Depresivní porucha u nemocí bazálních ganglií

Pojmu extrapyramidová onemocnění se používá pro poruchy vznikající na podkladě funkčního či strukturálního postižení bazálních ganglií (BG) a jejich spoju. Projevují se skupinou syndromu a nemocí omezujících volní a automatické pohyby, abnormálním držením částí těla a mimovolními pohyby. Podrobněji jsou charakterizovány dvě základní nemoci bazálních ganglií: Parkinsonova a Huntingtonova nemoc. U obou onemocnění se v dusledku ruzných mechanismu často objevují psychické poruchy, především deprese a afektivní poruchy. Text se zaměřuje na současné farmakoterapeutické možnosti.

Obecný úvod do problematiky bazálních ganglií

Pojmu extrapyramidová onemocnění se používá pro skupinu syndromu a nemocí, které se projevují omezením volní a automatické hybnosti, abnormálním držením částí těla a mimovolními pohyby. Tyto poruchy vznikají na podkladě funkčního či strukturálního postižení bazálních ganglií (BG) a jejich spoju.

Systém BG je složen z podkorových jader napojených především do oblastí frontální kury a do descendentních a ascendentních míšních drah. Mezi BG patří nucleus caudatus a nucleus lentiformis, jenž se skládá z putamen a globus pallidus (toto je dále rozděleno na zevní a vnitřní část). Nucleus caudatus a putamen spolu tvoří corpus striatum (tzv. striatum). Dále se k systému BG řadí i nucleus accumbens, nucleus basalis Meynerti, nucleus subthalamicus a substantia nigra v mezencefalu. S BG úzce anatomicky a funkčně souvisejí thalamus, jádra amygdalárního komplexu, nucleus ruber a pedunkulopontinní jádro. Přenos informací mezi  BG a jinými mozkovými oblastmi je zprostředkován mnoha neurotransmitery a neuromodulátory.

Funkce bazálních ganglií a jejich neuroanatomický podklad

Hlavní funkce BG jsou uvedeny v tab. 1.

Pro postižení BG jsou nejcharakterističtější poruchy hybnosti týkající se vrozených, automatických i naučených pohybových vzorcu a stereotypu. BG však hrají významnou roli v motivačních, afektivních a kognitivních funkcích, v modulování projevu komplexního chování.

Z hlediska funkční neuroanatomie je komplex BG navzájem propojen mnoha spoji, drahami a okruhy do jednotlivých funkčních komponent, pracujících paralelně. Tento systém je úzce napojen na množství odlišných struktur mimo BG.

Hlavní „vstupní branou" do BG je striatum členící se na 3 části zapojené do odlišných oblastí CNS a plnící rozdílné hlavní funkce.

Tzv. dorzální striatum (především hlavní část putamen a dorzolaterální část caudata) je spojeno s tzv. senzoricko-motorickým kortexem a hraje dominantní roli v somatomotorických funkcích.

Mediální část striata (hlavní část caudata a ventrolaterální oblast putamen) dostává informace z prefrontálního, parietálního a temporálního laloku (tzv. asociační kortex). Tyto struktury hrají významnou roli v projevech komplexního chování a v kognitivních funkcích.

Pro motivační a afektivní aspekty chování je nejduležitější ventrální striatum (nejventrálnější část caudata, nucleus accumbens, tuberculum olfactorium), které je spojeno především s amygdalárním komplexem a dalšími částmi tzv. limbického kortexu včetně hippocampu.

Přes mediální a ventrální striatum jsou zapojeny 3 okruhy BG účastnící se mnoha „mentálních" procesu. Nazývají se podle svých výchozích kortikálních okrsku (obr. 1): dorzolaterální, laterální orbitofrontální okruh a přední cingulátový neboli mediofrontální okruh.

Tyto okruhy se daří definovat nejen anatomicky, ale též funkčně podle značně specifických obrazu psychických poruch na podkladě jejich postižení.

Dorzolaterální syndrom se vyznačuje postižením exekutivních kognitivních funkcí, tj. poruchami cílené činnosti a řešení problému, paměti a učení.

Orbitofrontální syndrom odpovídá klasickému popisu prefrontálního syndromu s dezinhibovaným chováním a emoční labilitou.

Přední cingulátový (mediofrontální) syndrom je charakterizován především výraznou apatií až akinetickým mutismem.

Další modifikující vlivy na psychopatologii vznikající z dysregulace BG a jejich kortikálních projekcí (např. mezolimbický, mezokortikální systém) má např. transmiterová dysbalance z ascendentních kmenových spoju (např. serotoninu z nuclei raphe, noradrenalinu z locus coeruleus, dopaminu ze substantia nigra). Ta v rozdílné míře vzniká u mnoha především neurodegenerativních onemocnění.

Z logiky systému BG vyplývá, že podobné příznakové soubory, jaké byly popsány u lézí specifických oblastí frontální kury, mohou vznikat i při postižení odpovídajících okrsku BG. U extrapyramidových onemocnění se skutečně popisují mentální poruchy, jejichž obrazy odpovídají výše popsaným frontálním syndromum a souhlasí s předpokládaným zapojením postižených struktur.

Nejruznější – fokální či difuzní – postižení BG a jejich spoju zpravidla zasahují do funkce několika okruhu a vedou ke vzniku motorické a psychické symptomatiky, jejíž ráz je dán především lokalizací a rozsahem léze, a nemusí být zcela specifický pro danou chorobnou příčinu. Komplexní obraz postižení se dále modifikuje farmakologickými zásahy, jejichž pusobení na hybnost a psychiku muže mít protichudné výsledky.

členění extrapyramidových poruch

členění extrapyramidových poruch uvádí tab. 2.

Z fenomenologického klinického hlediska lze extrapyramidové poruchy dělit na hypokinetické, kde je omezena především volní hybnost (a dále jsou přítomny příznaky uvedené výše v tabulce), a dyskinetické poruchy, manifestující se jednotlivými druhy mimovolních pohybu (opět viz výše).

V následujícím textu budou podrobněji charakterizovány dvě základní nemoci BG: Parkinsonova a Huntingtonova nemoc.

Parkinsonova nemoc a depresivní porucha

Parkinsonova nemoc (PN) je pomalu a plynule progresivní onemocnění vznikající na podkladě rozvíjejících se chorobných změn v bazálních gangliích. PN je jedno z nejčastějších neurologických onemocnění středního a vyššího věku – v celé populaci se vyskytuje asi 1 případ na 1 000 obyvatel, avšak ve věkové skupině nad 65 let věku až 1 na 100 obyvatel.

Etiopatogeneze Parkinsonovy nemoci

Hlavním patofyziologickým podkladem vzniku a rozvoje PN je odumírání buněk v pars compacta substantiae nigrae (SN) s následným snížením tvorby dopaminu (DA). Nedostatek DA na synapsích nigrostriatálního okruhu zapříčiní dysregulaci striata a dalších struktur. Tato dysregulace je zodpovědná za většinu symptomu PN. Klinické projevy se dostaví až tehdy, kdy množství DA poklesne pod 20 % puvodní úrovně. Dopamin však není obsažen v centrálním nervstvu výlučně jen v bazálních gangliích. Je přítomen ve větším množství i v oblasti hypotalamo-hypofyzární, retinální, mezolimbické a mezokortikální. Není ještě zcela jasné, zda a jak významnou roli při manifestaci klinické symptomatiky PN mohou hrát právě tyto extrastriatální dopaminové systémy.

U PN však dochází i k rozvoji jiných transmiterových změn: např. k dysbalanci hladin serotoninu v nuclei raphe, noradrenalinu v locus coeruleus, GABA v substantia nigra a acetylcholinu v kortexu. Nejsou to však změny zcela konstantní a těžké, minimálně ne v časných stadiích PN. Do jaké míry jsou tyto

non-DA dysbalance zodpovědné za vznik a rozvoj některých symptomu PN, není doposud zcela jasné.

Co pusobí odumírání dopaminergních buněk a snížení tvorby DA, není doposud známo. Zvažuje se především spoluúčast genetických faktoru, předčasné nastartování apoptotických děju, nadměrná tvorba endotoxinu (např. volných radikálu kyslíku) či nedostatečná detoxikace exotoxinu (např. látek podobných selektivnímu toxinu dopaminergních buněk – MPTP).

Symptomy Parkinsonovy nemoci

Symptomy Parkinsonovy nemoci uvádí tab. 3. PN se obvykle manifestuje v páté až šesté dekádě. Asi 10 % z celkového počtu pacientu začíná mít první obtíže již před čtyřicátým rokem života.

První klinické obtíže pacientu jsou obvykle nespecifické: bolesti ramen a zad, pocity tíže končetin, pocit ztráty výkonnosti, poruchy spánku, obstipace, tichost a monotónnost hlasu, nespecifická porucha písma či mikrografie, de-prese, nižší potence atd.

Teprve později se objevují hlavní příznaky nemoci. Podrobnější údaje o symptomatice, pruběhu a terapii PN lze nalézt např. v monografii Ružičky, Rotha a Kaňovského Extrapyramidová onemocnění I [10].

Diagnostika Parkinsonovy nemoci

Diagnostický postup u PN na prvním místě vyžaduje rozpoznání jednotlivých „kardinálních" motorických příznaku onemocnění, případně dalších méně specifických motorických a non-motorických projevu. Tyto příznaky se skládají do obrazu parkinsonského syndromu (PS), který však kromě PN muže být zpusoben i řadou dalších příčin. Proto je nutno pátrat po známkách zpochybňujících diagnózu PN (příznaky neuvedené v tabulce symptomy PN) a svědčících pro jiné příčiny a hledat jiné onemocnění, které by v daném případě mohlo být podkladem obrazu PS. Potvrzení diagnózy PN naopak mohou usnadnit některé typické rysy jednotlivých příznaku, charakteristický pruběh onemocnění a dobrá reakce na dopaminergní léčbu.

Klinický pruběh Parkinsonovy nemoci

První příznaky PN bývají často nespecifické, až po objevení se příznaku charakteristických pro PN (viz výše) je již obvykle stanovena správná diagnóza a zahájena adekvátní léčba.

Po ruzně dlouhé době – po 5 až 8 letech léčby – se u většiny pacientu zhorší odpověi na léčbu a začnou se objevovat pozdní komplikace onemocnění, které odrážejí jak progresi základního chorobného procesu, tak vliv dlouhodobého podávání především levodopy. Tyto komplikace jsou hlavním limitem dlouhodobé příznivé prognózy nemocných s PN. Zabránit vzniku pozdních komplikací či alespoň oddálit jejich nástup je v současnosti hlavním klinickým problémem strategie léčby PN. Terapie těchto komplikací bývá obtížná a je nutno kombinovat léky více skupin a používat i nefarmakologické postupy.

Pokročilá stadia PN bývají komplikována u části pacientu rozvojem poruchy intelektu a těžkými poruchami hybnosti, které mohou těžce limitovat jakýkoliv hybný projev pacienta. Ovlivnění těchto projevu je jedním z nejobtížnějších – a někdy téměř neřešitelných – úkolu léčby PN.

Terapie Parkinsonovy nemoci

Terapeutické postupy u PN zahrnují především medikamentózní léčbu, rehabilitační programy a podporu všemožných hybných aktivit pacientu s PN a v určitém procentu pacientu s PN neurochirurgický zásah.

Hlavní skupiny léčiv používaných v léčbě PN uvádí tab. 4.

Psychické poruchy u Parkinsonovy nemoci

Psychické poruchy u Parkinsonovy nemoci uvádí tab. 5. Vznik psychických poruch u PN muže mít vícero podkladu:

– Na základě deficitu dopaminu dochází k dysregulaci striata zapojeného mimo jiné i do 3 okruhu BG regulujících ruzné mentální funkce (viz výše).

– Funkční změny se objevují také v mezolimbickém a mezokortikálním systému, které jsou přímo napojeny na dopaminergní dráhy z mezencefala (především z oblasti retrorubrální a z ventrální tegmentové arey).

– Především v pokročilejších stadiích PN dochází k poruše tvorby i jiných transmiteru, která muže být zodpovědná za rozvoj kognitivních (např. deficit acetylcholinu v mozkové kuře, v ncl. accumbens atd.) či afektivních poruch (např. deficit serotoninu v ncl. raphe) či k jejich rozvoji přispívat.

– Farmakogenní vlivy antiparkinsonské léčby mohou pusobit nepříznivě na rozvoj mentálních poruch či v přítomnosti např. demence u nemocných vytvářet některé specifické psychické poruchy.

Deprese u Parkinsonovy nemoci

Deprese je nejčastější psychopatologickou poruchou přítomnou u PN. Vyskytuje se u 50–90 % nemocných. Její prevalence je vyšší než u mnoha jiných chronických nemocí. Progrese výskytu deprese není vázána na stadia PN a deprese bývá často jedním z prvních příznaku PN, který dokonce muže předcházet manifestaci hybné poruchy.

Problémy diagnostiky deprese u Parkinsonovy nemoci

Spojené s nemocí:

nedostatek specifických markeru deprese (diagnostika je založena víceméně na rozhovoru a psychologických testech); překrývání somatických a emočních projevu (hypomimie, flekční držení trupu, pomalost a tichost řeči; delší latence odpovědí u PN – mohou budit dojem deprese a obráceně, deprese pusobí celou řadu somatických rysu zaměnitelných s parkinsonským hybným projevem).

Spojené s pacientem:

přiřknutí duševního problému nemoci samé nebo své psychosociální situaci.

Spojené s lékařem:

nedostatek času, skotomizace na motorické problémy nemoci, neznalost depresivní symptomatiky, podceňování depresivních symptomu.

Spojené se vztahem lékaře

a nemocného:

spolupráce mezi lékařem a nemocným.

U deprese spojené s PN je patrno více anxiety, iritability, suicidiálních úvah a smutku než u „klasické" deprese. Také je přítomno méně pocitu viny, bludu a halucinací, sebevražedného konání a je menší přítomnost bipolární poruchy. Objevení se těžké deprese u nemocného s PN muže signalizovat odlišnou, horší prognózu PN. Především je zde vyšší riziko rozvoje kognitivních změn v dalším pruběhu PN a možnost rychlejší progrese vlastní nemoci. Také bylo popsáno vyšší riziko polékových psychických komplikací.

V některých případech s těžkými fluktuacemi hybnosti se v hypodopaminergních stavech (tzv. off stav – náhlé a prudké „parkinsonské" zhoršení hybnosti) objevuje akutní epizodická úzkost, která ustupuje zároveň se zlepšením hybnosti po dávce léku. Akutní úzkost provázená motorickým neklidem (akatizie) se občas u PN vyskytuje také a muže nabýt až charakteru panické ataky. Tyto stavy zřejmě souvisejí s přechodným nedostatkem dopaminu a dalších neuromediátoru v mozku nemocných.

Biologické podklady deprese u Parkinsonovy nemoci

Dopamin

Pro příčinný vztah mezi nedostatkem dopaminu a depresí u PN muže svědčit fakt, že deprese jako iniciální symptom PN někdy vymizí po podání dopaminergní léčby, dále že deprese vzniká nebo se horší v tzv. off stavech (viz výše).

Změny dopaminu ve ventrální tegmentové oblasti u depresivních nemocných s PN jsou větší než u prosté PN. Oproti tomu je však obecná zkušenost, že léčba pomocí levodopy neovlivňuje významně depresi u PN. Výskyt deprese není závislý na prohlubujícím se deficitu dopaminu během rozvoje PN a v hladině hlavního metabolitu dopaminu kyseliny homovanilové není rozdíl mezi nemocnými PN s depresí a bez deprese.

Noradrenalin

U PN byly sice prokázány změny v locus coeruleus, nejsou však patrny žádné odlišnosti v těchto změnách mezi nemocnými PN s depresí a bez deprese. Ve studiích zabývajících se množstvím hlavního metabolitu noradrenalinu methoxyhydroxyfenylglykolu nebyly prokázány konzistentní výsledky.

Serotonin

U nemocných s PN byly prokázány změny v nuclei raphe. Tyto změny jsou vyšší u PN s depresí než u prosté PN. Množství hlavního metabolitu serotoninu kyseliny 5-hydroxyindoloctové koreluje s tíží deprese u PN. V souhrnu lze tedy konstatovat, že deprese u PN je zřejmě zapříčiněna multitransmiterovou dysbalancí, v níž hraje hlavní roli deficit serotoninu. Co se lokalizace změn v pozitronové emisní tomografii týče, byl nalezen hypometabolismus orbitofrontálního kortexu u nemocných PN s depresí.

Terapie deprese u Parkinsonovy nemoci

Možnosti léčby se nijak neliší od běžných terapeutických postupu (tj. farmakoterapie, psychoterapie, fototerapie, ECT, spánková deprivace).

Léky první volby v léčbě deprese u PN jsou v současnosti selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). V čR je to citalopram, fluvoxamin, fluoxetin, sertralin a paroxetin.

Širší používání SSRI podporuje jejich bezpečnost, minimum nežádoucích účinku, jednoduchost dávkování a nepřítomnost somatických kontraindikací.

Pouze u fluoxetinu byly příležitostně popsány stavy zhoršené hybnosti u nemocných s PN a depresí, nepovažujeme tedy fluoxetin za lék první volby mezi SSRI. Pokud je dominujícím rysem deprese úzkostná agitace, použijeme spíše paroxetin či fluvoxamin, pokud těžší útlum, dáme přednost např. citalopramu, sertralinu, event. fluoxetinu.

Při použití SSRI je nutné mít vždy na paměti neslučitelnost jejich konkomitantní léčby se selegilinem (hrozí vznik serotoninového syndromu spojeného s hypertenzní krizí). Selegilin je nutné vysadit minimálně 3 týdny před započetím léčby SSRI. Proto u nemocných s PN, kteří vykazují i velmi mírné známky deprese, vysazujeme raději ihned selegilin, abychom měli v rezervě bezpečné nasazení SSRI. Podávání selegilinu samotného ve vysokých dávkách jako antidepresiva není dostatečně účinné a nepatří mezi standardní postupy.

V poslední době jsou zkušenosti s kombinací citalopramu společně s dávkou selegilinu do 10 mg, která se ukázala být bezpečnou. Přesto se domníváme, že je nutné zvažovat velmi bedlivě výše popsaná rizika a pokud možno se této kombinaci vyhnout.

Komplikace podávání SSRI, serotoninový syndrom a syndrom z vysazení SSRI, jsou popsány v samostatné kapitole.

Za léky druhé volby se považují tzv. antidepresiva 2. generace (maprotilin, mianserin, viloxazin) či antidepresiva typu reverzibilních inhibitoru monoaminoxidázy typu A (moclobemid). Tricyklická antidepresiva jsou v posledních letech používána u PN zřídkakdy. Duvodem pro jejich opomíjení jsou především jejich nežádoucí účinky na kardiovaskulární aparát.

S novými antidepresivy v indikaci deprese u PN nejsou ještě ucelené zkušenosti.

Huntingtonova nemoc a depresivní porucha

Huntingtonova nemoc (HN) je autosomálně dominantně dědičné, chronicko-progresivní  onemocnění manifestující se obvykle ve středním věku (tzv. klasická forma HN). Klasická forma HN se projevuje postupnou progresí změn osobnosti a poruch chování, choreatických dyskinezí a demence. HN probíhá v neodvratitelné progresi, bez možnosti ovlivnění základního patologického procesu. Hlavními strukturálními změnami u HN jsou degenerativní změny striata a jeho spoju, v pokročilejších stadiích nemoci povšechná mozková atrofie. Prevalence nemoci je asi 1 : 20 000, gen je plně penetrantní. Pruměrná doba přežití je 10–15 let.

Etiopatogeneze Huntingtonovy nemoci

Huntingtonova nemoc (HN) vzniká na podkladě přenosu mutace na krátkém raménku 4. chromozomu. Porucha je zpusobena abnormní multiplikací tripletu CAG (cytosin-adenosin-guanosin). U zdravých osob dosahuje multiplikace maximálně 35 tripletu (90 % populace méně než 30). Při počtu 40 a více tripletu daný jedinec onemocní HN (pokud se dožije věku klinických projevu) zcela jistě, při počtu 36–39 tripletu je prognóza nejistá.

Genový produkt mutace je aberantní protein huntingtin. Fyziologický, „normální" huntingtin má vitální funkci ve vývoji centrálního nervstva. Mutace je zodpovědná za jeho aberantní polyglutaminovou složku. Změněný polyglutamin mění strukturu a tvar proteinu, což vede ke změnám jeho aktivity a pravděpodobně i k jeho „novým funkcím". V této souvislosti se hovoří o předčasném nastartování programované buněčné smrti (apoptózy) či o nedostatku tvorby některých neurotrofilních faktoru.

Hlavní neuropatologickou změnou u HN je ztráta tzv. středně velikých ostnitých neuronu („medium-size spiny neurons") ve striatu, které jako hlavní neurotransmiter produkují g-aminomáselnou kyselinu (GABA). Mimoto je přítomna i celková atrofie mozku, rozšíření komorového systému, degenerativní změny v kortexu, atrofické změny palida.

Symptomy Huntingtonovy nemoci

Počáteční symptomy HN mohou být jak neurologické, tak psychiatrické. Jednotlivé neurologické a psychiatrické symptomy jsou shrnuty v tab. 6 a 7. Podrobnosti o symptomatice, klinickém pruběhu a možnostech terapie viz např. monografie Ružičky, Rotha a Kaňovského Extrapyramidová onemocnění II [11].

Změny osobnosti a poruchy chování

Osobnost nemocného s HN se mění ve smyslu zvýšeného zájmu o vlastní osobu a potřeby. V počátku se mohou také objevit i drobná kriminalita (např. krádeže), hypersexualita či vzácněji problémy s alkoholem. častým symptomem je také ztráta náhledu nemoci (anozognozie) pusobící problémy, zejména pokud nemocný chce pokračovat v činnostech, které už nezvládá (např. řízení auta a finanční záležitosti). Agresivita verbální i brachiální je velmi často namířena jen vuči nejbližším rodinným příslušníkum.

Afektivní poruchy, úzkostné projevy, apatie, abulie, iritabilita

Psychotická symptomatika

U HN je častým dominujícím rysem psychotického stavu generalizované paranoidní nastavení (bludy) spojené s iritabilitou a agresivním chováním. Halucinace jsou poměrně vzácnější.  Psychotické stavy jsou indikací k okamžitému zahájení terapie – nasazení antipsychotik.

Izolované kognitivní deficity a demence

Demence patří mezi hlavní příznaky HN a vyskytuje se u všech nemocných.  Demence u HN je demencí tzv. subkortikálního typu, kde není obvykle přítomna kortikální trias (afázie, apraxie, agnozie) a dominují zde výše popsané rysy, společně s apatií a častou depresí.

Diagnostika Huntingtonovy nemoci

Diagnóza je stanovována na podkladě klasické klinické symptomatiky a dědičného výskytu (němá rodinná anamnéza však a priori neznamená vylučovací kritérium pro diagnózu).

Atrofie caput nuclei caudati v CT či MRI obrazu bývá obvykle přítomna již v počáteční fázi onemocnění.

Potvrzení diagnózy se provádí genetickým testem z krve. Genetický test však potvrzuje pouze a jen přítomnost mutace – pozitivita testu při absenci symptomu neznamená diagnózu, ale pouze  přítomnost vlohy pro nemoc.  Při pozitivní rodinné anamnéze a absenci příznaku či přítomnosti pouze neurčitých  příznaku je tedy obligatorní pouze genetická konzultace, nikoliv provedení vlastního testu.

Genetický test lze provést u nemocné osoby či u osoby s duvodným podezřením na HN. Mimoto však lze provést diagnostický test i u osob v riziku HN, tj. doposud zdravých potomku nemocného či pozitivně testovaného člověka. Toto tzv. prediktivní testování však naráží na množství etických problému a je nutné  provádět je za specifických podmínek ve specializovaných centrech. Je např. zcela nepřípustné  provádět test bez souhlasu osoby v riziku a u osob mladších 18 let.

Mimo výše uvedené možnosti lze provádět i prenatální testování z plodové vody či biopsie choriových klku plodu nemocných či pozitivně testovaných rodiču.

Klinický pruběh Huntingtonovy nemoci

Klinický pruběh HN závisí především na věku nemocného na počátku onemocnění. Existují 3 základní klinické formy HN:

– forma klasická (adultní), počínající obvykle mezi 35.–50. rokem věku (90 % všech případu),

– forma juvenilní (primární Westphalova varianta, „early onset") počínající do 20. roku věku (asi 5 % všech případu),

– forma s pozdním počátkem („late onset“) počínající po 60. roce věku (asi 5 % všech případu).

Typické rysy jednotlivých forem HN jsou sumarizovány v tab. 8.

Deprese u Huntingtonovy nemoci

Deprese je častým psychiatrickým syndromem již u časných stadií nemoci. Vyskytuje se u asi 40 % všech nemocných. Až u 30 % nemocných se deprese objeví i několik let před prvními hybnými symptomy a manifestuje se i u osob, které neznají své riziko. V progresi nemoci depresivních projevu ubývá.

Existují rodiny s HN  s vysokou prevalencí deprese a rodiny s nízkou prevalencí. Asi u 10 % pacientu bývá depresivní fáze střídána obdobími hypomanie či mánie, jedná se tedy o bipolární afektivní poruchu. Izolovaná mánie se prakticky nevyskytuje.

Sebevražedné jednání je u nemocných s HN asi 4–6x vyšší oproti běžné populaci, více než 2 % všech nemocných s HN umírají suicidiem.

Anxieta bývá často součástí depresivní symptomatiky, muže se však vyskytovat i izolovaně jako reakce na běžné a nevýznamné události – pozdní příchod domu, rozhodování, co vzít na sebe, zda přijmout pozvání na návštěvu apod. Projevuje se často jako panická úzkostná ataka nebo generalizovaná úzkostná porucha. Muže být i součástí obsedantně-kompulzivní poruchy (ta se u nemocných s HN vyskytuje zhruba ve 20–30 %).

Mimoto je velmi častým symptomem HN i apatie a abulie (vyskytující se mnohem častěji než např. u Alzheimerovy nemoci se stejnou úrovní kognitivního postižení). Apatie i abulie se sice často vyskytují při depresi, u mnoha nemocných s HN se však jedná o nezávislý psychopatologický fenomén. Správné odlišení má smysl pro terapeutické pokusy o ovlivnění – izolovaná apatie, abulie, nereaguje na antidepresiva, muže však být ovlivněna psychostimulancii.

Iritabilita u HN bývá ještě častější než apatie a abulie. Objevuje se až u 50 % pacientu, nekoreluje ani s náladou, ani s agresivitou. Bývá provokována okolnostmi, které by dříve takovou odpověi nevyvolaly a intenzita a trvání takové odpovědi nejsou úměrné okolnostem, často dochází k agresivním projevum. Iritabilita je symptom závažně narušující soužití v rodině nemocného a potřebuje specifické léčebné přístupy.

Biologické podklady deprese u Huntingtonovy nemoci

Existuje celá řada dukazu svědčících pro abnormní nervové děje u nemocných s HN a depresí. Nacházejí se změny v mezolimbickém a mezokortikálním dopaminergním systému, je přítomna dysregulace orbitofrontálního okruhu, amygdaly a ventrálních striatálních okruhu, především v nucleus accumbens. Na pozitronové emisní tomografii je patrné snížení aktivity orbitofrontální a inferiorní prefrontální kury. Mimoto jsou nalézány nižší hodnoty serotoninu.

Tíže deprese mimo jiné koreluje s dorzomediální buněčnou ztrátou buněk v caudatu. V této oblasti dochází k degenerativním změnám již v časných stadiích HN, proto často pozorujeme depresi jako první příznak nemoci.

Terapie deprese u Huntingtonovy  nemoci

Deprese u HN není často rozpoznána a obvykle není vubec léčena (v některých studiích bylo zjištěno, že pouze 2–3 % všech nemocných užívají či užívali antidepresiva, což kontrastuje s vysokým výskytem deprese u tohoto onemocnění). Přitom mají antidepresiva u této nemoci vysokou účinnost.

V současnosti jsou u deprese u HN antidepresivy první volby selektivní inhibitory  zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), např. citalopram, fluoxetin či sertralin, který navíc výrazně snižuje iritabilitu a psychomotorický neklid.

Při rezistenci na SSRI je vhodné vyzkoušet venlafaxin. Pokud je přítomna závažná porucha spánku, lze použít trazodon či nefazodon. Při dominující apatii a stavech se sníženou energií a aktivitou je doporučován bupropion. U juvenilní formy HN je však nevhodný pro svuj účinek na snížení „epileptického prahu" a muže také poněkud zhoršit hybnost. Mirtazapin mimo svuj antidepresivní účinek zvyšuje u nemocných chuť k jídlu. Tento vedlejší účinek muže být prospěšný u kachektizujících nemocných.

Pokud jsou přítomny u pacienta známky bipolární afektivní poruchy, indikujeme thymoprofylaktickou léčbu. Nedoporučuje se však podávat lithium (snadná intoxikace při časté dehydrataci nemocných), vhodnější je valproát či carbamazepin.

V situacích, kdy je depresivní porucha doprovázena psychotickými stavy, jsou doporučovány v akutním stadiu kombinace nízkých dávek atypických antipsychotik (např. olanzapinu, quetiapinu, sulpiridu) s antidepresivy, případně elektrokonvulzivní terapie, která muže mít i příznivý vliv na hybnost.

Jde-li o manickou epizodu, jsou plně indikována thymoprofylaktika (viz výše) v kombinaci s atypickými antipsychotiky.

Pro strategii užití těchto léčiv u HN je nutné zduraznit častější výskyt vedlejších příznaku terapie (zejména agitace, akatizie a deliriózní stavy). Tento jev má podklad ve změněném metabolismu léčiva v terénu kachexie, hypohydratace a nehybnosti.

Jako iniciální dávku antidepresiva je proto vhodné použít polovinu doporučené běžné denní dávky u „nativní" deprese či psychózy. Totéž doporučení platí pro nasazení neuroleptik.

Terapie apatie, abulie, anxiety a OCD

Projevy izolované apatie, abulie, jsou špatně terapeuticky ovlivnitelné. Pokud se rozhodneme, že terapeutický pokus je nutný, je možné použít methylfenidat, pemolin, antidepresiva typu SSRI bez sedativních účinku. Jsou i zkušenosti s použitím selegilinu, amantadinu či amfetaminu.

Při terapii akutní úzkosti lze využít po přechodnou dobu krátkodobě pusobící benzodiazepiny. Jde-li o chronické stavy, jsou lékem volby antidepresiva typu SSRI, kromě fluoxetinu, který muže vyvolat elaci, zvýšení iritability a indukovat panické záchvaty. Účinné dávky jsou někdy vyšší než při terapii deprese.

V terapii obsedantně-kompulzivní poruchy je dosahováno dobrého účinku  klomipraminem či antidepresivy typu SSRI.

Jak je patrno z výše uvedených faktu, přítomnost antidepresiv u nemocného HN neznamená  vždy přítomnost deprese. Především antidepresiva typu SSRI jsou často nasazena k prevenci agresivity, při obsedantně-kompulzivní poruše, iritabilitě či i u izolované apatie, abulie.

Deprese u osob v riziku Huntingtonovy nemoci a u partneru, pečovatelu o osoby s HN

Vzhledem k tomu, že HN je autosomálně dominantně dědičné onemocnění s plnou penetrancí, všichni přímí potomci a sourozenci nemocné či pozitivně testované osoby mají 50% pravděpodobnost přenosu mutovaného genu.

Od roku 1993 existuje možnost provedení genetického testu. Tato možnost přinesla i mnoho negativního (zjištění event. přítomnosti mutace neumožňuje v současnosti žádnou léčebnou strategii zlepšující prognózu, osoby v riziku mohou definitivně ztratit svou naději na zdravý život atd.) a prvotní předpoklad byl, že se zvýší počet sebevražd u mnoha pozitivně testovaných osob. Je totiž známo, že mnoho osob v riziku HN trpí depresí a 11–33 % udává sebevraždu jako možné budoucí řešení celé situace.

Proto je extrémně významné pečlivě detekovat veškeré depresivní symptomy, a to jak v procesu protokolárního postupu pro prediktivní testování, tak mimo něj.

Poté, co se lidé v riziku dozvědí o možnosti genetického testování, chce si asi 60 % všech osob ihned nechat provést test (hlavní duvody jsou obvykle: vědět s jistotou, na čem jsou, plánovat budoucnost, event. informovat potomky atd.). Pruběh protokolárního postupu toto procento výrazně sníží. Konečná akceptace provedení testu je mezi 9–20 % všech puvodních žadatelu (hlavní duvody jsou: event. ztráta naděje v případě prukazu mutace, strach před sledováním sebe sama a hledání prvních příznaku atd.).

Skutečností je, že osoby, u kterých byl test nakonec proveden, vykazují méně depresivních a úzkostných projevu než osoby v riziku, které nakonec test nepodstoupí. V nejvyšším riziku vývoje deprese jsou bezdětné osoby ve věku blížícím se obvyklé době manifestace HN, které nepodstoupily genetický test.

Dlouhodobé mnohaleté dopady na psychiku osob s provedeným prediktivním testem zatím nejsou známy.

Neočekávaný dusledek provedení testu lze pozorovat i u menšiny osob v riziku, kde nebyla potvrzena mutace, a to ve smyslu „viny za přežití".

Partner nemocného HN řeší celou řadu problému: nižší socioekonomický status, ztráta volného času, ztráta bezpečného zázemí, role pečovatele zabírající prakticky veškerý čas atd. Dalšími závažnými problémy jsou riziko přenosu HN na potomky (pocity viny za přenos mutace, neschopnost sdělit dětem informaci o možnosti jejich ohrožení atd.) a vlastní charakter příznaku nemoci, který obvykle závažným zpusobem narušuje psychiku partnera. Nemocní mění své chování a osobnost, někdy se dopouštějí násilí na partnerech (chorobná žárlivost, sexuálně motivované násilnické jednání) či na dětech. Děti v rodinách s HN navíc velmi obtížně chápou vzniklou situaci se všemi následky (proč je rodič agresivní, chová se jinak atd.). Dusledky takových dlouhodobých problému pro vývoj dětí nelze generalizovat, znamená však jistě další dopad na fungování celé rodiny.

U většiny partneru v pruběhu společného života s nemocnou osobou pod vlivem mnohotné stresové situace dochází k rozvoji těžké deprese, úzkostných stavu až panických poruch, negativistickému chování, k výbuchum agresivity vuči nemocnému atd. Jsou popsány případy rozvoje alkoholismu, sebevražedných pokusu partneru. Téma HN v rodině je často tabu  a nesmí se o něm hovořit na veřejnosti ani uvnitř širší rodiny. Partneři, stejně jako osoby v riziku, popisují svuj stav jako „permanentní smutek".

Velmi výraznou pomoc pro obě rizikové skupiny poskytují svépomocné společnosti (v české republice Společnost pro pomoc při HN).