Co by měl kardiolog vědět o diabetu mellitu 2. typu a léčbě perorálními antidiabetiky

Prevalence diabetu mellitu (DM) 2. typu v současné době stoupá ve všech vyspělých zemích světa včetně České republiky. Zároveň se zvyšuje výskyt chronických komplikací, mezi něž patří mikro- a makrovaskulární komplikace, které jsou u diabetiků hlavní příčinou úmrtí. Pokud jim chceme předcházet, pak musíme DM včas diagnostikovat a především včas léčit. Základním léčivem je metformin, který by měl být podáván prakticky všem pacientům s prediabetem a DM 2. typu. Výjimku představují pacienti, u kterých se projeví gastrointestinální vedlejší účinky nebo zhoršení renálních funkcí. Vzhledem k tomu, že diabetici jsou ohroženi zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, je třeba stále připomínat dobře doložené pozitivní kardiovaskulární účinky metforminu.

Úvod

Diabetes mellitus (DM) 2. typu je nejčastější metabolickou chorobou vyznačující se relativním nedostatkem inzulinu, který vede v organismu k nedostatečnému využití glukózy a následně k hyperglykemii. DM 2. typu vzniká při kombinaci porušené sekrece inzulinu a jeho působení v cílových tkáních, přičemž kvantitativní podíl obou poruch může být rozdílný. Nezbytným předpokladem rozvoje DM 2. typu je přítomnost obou poruch, na nichž se podílejí jak faktory genetické, tak faktory zevního prostředí. DM 2. typu je obvykle součástí tzv. metabolického syndromu, který se vyznačuje přítomností dalších abnormalit, jako je dyslipidemie, arteriální hypertenze, obezita centrálního typu, endoteliální dysfunkce a vyšší pohotovost k tvorbě trombů. Kombinace těchto poruch významně zvyšuje kardiovaskulární riziko diabetiků. Kardiovaskulární komplikace jsou pak nejčastější příčinou mortality i morbidity pacientů s diabetem [1].

Prevalence diabetu je vysoká a trvale roste v populaci většiny vyspělých zemí světa. Česká republika není v tomto směru výjimkou. Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v České republice k 31. 12. 2008 hlášeno celkem 760 470 diabetiků, z nichž 706 150 (92,8 %) bylo klasifikováno jako DM 2. typu [2]. Znamená to, že DM 2. typu se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. S rostoucím počtem případů DM 2. typu narůstá i počet cévních komplikací, které zahrnují jak mikroangiopatii, tak makroangiopatii. Vedle diagnostikovaných diabetiků 2. typu zůstává v naší populaci ještě značný počet diabetiků nepoznaných [3].

Diagnostika diabetu

O diagnóze diabetu svědčí:

• a) přítomnost klinické symptomatologie provázené náhodnou glykemií vyšší než 11,0 mmol/l a následně glykemií v žilní plazmě nalačno vyšší než 7,0 mmol/l (stačí jedno měření);
• b) nález glykemie v žilní plazmě nalačno vyšší než 7,0 mmol/l po osmihodinovém lačnění (ověřit dvakrát) při nepřítomnosti klinických projevů;
• c) nález glykemie za 2 hodiny při orálním glukózovém tolerančním testu (oGTT) vyšší než 11,0 mmol/l [1].

Klinické projevy diabetu

Typický klinický obraz rozvinutého diabetu zahrnuje žízeň, polyurii, polydipsii a s nimi spojenou únavu. Nechutenství či pokles hmotnosti mohou a nemusí být přítomny. Tyto klinické projevy jsou typické především pro pacienty s diabetem 1. typu, kde je glykemie obvykle natolik vysoká, že klinické projevy jsou výrazné a pacient si jich brzy povšimne. Naopak vzestup glykemie u diabetiků 2. typu je velmi často pozvolný. U mnoha pacientů typické příznaky zcela chybějí. Jindy je podezření vysloveno při jiných potížích, jako je zánětlivé onemocnění, svědění, zhoršení zraku, nebo při jiném onemocnění, jako je ischemická choroba srdeční, ischemická choroba dolních končetin nebo cévní mozková příhoda. Tento typ diabetu se navíc vyskytuje především u starších pacientů již s řadou dalších obtíží a onemocnění. DM 2. typu tak může být zjištěn relativně pozdě, kdy už mohou být přítomny i některé chronické komplikace tohoto onemocnění. Bohužel u velkého počtu pacientů je DM 2. typu diagnostikován se zpožděním řady měsíců či let [4].

Komplikace diabetu

Komplikace diabetu můžeme rozdělit na akutní a chronické. Mezi akutní komplikace patří především stavy spojené se závažnou akutně vzniklou hypoglykemií nebo hyperglykemií. Hyperglykemie může vyústit až v ketoacidotické hyperglykemické kóma (vyskytuje se převážně u diabetiků 1. typu), případně v hyperosmolární hyperglykemické kóma nebo laktacidotické kóma (u diabetiků 2. typu). Kardiology budou především zajímat chronické komplikace, které souvisí jednak s délkou trvání diabetu, jednak se stupněm jeho kompenzace.

Cévní komplikace

Zásadním faktorem v rozvoji cévních komplikací je dlouhodobá hyperglykemie. V závislosti na velikosti cév dělíme cévní postižení na mikroangiopatii a makroangiopatii. Mikrovaskulární postižení vede u diabetu k orgánově specifickým komplikacím zahrnujícím diabetickou retinopatii, nefropatii, polyneuropatii a syndrom diabetické nohy. Závažnost mikrovaskulárních komplikací je ovlivněna stavem kompenzace diabetu, krevního tlaku, dyslipidemie, délkou trvání diabetu a genetickou predispozicí. Výskyt mikrovaskulárních komplikací u pacientů s DM 1. typu je relativně vzácný v prvních 5–10 letech trvání diabetu, ale potom rychle narůstá. U DM 2. typu jsou mikrovaskulární komplikace naopak často přítomny již při záchytu diabetu vzhledem k jeho častému dlouhodobému latentnímu průběhu [5]. Makroangiopatie je v podstatě akcelerovaná ateroskleróza. Kardiovaskulární riziko je u diabetiků 2. typu dvoj- až čtyřnásobně vyšší ve srovnání s celkovou populací. Toto zvýšené riziko je zvláště patrné u žen s DM, které pak mají rizikový profil srovnatelný s muži. Na kardiovaskulární komplikace zemře přibližně 75 % pacientů s DM 2. typu a 35 % pacientů s DM 1. typu. Úspěšná a časná léčba hyperglykemie vede k příznivému ovlivnění rizika rozvoje makrovaskulárních komplikací. DM 2. typu představuje významné riziko pro vznik ischemických mozkových příhod, ischemické choroby srdeční a ischemické choroby dolních končetin [6].

Vyhledávání diabetu

K vyhledávání diabetu se používá hodnocení glykemie, kdežto vyšetření moče (glykosurie) nepostačuje a bylo ze screeningu vyloučeno.

Glykemie se vyšetřuje v plné kapilární krvi nebo v žilní plazmě:

• jednou za dva roky (u nerizikových jedinců jako součást preventivních prohlídek);
• jednou ročně u osob se zvýšeným rizikem (kardiovaskulární příhoda v anamnéze, diabetes v rodinné anamnéze, věk nad 40 roků, obezita, arteriální hypertenze, dyslipidemie či hyperlipoproteinemie, porucha glukózové tolerance v anamnéze, gestační diabetes či porod plodu o hmotnosti vyšší než 4 kg);
• okamžitě u osob se zjevnými příznaky.

Léčba diabetu 2. typu

Léčba hyperglykemie je u nemocného s DM 2. typu součástí komplexních opatření, která zahrnují i léčbu hypertenze, dyslipidemie, obezity a dalších projevů metabolického syndromu.

Snahou je dosáhnout cílových hodnot glykemií jakýmkoli způsobem, ideálně při nepřítomnosti hypoglykemií a bez hmotnostních přírůstků. Léčba by měla být agresivní, s kontrolou glykovaného hemoglobinu (HbA1c) každé 3 měsíce a s opakovanou revizí režimových opatření, dokud není dosaženo hodnoty HbA1c nižší než 4,5 % u osob s nízkým rizikem nežádoucích příhod, kdežto u osob s přidruženými závažnými chorobami, u nichž hypoglykemie zvyšují riziko komplikací, postačí cílová hodnota HbA1c do 6,0 %. Po dosažení cílových hodnot HbA1c je minimální frekvence kontrol jednou za 6 měsíců. Cíle léčby by měly být stanoveny individuálně.

Léčebný plán má být navržen tak, aby se dosáhlo optimální kompenzace diabetu co nejdříve po stanovení diagnózy s přihlédnutím k věku, zaměstnání, fyzické aktivitě, přítomnosti komplikací a k přidruženým chorobám.

Nefarmakologická léčba

Nefarmakologická léčba tvoří základ léčby DM 2. typu. Zahrnuje volbu individuálně stanovených dietních opatření a fyzické aktivity. Energetický obsah stravy je zvolen s přihlédnutím k tělesné hmotnosti, věku a režimu diabetika. Ošetřující lékař stanoví, zda postačuje dieta diabetická (s příslušným limitem sacharidů), či zda je vhodnější dieta redukční s ohledem na stupeň nadváhy. Cílem režimových opatření je přiblížit se k ideální hmotnosti. U obézních diabetiků se doporučuje dieta redukční [7–9].

Farmakologická léčba

Zahajuje se ihned při stanovení diagnózy diabetu. Lékem první volby je metformin. Jiná antidiabetika se použijí buď při jeho nesnášenlivosti, nebo vyžaduje-li to závažnost poruchy glykoregulace nebo klinický stav pacienta, kdy je třeba použít zpočátku inzulin. Pokud monoterapie nevede k dosažení požadované kompenzace, je třeba zvolit jednu z variant kombinované terapie perorálními antidiabetiky nebo i inzulinem. Hodnota HbA1c kolem 5,3 % je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba, zvyšují se dávky antidiabetik nebo se upravuje jejich kombinace včetně podávání inzulinu. Algoritmus farmakologické léčby vychází z původního konsenzu ADA (American Diabetes Association)/EASD (European Association for the Study of Diabetes) z roku 2008 (obr. 1 – upraveno Českou diabetologickou společností, 2009) [1, 10]. Léčba je vedena tak, aby se výsledky co nejvíce přiblížily cílovým hodnotám, a to vždy s průměrnou dávkou farmak v monoterapii nebo jejich kombinaci a při respektování všech kontraindikací léčby [11]. Při léčbě se klade důraz na postprandiální glykemie, které významně ovlivňují dlouhodobou kompenzaci diabetu, a vedení léčby vyžaduje tudíž jejich znalost. Zvýšené postprandiální glykemie jsou rizikem rozvoje aterosklerotických komplikací. Cíle léčby však mají být vždy stanoveny individuálně se zřetelem ke stavu pacienta a přítomnosti přidružených nemocí. Inzulin se přidává k monoterapii či ke kombinaci perorálních antidiabetik (PAD), ale zpravidla se léčba inzulinem doporučuje tehdy, pokud se neuspěje s dvojkombinací PAD. Při nepřítomnosti kontraindikací se kombinuje inzulin s metforminem. Přitom se volí některý z konvenčních nebo intenzifikovaných režimů včetně inzulinové pumpy.

Metformin

V současné době je jediným biguanidem užívaným v klinické praxi metformin. Metformin je dnes považován u diabetiků 2. typu za antidiabetikum první volby, které je vhodné i pro pacienty s prediabetickými poruchami. Podle doporučení ADA [10] je vhodný i pro pacienty s porušenou glukózovou tolerancí nebo se zvýšenou glykemií nalačno – pokud mají alespoň jeden další rizikový faktor (věk < 60 let, BMI ≥ 35, rodinná anamnéza DM u příbuzných prvního stupně, zvýšená hladina triglyceridů, snížená hladina HDL cholesterolu, hypertenze, HbA_1c > 6,0 %). V léčbě diabetiků 2. typu pak metformin používáme nejen jako antidiabetikum 1. volby, ale zároveň také ve všech kombinacích podle Nathanova schématu (obr. 1). Kromě významného antidiabetického efektu jsou významné i jeho další systémové účinky [12, 13]:

• snížení výskytu nádorů,
• pozitivní kardiovaskulární efekty,
• redukce hmotnosti a obvodu pasu,
• pravděpodobnost snížení výskytu pankreatitidy při inkretinové léčbě,
• příznivé ovlivnění jaterní steatózy,
• stimulace imunity,
• anabolický efekt na kost,
• efekty na ovulaci a syndrom polycystických ovarií.

Velmi důležité je použití metforminu také tam, kde pravděpodobně tlumí nežádoucí účinky jiných antidiabetik. Jedná se o podávání společně s inzulinem a inzulinovými sekretagogy, kdy metformin normalizuje zvýšené nádorové riziko, a u pacientů léčených léky na inkretinovém principu, kde se zdá, že může snižovat riziko pankreatitidy. Protože diabetici mají zvýšené kardiovaskulární riziko, je vhodné stále připomínat pozitivní kardiovaskulární efekty metforminu. Toto doporučení vychází zejména ze studie Diabetes prevention program (DPP) [14], jež prokázala, že metformin má vedle efektu na prevenci diabetu také další pozitivní kardiovaskulární efekty. Metformin snižuje kardiovaskulární riziko, jak se prokázalo v řadě studií. Ve studii UKPDS snížil metformin riziko infarktu myokardu více než jiné léky při srovnatelném účinku na glykemii [15, 16]. Vliv na snížení progrese aterosklerózy karotid byl prokázán rovněž u nediabetiků. Ve dvouleté studii s podáním 500–850 mg metforminu denně se snížila progrese intimomediální šířky na karotidách. Tento efekt nesouvisel s poklesem glykemie [17]. Léčba metforminem byla u nás i v dalších zemích kontraindikována u pacientů s chronickým srdečním selháním a u dalších stavů s rizikem hypoxie. Dnes však máme k dispozici řadu studií, které ukazují, že podávání metforminu u těchto pacientů je velmi výhodné. Mortalita na chronické srdeční selhání je při léčbě metforminem dokonce až o 50 % nižší než při léčbě deriváty sulfonylurey a výrazně klesá i počet opakovaných hospitalizací [12]. Metformin významně snižuje mortalitu kardiaků během hospitalizace i v ambulantní péči [18, 19]. Ve studii UKPDS došlo u diabetiků 2. typu k nejmenšímu vzestupu hmotnosti ze všech užívaných antidiabetik právě po léčbě metforminem. Ve studii DPP [14] zaměřené na prevenci diabetu pacienti s prediabetem po léčbě metforminem redukovali hmotnost.

U diabetiků 2. typu se terapie zahajuje nejnižší dávkou metforminu (500 mg) podávanou jednou až dvakrát denně s postupným navýšením dle snášenlivosti. Chronická udržovací dávka obvykle nepřekračuje 2000 mg denně. Maximální doporučovaná dávka je 3000 mg denně.

Kontraindikacemi podávání metforminu jsou DM 1. typu, přecitlivělost, laktátová acidóza nebo stavy, které zvyšují riziko jejího vzniku. K vedlejším účinkům řadíme gastrointestinální účinky nebo zhoršení renálních funkcí. Existují obavy z hepatotoxicity. Nicméně se prokázalo, že pacienti s jaterní steatózou mají z léčby metforminem významný prospěch. U těchto pacientů bývá často zjištěno mírné zvýšení hodnot jaterních testů, a lékaři se proto obávají metformin podávat. Je zajímavé, že u prediabetiků snižují obsah tuků v játrech glitazony, ale nikoliv metformin [20].
Pokud se při monoterapii metforminem nedosáhne cílových hodnot HbA1c, je vhodné přidat další antidiabetikum s odlišným mechanismem účinku, a to při zahájení léčby opět v co nejnižší dávce.

Inzulinová sekretagoga

Do této skupiny patří léky stimulující sekreci inzulinu – deriváty sulfonylurey a glinidy.

Deriváty sulfonylurey

Deriváty sulfonylurey jsou používány v klinické praxi již několik desítek let. Účinné jsou u diabetiků 2. typu se zachovalou reziduální produkcí inzulinu. V současné době se používají výhradně látky 2. generace, které mají kratší dobu účinku, nižší riziko hypoglykemie a méně lékových interakcí. Deriváty sulfonylurey snižují postprandiální glykemii i glykemii nalačno. K dosažení lepší kompenzace diabetu v kombinaci s metforminem se doporučuje zejména gliklazid nebo glimepirid v nejnižší dávce. Při nepostačující kompenzaci je možno po několika týdnech zvýšit dávku na průměrnou. Při dlouhodobé monoterapii se nedoporučuje překračovat střední dávky: gliklazid 160 mg a pro formu s řízeným uvolňováním (MR) 60–120 mg, glimepirid 2–4 mg, glipizid 10 mg denně. U nemocných s chronickou renální insuficiencí je možno podávat gliquidon. Při glykemiích vyšších než 15 mmol/l nelze očekávat významnější efekt této skupiny léčiv, další zvyšování dávek není tudíž vhodné. V porovnání s metforminem dochází při léčbě deriváty sulfonylurey k vzestupu tělesné hmotnosti. Předmětem diskusí je kardiovaskulární mortalita.

Nesulfonylureová sekretagoga

Mezi nesulfonylureová sekretagoga patří glinidy, které lze alternativně použít místo derivátů sulfonylurey v kombinaci s metforminem a u pacientů se zachovalou sekrecí inzulinu. Podávají se těsně před jídlem k ovlivnění postprandiální glykemie. Ke klinickému použití jsou zaregistrovány repaglinid a nateglinid. Jejich účinek je krátký a rychlý.

Thiazolidindiony

Thiazolidindiony (glitazony) se používají ke kombinované léčbě u diabetiků 2. typu s vyjádřenou inzulinovou rezistencí. Indikovány jsou jednak v kombinaci s deriváty sulfonylurey, kde nelze použít metformin kvůli nesnášenlivosti, jednak v kombinaci s metforminem, kde monoterapií nebylo dosaženo požadované kompenzace, přičemž přetrvává neuspokojivá kompenzace a současně je zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (arteriální hypertenze, dyslipidemie a zvýšená albuminurie > 20 mmol/min). Používá se úvodní dávka 15 mg pioglitazonu denně. U těchto pacientů musejí být současně respektovány kontraindikace léčby glitazony (chronické srdeční selhání funkční třídy III–IV dle NYHA, anamnéza srdeční ischemie a ischemické choroby srdeční [21], edémové stavy, těhotenství, poškození jater). V průběhu léčby je třeba kontrolovat klinický stav pacienta se zřetelem na retenci tekutin včetně známek oběhového selhání. Thiazolidindiony podporují redistribuci tuku z centrální do periferní lokalizace. V souvislosti s touto redistribucí tukové tkáně může dojít ke vzestupu tělesné hmotnosti o 2–4 kg. U žen léčených thiazolidindiony bylo zjištěno vyšší riziko fraktur na podkladě osteoporózy. V roce 2010 došlo ke stažení rosiglitazonu z klinického používání v Evropě a k jeho téměř úplnému zákazu i v USA. Potenciální riziko, které tato léčba přinášela nemocným, celkově převažovalo nad jejím přínosem.

Léky ovlivňující receptorovou signalizaci GLP-1

Tyto léky jsou též označovány jako inkretiny. „Inkretinový efekt“ byl popsán jako rozdíl ve stimulaci sekrece inzulinu při podání glukózy perorálně a intravenózně. Při udržení stejné glykemie byla při perorálním podání glukózy sekrece inzulinu vyšší než po aplikaci stejného množství intravenózně. Rozdíl je pak důsledkem aktivace inkretinového systému perorálním příjmem. K přirozeným inkretinům důležitým u diabetu 2. typu patří GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid). Jsou to peptidy, které se uvolňují z trávicího traktu jako odpověď na podání potravy.

Léky s inkretinovým působením zahrnují jednak analoga GLP-1, jednak gliptiny (inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4). Používají se v kombinační terapii s metforminem a glitazony, pokud není dosaženo uspokojivé kompenzace. Podmínkou jejich účinného působení je zachovalá sekrece inzulinu, kterou stimulují v přítomnosti glukózy.

Agonisté GLP-1

Prvním dostupným analogem GLP-1 je exenatid, syntetický derivát peptidu izolovaného ze slin ještěra gila monster. Na rozdíl od nativního GLP-1, který je v organismu rychle inaktivován, je exenatid v důsledku změněné sekvence aminokyselin odolný vůči degradačnímu enzymu dipeptidyl-peptidáze 4 (DPP-4). Výhodou léku je pokles hmotnosti pacientů, který je způsoben sníženou chutí k jídlu. Exenatid prokázal dobrou klinickou účinnost. Další vývoj ve skupině inkretinových agonistů směřuje ke snížení rizika nežádoucích účinků a snížení počtu nutných parenterálních aplikací. Exenatid se aplikuje subkutánně v základní dávce 5–10 mg dvakrát denně. Liraglutid je analog humánního GLP-1 aplikovaný jednou denně. Poměrně časté jsou vedlejší účinky – nauzea, zvracení – a jsou popsány případy akutní pakreatitidy.

Inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4

Inhibitory DPP-4 (gliptiny) jsou určeny v prvé řadě k zintenzivnění léčby diabetu 2. typu. Patří sem sitagliptin, vildagliptin a nově registrovaný saxagliptin. Ovlivňují glykemii nalačno i postprandiální glykemii. Jsou podávány v tabletové formě a jsou k dispozici i ve fixní kombinaci s metforminem.

Inhibitory α-glukosidáz

Inhibitory a-glukosidáz (akarbóza) se mohou použít ke zlepšení kompenzace u jedinců s vysokým postprandiálním vzestupem glykemií, případně v kombinaci s jiným antidiabetikem, a to v dávce obvykle do 200 mg denně. Tyto léky snižují postprandiální hyperglykemii zpomalením absorpce glukózy v zažívacím traktu. Neovlivňují utilizaci glukózy ani sekreci inzulinu. Podávají se těsně před jídlem. Nevýhodou jsou časté vedlejší účinky – průjem, flatulence, nadýmání. Kontraindikovány jsou u pacientů s nespecifickými střevními záněty, gastroparézou, středně těžkou a těžkou renální insuficiencí [22].

Poznámky ke strategii léčby

V léčbě diabetu 2. typu lze rovněž použít kombinované přípravky (např. fixní kombinaci metformin/derivát sulfonylurey, metformin/pioglitazon nebo metformin/gliptin).

V případě, že léčba PAD nebo jejich kombinací nevede k uspokojivým výsledkům nebo je kontraindikována, je třeba zahájit léčbu inzulinem. Také zde platí doporučení volby co nejnižší účinné dávky. Obvykle se začíná se středně dlouze působícím preparátem aplikovaným na noc nebo s dlouhodobě působícím analogem (zejména při vysoké glykemii nalačno), který se často kombinuje s metforminem. Pokud se nedosahuje požadované kompenzace, použijí se krátce působící inzuliny (včetně analog), které se podávají před hlavními jídly, a to především v případě, kdy je vysoká postprandiální glykemie. Intenzifikovaná léčba inzulinem včetně inzulinových analog by měla vést k co nejlepší kompenzaci diabetu při minimalizaci celkové dávky inzulinu. U části pacientů lze použít premixované inzuliny (včetně analog) nelépe 3krát denně před jídlem, což napodobuje fyziologickou inzulinovou sekreci. Není-li dosaženo požadované kompenzace lidským inzulinem, je vhodné využít vlastností inzulinových analog. Při vyšších glykemiích (většinou > 15 mmol/l) prokázaných při stanovení diagnózy diabetu může být inzulin použit dočasně ke zlepšení kompenzace již na začátku terapie s následným převedením na léčbu PAD. Zahájení léčby inzulinem, určení formy a zvolení druhu preparátu má provádět diabetolog.
U starších nebo polymorbidních jedinců je nezbytné respektovat kontraindikace perorálních antidiabetik s obzvláštní důsledností. Nezbytnou součástí úspěšné léčby diabetu 2. typu je edukace nemocných s upevňováním návyků nefarmakologické léčby.

Závěr

Součástí léčby diabetu mellitu 2. typu má být úspěšné zvládnutí hyperglykemie, obezity, hypertenze, dyslipidemie, zvýšené tendence k agregaci trombocytů a akutních a chronických komplikací diabetu [1] (tab. 1).