Diabetes mellitus a cévní komplikace

Souhrn:
Broulíková A. Diabetes mellitus a cévní komplikace. Remedia 2018; 28: 226–228.
Diabetes mellitus významně zvyšuje riziko koronární, mozkové a periferní aterosklerózy, jejímž klinickým důsledkem je rozvoj srdečního infarktu, cévní mozkové příhody, končetinové ischemie a vyšší mortalita u osob s diabetem. Snížení rizika rozvoje kardiovaskulárních onemocnění u diabetiků je možné pouze komplexní a vytrvalou kontrolou všech rizikových faktorů aterosklerózy, jež představují nikotinová abstinence, kontrola diabetu, hypertenze a dyslipidemie a podávání léků s antiagregačním působením. U pacientů s pokročilou ischemií je nutné zvážit revaskularizaci tepen k odvrácení rizika těžkých forem onemocnění.

Summary:
Broulikova A. Diabetes and vascular disease. Remedia 2018; 28: 226–228.
Diabetes markedly increases the risk of coronary, cerebral and peripheral atherosclerosis and the clinical consequences of myocardial infarction, stroke, limb ischemia, and death. Aggressive medical management directed at optimizing glucose control, achieving normal blood pressure, correcting dyslipidemia, and inhibiting platelet function reduces the likelihood of these adverse cardiovascular events. In patients with severe atherosclerosis, revascularization is often necessary to avert the risk of end‑organ damage.

Key words: atherosclerosis, diabetes mellitus ,peripheral artery occlusive disease of lower extremities ,diabetic microangiopathy and macroangiopathy , critical limb ischaemia, diabetic foot syndrome.

Diabetes mellitus je primárně metabolické onemocnění, jehož dlouhodobé trvání vede v důsledku metabolických změn při nedostatku inzulinu k poškození jednotlivých tkání a orgánů. Chronické komplikace diabetu jsou v podstatě jeho chronickými následky. Porucha vedoucí k hyperglykemii je společná pro různé typy diabetu (tj. nedostatek inzulinu absolutní nebo relativní), ale rozvoj komplikací závisí též na genetické dispozici. Hlavní vyvolávající příčinou komplikací při diabetu je chronická hyperglykemie, která působí jak na cirkulující krevní elementy, tak na endotelové buňky a nepřímo i na fibroblasty a další buňky intersticia.

V současné době je za hlavní a rozhodující příčinu rozvoje pozdních komplikací diabetu považován oxidační stres vyvolaný právě dlouhotrvající hyperglykemií. Vystupňovaný oxidační stres je výrazem nepoměru mezi tvorbou reaktivních forem kyslíku a jejich „odklízením“ enzymovým a neenzymovým systémem [1]. Vedle oxidačního stresu se rozvíjí i tzv. nitrační stres, při kterém vznikají reaktivní formy dusíku. Oxidační stres má úzký vztah k rozvoji endotelové dysfunkce. V endotelové buňce tepen reaguje oxid dusnatý se superoxidovým radikálem tvořeným při přeměně prostanoidů vlivem zvýšené koncentrace glukózy. S oxidačním stresem souvisejí i pokročilé produkty glykace (advanced glycation endproducts, AGE), které ovlivňují v buňce řadu signálních molekul. Další patogenetický mechanismus rozvoje cévních změn je spojen s proteinkinázou C (PKC). Glukózou indukovaná aktivace tohoto enzymu zvyšuje koncentraci diacylglycerolu ve tkáních, v důsledku čehož se zvyšuje produkce extracelulárních hmot, cytokinů, růstových faktorů a proliferace buněk cévní stěny. Hyperglykemie působí nepříznivě na agregaci destiček, snižuje fibrinolytickou aktivitu a zvyšuje koncentraci inhibitoru plazminogenového aktivátoru (PAI 1) a tím ve svém důsledku vytváří prokoagulační stav v oblasti arteriální části řečiště [2].

Mikro  a makroangiopatie

Změny na cévním řečišti se odehrávají jak v oblasti mikrocirkulace, tj. v oblasti kapilár, venul a arteriol, kdy mluvíme o tzv. diabetické mikroangiopatii, tak v oblasti tepen středního a většího kalibru, které označujeme jako diabetickou makroangiopatii.

Diabetická mikroangiopatie je zodpovědná za rozvoj pozdních orgánových specifických komplikací diabetu, které se klinicky projevují jako diabetická retinopatie, nefropatie a neuropatie. Manifestace těchto změn koreluje s délkou trvání metabolické poruchy a se stupněm kompenzace diabetu, na rozdíl od tzv. diabetické makroangiopatie, což je v podstatě akcelerovaná ateroskleróza, která se rozvíjí nezávisle na délce trvání diabetu. U diabetiků jsou však patrné určité klinické odlišnosti aterosklerotického onemocnění. Projevy kardiovaskulárních onemocnění se u diabetiků manifestují v mladším věku, stírají se rozdíly v postižení žen a mužů – toto je velmi nápadné při postižení tepen dolních končetin (DK). Klinické zkušenosti ukazují, že u žen diabetiček je výrazně oslabený ochranný vliv estrogenů na cévní stěnu před aterogenními vlivy.

Přítomnost diabetu zvyšuje riziko rozvoje koronární a cerebrovaskulární ischemie čtyřikrát [3]. Nejnápadnější je ale nepříznivé působení diabetu na tepny DK v kombinaci s nejčastějším rizikovým faktorem pro ischemickou chorobu dolních končetin (ICHDK), což je kouření.

Diabetes mellitus 1. typu

Diabetes mellitus 1. typu je spjat se zvýšeným rizikem vzniku kardiovaskulárních onemocnění teprve po řadě let trvání choroby, a to zejména u pacientů s dlouhodobě neuspokojivou kompenzací diabetu a při vyvinuté diabetické nefropatii spojené s nefrotickým syndromem, s proteinurií a hyperlipidemií (zejména zvýšené sérové koncentrace triglyceridů); genetická dispozice pro kardiovaskulární onemocnění má jistě významný vliv i u těchto osob.

Diabetes mellitus 2. typu

Více než 75 % nemocných s diabetes mellitus 2. typu umírá na kardiovaskulární choroby. Přibližně 50 % diabetiků zemře do pěti let po prodělaném infarktu myokardu, což je dvojnásobek oproti osobám bez přítomnosti diabetu. Prognóza diabetika po akutní koronární příhodě je horší než u nediabetika, neboť riziko reinfarktu, srdečního selhání i smrti je u něho vyšší [4,5]. V přítomnosti diabetu jde o aterosklerózu charakterizovanou postižením tepen malého průsvitu, častější jsou projevy klinicky asymptomatického onemocnění (němá ischemie myokardu, nespecifické abnormality na EKG, náhlá koronární smrt).

Diabetes mellitus a ICHDK

Podle epidemiologických studií i klinických zkušeností se ICHDK vyskytuje desetkrát častěji u diabetiků než u osob stejného stáří bez diabetu [6]. Hlavní příčinou častějšího výskytu ICHDK u diabetiků je nakupení rizikových faktorů pro aterosklerózu, jak to vidíme u většiny nemocných s diabetem 2. typu v rámci metabolického syndromu. K tomu přistupuje další nejčastější rizikový faktor ICHDK, tj. kouření. Již dříve epidemiologické studie ukázaly, že výrazně aterogenním faktorem je již samotná přítomnost diabetu, ale dnes se přikládá stejný význam i období tzv. prediabetu, kdy dochází ke zvyšování postprandiální glykemie [7]. Nápadná korelace mezi poruchou glukózového metabolismu a aterogenezí nasvědčuje teorii, že obě onemocnění, tj. ateroskleróza a diabetes mellitus 2. typu, mají společného jmenovatele, kterým se zdá být inzulinová rezistence.

Průběh ICHDK u diabetiků je rychlejší, razantnější, s tendencí k perifernímu typu, tj. s postižením tepen distálně od kolenního kloubu, což znamená stenózy a obliterace na tepnách bérce a nohy. Aterosklerotické změny se neliší od změn na tepnách osob bez diabetu, ale přesto jsou zde určité odlišnosti (tab. 1). Nejnápadnější rozdíly představuje fakt, že jsou stenózami postiženy i kolaterály a arteria profunda femoris, což u osob bez diabetu nevídáme. V důsledku všech těchto morfologických změn se zhoršuje prokrvení distálních partií DK s větším rizikem rozvoje trofických defektů nohou. Všechny tyto nepříznivé faktory přispívají k tomu, že výskyt kritické končetinové ischemie u diabetiků je asi pětkrát častější a stejně tak riziko amputace dolní končetiny je pětkrát vyšší u diabetiků než u osob bez diabetu [8].

Typické pro tepny diabetiků jsou kalcifikace, jednak jsou to aterokalcifikace subintimální, které se vyskytují na tepnách většího průsvitu, ale po delší době trvání diabetu se objevuje tzv. mediokalcinóza, charakterizovaná ukládáním kalcia do poškozených hladkých buněk tunica media tepen. Tyto změny postihují především tepny bérce, nohy a prstů, ale může k nim docházet i na horních končetinách. Přestože Mönckebergova mediokalcinóza v minulosti nebyla považována za obliterativní tepenné onemocnění, má dnes u osob s diabetem velký význam, neboť se kombinuje s aterosklerózou; navíc komplikuje vyšetřování osob s diabetem. Proto je u diabetiků nutno s touto možností počítat, a zejména výsledky instrumentálních vyšetření (měření kotníkových a prstových tlaků) je třeba hodnotit opatrně a s tímto vědomím (tj. je nutné předpokládat arteficiálně navýšené hodnoty kotníkových, ale i prstových tlaků). Mediokalcinóza ztěžuje i provádění intervenčních rekanalizací tepen.

Další komplikující okolností je přítomnost diabetické neuropatie, která nejen ovlivňuje klinický obraz potíží nemocných s cukrovkou – chybí varovný signál pocitu bolesti –, ale navíc je zhoršená trofika kůže (zpomalené hojení, sklon k infekčním komplikacím, tendence k tvorbě hyperkeratóz v místě působení tlaku, usnadnění vzniku typických neuropatických defektů na ploskách nohou v místě tlaku – tj. pod hlavičkami metatarzofalangeálních kloubů prstů DK, na patě, na bříšku distální falangy palce nohy). Diabetická neuropatie má klíčovou úlohu při rozvoji nejtěžší diabetické komplikace na noze diabetika, kterou je vznik syndromu diabetické nohy a Charcotovy osteoartropatie.

Defekty na noze diabetika představují obávanou komplikaci diabetu. V etiologii vzniku defektů se uplatňuje jak porucha cirkulace, tj. ischemie při přítomné mikroangiopatii a makroangiopatii, tak především porucha inervace při diabetické neuropatii. Je třeba si od začátku ujasnit, co hraje hlavní roli při vzniku defektu u diabetika, zda jde o defekty neuropatické, nebo ischemické (tab. 2), neboť další vyšetřovací i léčebný postup se bude podle toho odvíjet.

U defektů neuropatických je hlavním cílem péče odlehčení končetiny, místní ošetřování a kontrola infekce, zatímco u ischemických nebo neuroischemických defektů by měla být provedena angiografie tepen dolních končetin a zvážena možnost revaskularizace jak s využitím metod endovaskulárních, tak chirurgických postupů.

Syndrom diabetické nohy

Syndrom diabetické nohy je podle Světové zdravotnické organizace [9] definován jako ulcerace a/nebo destrukce hlubokých tkání nohy (distálně od kotníku včetně kotníku) spojená s neuropatií a s různým stupněm ischemie a infekce. Syndrom diabetické nohy je jednou z nejzávažnějších pozdních komplikací diabetu a je nejčastější příčinou hospitalizace nemocných s diabetem. Patří k ekonomicky nejnáročnějším komplikacím diabetu; udává se, že náklady na léčbu nemocných s projevy syndromu diabetické nohy představují 12–15 % výdajů na zdravotnictví. Tyto poruchy mohou vést k amputaci dolní končetiny a výrazně snižují kvalitu života pacientů. Syndromem diabetické nohy je postiženo 5−10 % pacientů s diabetem, u diabetiků ve stadiu renální insuficience je jeho přítomnost podstatně vyšší [10].

Rizikové faktory syndromu diabetické nohy jsou vnitřní, diabetická neuropatie a cévní změny, tj. diabetická mikroangiopatie a makroangiopatie (ICHDK), ke kterým se mohou přidat nepříznivé faktory zevní, což je především trauma a infekce (tab. 3). Nejčastějšími zevními vyvolávajícími příčinami ulcerací jsou otlaky z nesprávné obuvi, ragády kůže, poranění způsobená ostrým předmětem (např. hřebík v botě), plísňové infekce, panaritia apod.

Charcotova osteoartropatie je jedním z nejzávažnějších důsledků autonomní diabetické neuropatie. Jde o progresivní destruktivní onemocnění kloubů a kostí nohy. Předpokládá se, že ke vzniku Charcotovy osteoartropatie vede kombinace těžké periferní somatické a autonomní neuropatie společně s opakovanými drobnými traumaty. Deformity kostí a kloubů při Charcotově osteoartropatii spolu s porušenou kloubní pohyblivostí (limited joint mobility) zvyšují plantární tlak a třecí síly na kůži chodidel. Spolu s poruchou kapilárního průtoku při autonomní neuropatii (otevřené AV zkraty) pak usnadňují vznik ulcerace.

Léčba ICHDK u diabetiků

Zásady léčby ICHDK u diabetiků se neliší od postupů uplatňovaných u nemocných bez diabetu s tím, že klademe velký důraz na co nejlepší kompenzaci diabetu. Tento požadavek platí zejména pro nemocné se syndromem diabetické nohy a s defekty na končetině. Léčebné postupy by vždy měly postihovat dva základní principy:

1. Prevence progrese ICHDK a ostatních kardiovaskulárních onemocnění, tj. kontrola hypertenze, sérové koncentrace lipidů [11], diabetu, nikotinová abstinence a podávání antiagregačních léků, které působí na trombocyty různými mechanismy. Mezi nejčastěji užívané patří kyselina acetylsalicylová (blokuje syntézu tromboxanu) a klopidogrel, prasugrel a tikagrelor (blokáda adenosinových receptorů P2Y₁₂). U pacientů po některých revaskularizačních výkonech se dočasně podávají někdy i léky z obou těchto skupin – tzv. duální antiagregace. U chronických stavů v naprosté většině vystačíme s monoterapií.
2. Léčba končetinové ischemie, která je naléhavá zejména u nemocných s kritickou končetinovou ischemií a s krátkými klaudikacemi [8]. U pokročilé ischemie, kde nelze využít možností revaskularizace, je vhodné rozšířit farmakologickou léčbu o podávání tzv. vazoaktivních léků, které působí příznivě na endoteliální dysfunkci, zlepšují reo­logické vlastnosti krve nebo mají antitrombotický efekt.

Pro dlouhodobou perorální léčbu osob s ICHDK ve stadiu krátkých klaudikací, tj. ve stadiu II.b klasifikace dle Fontainea, dnes využíváme především cilostazol, který má vazodilatační a protidestičkový účinek; inhibuje proliferaci hladkých svalových buněk cév a je popisován i hypolipidemický efekt (snižuje sérové koncentrace triglyceridů a zvyšuje hodnoty HDL cholesterolu) [12]. Mezi vazoaktivní léky patří dále sulodexid, u něhož byl též potvrzen pleiotropní mechanismus účinku a významné prodloužení klaudikační vzdálenosti [13]. Vazodilatační efekt a prodloužení klaudikační vzdálenosti byly v minulosti potvrzeny i u naftidrofurylu.

S ohledem na současné znalosti o etiopatogenezi cévních komplikací diabetu se jeví jako nejdůležitější snažit se o trvale dobrou kompenzaci diabetu s vědomím, že je třeba ke každému nemocnému přistupovat individuálně a uvážlivě posoudit prospěch a rizika plynoucí ze snahy o optimální metabolickou kompenzaci.

Je třeba aktivně prosazovat zlepšování erudice lékařů prvního kontaktu v diagnostice tepenných onemocnění na dolních končetinách a povědomí, že u nemocných s diabetem je nezbytné na tyto komplikace myslet. Jedině odhalení počínajících forem těchto poruch může vést ke snížení počtu amputací a ke zlepšení kvality života nemocných.

Závěr

Léčba cévních onemocnění u diabetiků musí být komplexní, orientovaná především na podchycení rizikových faktorů aterosklerózy a na jejich kontrolu. Jsou li přítomny významné změny na tepnách DK a ischemický syndrom, je třeba využít všech revaskularizačních a farmakologických možností. Zvláštní pozornost je třeba věnovat diabetikům s neuropatií na DK, případně s defekty na končetinách. Nemocní se syndromem diabetické nohy by měli být dispenzarizováni v podiatrických ambulancích.