle věku (16–19 let, 20–24 let, nad 24 let). Nejmladšímu bylo 16 let a 8 měsícu, nejstarší byl ve věku 39 let a 3 měsíce. Nejvíce vyšetřených bylo ve druhé skupině, a to 23 (46,9 %). V první skupině bylo 6 jedincu (12,2 %) a ve třetí skupině bylo 20 jedincu (40,8 %) (obr. 3).
Virus hepatitidy B byl prokázán u 7 probandu (6 chlapcu, 1 dívka). Prevalence HBV ve zkoumané skupině byla 14,3 % (interval spolehlivosti 95%: 5,9–27,2 %). Virus hepatitidy C byl potvrzen rovněž u 7 vyšetřených mladistvých (5 chlapcu, 2 dívky), přičemž u 2 osob byla prokázána přítomnost jak viru hepatitidy B, tak viru hepatitidy C. Prevalence v této skupině byla rovněž 14,3 % (interval spolehlivosti 95%: 5,9–27,2 %). Obě dosažené hodnoty jsou statisticky významně vyšší oproti běžné populaci české republiky a odpovídají výsledkum dosaženým při podobných stu-diích v západní Evropě. Současně byla ve studii sledována statisticky významná souvislost mezi HBV nebo HCV pozitivitou a přítomností některého z rizikových faktoru (chirurgický nebo stomatochirurgický zákrok, intravenózní aplikace drog, nechráněný pohlavní styk, počet sexuálních partneru) (obr. 4–7).
Organismus hostitele se virové infekci brání řadou více či méně specifických opatření. K širokému terapeutickému využití jsou předurčeny interferony (interferon-a2A a 2B), které mají antiproliferační, imunostimulační a virostatické účinky. Interferony jsou součástí komplexního fyziologického systému, který chrání buňky před infekcí a nádorovým bujením. K léčbě se používají rekombinantní interferony, které jsou připravené metodami genového inženýrství. V léčbě virových hepatitid se používají od 80. let [9,10].
Přestože asi 40 % setrvalých virologických odpovědí na terapii interferonem znamená zásadní zlepšení dlouhodobých léčebných výsledku, nadále existuje skupina nemocných (více než 50 %), kteří nedosáhnou této odpovědi. Proto byla snaha pokusit se zvýšit terapeutický účinek interferonu. Jednou z cest se ukázala pegylace jeho molekuly (peginterferon-a2A; Pegasys). Připojení polyethylenglykolu k molekule interferonu výrazně snižuje jeho plazmatickou clearance a vede k prodloužení plazmatického poločasu. Tím se dosáhne prodloužení expozice léčebné látce a snížení kolísání jeho plazmatických hladin. Pegylace molekuly interferonu umožňuje redukovat frekvenci jeho podávání na 1x týdně [10]. Redukcí kolísání plazmatických koncentrací se dosahuje setrvalého inhibičního tlaku na virus a sníží se možnost replikace virových partikulí (obr. 8, 9).
Všichni pacienti s chronickou HBV nebo HCV infekcí jsou potenciálními kandidáty protivirové léčby. Terapie je jednoznačně doporučena pro pacienty se zvýšeným rizikem jaterní cirhózy. Tito pacienti jsou charakterizováni detekovatelnou sérovou HBV DNA nebo HCV RNA, jaterní biopsií s portální nebo přemosťující fibrózou a s alespoň střední aktivitou zánětu a středním stupněm nekróz. Většina těchto pacientu má také trvale vyšší aktivitu aminotransferáz [11]. V některých zvláštních skupinách pacientu nejsou rizika a přínosy terapie přesně definovány. Případná léčba těchto pacientu by měla být zahájena po pečlivém individuálním zvážení konkrétního případu.
Hlavním cílem léčby chronických virových hepatitid je suprimovat replikaci viru předtím, než dojde ke vzniku ireverzibilního jaterního poškození.
Iniciálním cílem HBV je sérokonverze HBeAg/anti-HBe (u typu viru, který HBeAg tvoří), negativizace HBV DNA v séru (při použití hybridizačních metod) a indukce remise jaterní choroby (normální hladina aminotransferáz a pokles zánětlivě nekrotického jaterního procesu). Konečným cílem chronické HBV infekce je úplná eliminace viru (sérokonverze HBsAg/anti-HBs a negativizace HBV DNA v séru při použití polymerázové řetězové reakce) a s tím spojená zábrana přechodu do jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu.
Pro léčbu chronické hepatitidy B máme v současnosti k dispozici dvě účinná léčiva – interferon a lamivudin [12]. Účinek této léčby je nejlepší u pacientu s vysokou vstupní aktivitou aminotransferáz, kdy lze očekávat sérokonverzi v 50–60 % případu. Léčba lamivudinem muže být provázena vznikem mutant HBV, které jsou na lamivudin částečně rezistentní. Nejčastějším a nejvýznamnějším typem mutace je mutace v tzv. YMDD úseku genu HBV, který odpovídá za syntézu HBV polymerázy a který je jinak vysoce konzervativní [13]. Vznik této mutace se laboratorně projeví opětovným vzestupem HBV DNA v séru v pruběhu léčby lamivudinem, někdy i vzestupem aktivity aminotransferáz.
Cílem terapie chronické infekce virem hepatitidy C u pacientu s chronickým zánětlivým postižením jaterní tkáně je dosažení setrvalé virologické odpovědi (eliminace viru) doprovázené trvalým potlačením až vymizením nekroinflamatorní aktivity histologického procesu. V případě jaterní cirhózy je úspěchem terapie zpomalení její progrese a oddálení nutnosti jaterní transplantace a významné snížení rizika vzniku primární rakoviny jater.
U dosud neléčených pacientu se používá dvojkombinační terapie interferonem a ribavirinem [14].
Faktory asociované s úspěšnou terapií jsou:
– genotypy HCV 2 a 3,
– nízká virémie,
– menší histologická aktivita,
– nižší tělesná hmotnost nebo povrch těla.
U dosud neléčených pacientu s genotypem 1, který je v naší oblasti nejčastější, je pro vyšší účinnost preferována léčba pegylovaným interferonem a ribavirinem. Po individuálním posouzení ošetřujícím lékařem, s ohledem na klinický stav, je možné zvolit léčbu kombinací s použitím konvenčního interferonu a ribavirinu [15].
Závěrem je možno říci, že výše uvedená léčba chronických virových hepatitid představuje v současnosti jedinou skutečně efektivní možnost, a to jak pro krátkodobý, tak pro dlouhodobý přínos. Léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života a je „cost effective“, tj. při splnění indikačních kritérií a při použití standardních postupu je terapie levnější než péče o pokročilá jaterní onemocnění se všemi komplikacemi. V rukou erudovaného odborníka je tato léčba bezpečná. Případné komplikace, jsou-li včas rozpoznány, jsou zvladatelné. Proto by ji měla zajišťovat specializovaná centra s možností dokonalé diagnostiky a s dostatkem zkušeností.
Seznam použité literatury
- [1] Ahmed A, Keefe EB. Treatment strategies for chronic hepatitis C: update since the 1997 National Institutes of Health Consensus Development Conference. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:12–8.
- [2] Alter MJ. Epidemiology of Hepatitis C in the West. Semin Liver Dis 1995;15:5.
- [3] Dennis H, Osmond, Charlebois E, Sheppard HW. Comparison of Risk Factors for Hepa-
- [4] EASL International Conference on Hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 2001;30: 956–61.
- [5] Heng BH, Goh KT, Chan S. Prevalence of Hepatitis B Virus Infection in Singapore Men with Sexually Transmitted Diseases and HIV Infection: Role of Sexual Transmisson in a City State with Intermediate HBV Endemicity. Journal of Epidemiology and Community Health, 1995;49:309–13.
- [6] Houghton M. Hepatitis C viruses. Virology 1996;1035–52.
- [7] Kingsley L, Rinaldo Ch, Lyter D, Valdiserri R. Sexual Transmission Efficiency of Hepati-
- [8] Lettau LA, McCarthy JG, Smith MH, et al. Outbreak of severe hepatitis due to delta and hepatitis B virus in parenteral drug abusers and their contacts. N Engl J Med 1987;317:
- [9] Mravčík V, Šebáková H, Kania A. Séropreva-lence virových hepatitid typu A–C u injekčních uživatelu drog. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2000;49(1):19–23.
- [10] Nomura H, Tsuchiya Y, Maruyama T, Miki K, et al. The effects of a high dose, short course of interferon on hepatitis. C J Gastroenterol Hepatol 1999;14(1):85–9.
- [11] Okamoto H, Tokita H, Sakamoto E, et al. Characterisation of the genomic sequence of type hepatitis C virus isolates and PCR primers for specific detection. Journal of General Virology 1993;74:2385–90.
- [12] Pistello M, Maggi L, Vatteroni L, et al. Prevalence of hepatitis C Virus Genotypes in Italy. Journal of Clinical Microbiology 1994;32(1):232–4.
- [13] Ramsey C, Suzanne M, Matsui, Harry B. Greemberg: Rapid and Senzitive Method for detection of Hepatitis C Virus RNA by using Silica Particles. J C Microbiol 1994;32(10): 2593–7.
- [14] Shiffman M, Pockros PJ, Reddy RK, et al. A controlled, randomized, multicenter, ascending dose phase II trial of pegylated interferon a2 (PEG) vs. standard interferon a2A (IFN) for treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;116:1275.
- [15] Trmal J, Kellerová J, Koblížková R, Krpálková H, Holasová J. Dopad výměnného programu
- [16] Zprávy centra epidemiologie a mikrobiologie, 2002;11:příloha 1.