Extrakt z Ginkgo biloba v léčbě pacientů s mírnou neurokognitivní poruchou

Autoři Hort a kol. v systematickém review publikovaném v časopise Neuropsychiatric Diseases and Treatment v březnu letošního roku přinášejí přehled klinických studií s extraktem z Ginkgo biloba EGb 761 u pacientů s mírnou neurokognitivní poruchou [1]. Studie zahrnuté do přehledu prokazují léčebné přínosy extraktu zejména v případě kognitivního deficitu a neuropsychiatrických symptomů. Lék byl rovněž bezpečný a pacienty dobře tolerovaný.

Úvod

Extrakt z Ginkgo biloba EGb 761 byl hodnocen ve více než 40 klinických studiích zahrnujících pacienty s různými klinickými stavy. Údaje ze starších hodnocení u kognitivních poruch mohou být obtížně interpretovatelné, protože diagnostické termíny pro kognitivní poruchy a diagnostická kritéria se liší od těch, jež se dnes běžně používají. Autoři publikace shrnuli důkazy pro klinickou účinnost EGb 761 u mírné neurokognitivní poruchy (neurocognitive disorder, NCD) při zohlednění diagnostických kritérií podle pátého vydání Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM‑5) [2].

Kognitivní porucha označuje stav, který se často objevuje u starších lidí. Termín „mírná kognitivní porucha“ (mild cognitive impairment, MCI) byl dříve užíván k označení kognitivní poruchy předcházející demenci [3], do širšího povědomí se dostal až definicí Petersena a kol. na konci devadesátých let 20. století [4,5]. Tento koncept byl později integrován do doporučení pro léčbu Alzheimerovy choroby [6]. Publikace Horta a kol. vychází z konceptu obsaženého v DSM‑5 z roku 2013 [1,2].

Inhibitory cholinesterázy, které jsou léčbou první volby u Alzheimerovy choroby, vykazovaly u pacientů s MCI menší symptomatické účinky [7], zatímco u nosičů ApoE4 (apolipoproteinu E4) tříletá léčba donepezilem snížila riziko progrese do demence [8]. Studie s antiamyloidními látkami přinesly víceméně nekonzistentní výsledky [9,10]. V neuropatologických studiích u pacientů s MCI byla nejčastěji pozorována smíšená patologie zahrnující převážně příznaky Alzheimerovy choroby a výskyt cerebrovaskulárních lézí [11]. Uvedené souvisí s nálezy u klinicky zdravých starších dospělých, kteří byli sledováni longitudinálně v Harvardské studii zaměřené na stárnutí mozku. Pacienti s amyloidní patologií dle vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET) a s vysokým skóre vaskulárního rizika vykazovali rychlejší kognitivní pokles než pacienti s jedinou patologií. Kromě cerebrovaskulárních patologií jsou běžné i další neurodegenerativní komorbidity (např. synukleinopatie, tauopatie, demence s Lewyho tělísky aj.) [12].

Extrakt z Ginkgo biloba EGb 761 prokázal v klinických studiích vazoregulační, vazoprotektivní a prokrvující účinky [13–16]. Na zvířecích modelech extrakt inhiboval tvorbu toxických amyloidních oligomerů, zmírnil toxicitu amyloidu a zlepšil neurogenezi a synaptogenezi [17–19]. Prokázal rovněž antioxidační aktivitu a obranu mitochondriální funkce vůči různým toxicitám [14,20] – tedy proces, který je významně asociován s patofyziologií Alzheimerovy choroby [21].

Klinické studie hodnotící účinky EGb 761 na kognitivní funkce byly provedeny dlouho předtím, než byly definovány mezinárodně uznávané termíny a diagnostická kritéria pro stav, který se nyní nazývá MCI nebo mírná NCD. Většina těchto studií potvrdila zlepšení kognitivní výkonnosti, jež bylo srovnatelné s pozdějšími studiemi u pacientů s diagnózou MCI nebo demence. Na základě těchto výsledků doporučil Výbor pro rostlinné léčivé přípravky (HMPC) Evropské lékové agentury (EMA) použití EGb 761 pro „zmírnění (s věkem související) kognitivní poruchy a zlepšení kvality života u mírné demence“ [22]. Odborné konsenzuální dokumenty a praktické postupy několika zemí také doporučují EGb 761 pro léčbu MCI [23,24]. Příznivé účinky EGb 761 u mírné až středně těžké demence byly shrnuty v několika systematických přehledech a metaanalýzách [25,26].

S implementací DSM‑5 a retrospektivní aplikací jeho diagnostických kritérií [27] bylo možné systematické přezkoumání starších studií spolu se studiemi provedenými na počátku 21. století.

Metody

Autoři systematického přehledu zahrnuli randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studie u pacientů s diagnostikovanou mírnou NCD, kteří byli léčeni extraktem z Ginkgo biloba EGb 761 jako jediným lékem pro kognitivní deficit po dobu nejméně osmi týdnů [1]. Pacienti museli splňovat kritéria mírné NCD podle DSM‑5 [2]. Jednalo se o studie, které zahrnovaly především pacienty s mírnou NCD, ale přísně nevylučovaly mírnou demenci. Klinická hodnocení byla považována za relevantní pouze v případě, že výsledná opatření byla vhodná k posouzení terapeutické účinnosti u pacientů s mírnou NCD, tj. standardizované neuropsychologické testy, zavedené škály pro hodnocení neuropsychiatrických symptomů, geriatrické hodnoticí škály a/nebo stupnice celkového klinického dojmu (CGI).

Studie byly vyhledávány prostřednictvím elektronických databází Embase (1947–2022), Medline (1946–2022) a Pub­Med (od 5/2022) [1]. Autoři použili rovněž další postupy k identifikaci relevantních studií: 1) screening referencí systematických přehledů získaných prostřednictvím vyhledávání a 2) screening referencí dřívější publikace [27], kde bylo možné diagnózy pro zahrnutí do randomizovaných klinických studií s EGb 761 retrospektivně klasifikovat podle DSM‑5. K posouzení rizika zkreslení bylo použito skóre Jadad [28].

Výsledky

V letech 1987–2019 bylo publikováno devět studií, které splňovaly kritéria výběru. Denní dávky EGb 761 se pohybovaly mezi 120–240 mg a léčebná období byla mezi 8–52 týdny. Denní dávky 240 mg byly aplikovány ve třech studiích, zatímco denní dávky 120 mg nebo 160 mg byly použity v šesti studiích. Sedm studií sledovalo uspořádání paralelních skupin se dvěma skupinami, z nichž jedna byla léčena EGb 761 a druhá dostávala placebo. V jedné studii bylo 44 pacientů náhodně rozděleno do jedné ze čtyř paralelních skupin, z nichž dvě byly léčeny EGb 761, zatímco další dvě dostávaly placebo. Jedna ze skupin EGb 761 a jedna ze skupin s placebem podstoupily další standardizovaný trénink paměti. Další studie [29] byla provedena se třemi paralelními skupinami, které dostávaly léčbu tradiční čínskou medicínou, EGb 761 nebo placebo.

Ve všech studiích byly provedeny neuropsychologické testy. Ve dvou studiích byly použity testy nebo testovací baterie, pro něž byly hlášeny souhrnné výsledky [29,30]. V sedmi studiích byly použity specifické testy pro jednotlivé kognitivní domény [31–37]. Ve dvou studiích byly použity geriatrické hodnoticí škály [36,37], v jedné CGI [32]. V jedné studii, která zahrnovala pacienty s MCI s klinicky významnými neuropsychiatrickými symptomy, byla zadána hodnoticí škála Neuropsychiatric Inventory (NPI) [32], dvě studie byly zaměřeny na depresivní symptomy u pacientů s mírnou NCD hodnocené pomocí Hamiltonovy škály pro deprese (HAMD) [36]. V jedné studii byla provedena počítačová testová baterie sestávající ze šesti ověřených testů zpracování informací [34,38] a skóre byla kombinována pro rychlost a přesnost domén [37]. Jedna studie se zaměřila na paměť pomocí baterie posuzující čtyři různé aspekty paměti [31]. V jednoleté studii byla analyzována progrese od MCI k demenci [29].

Účinnost

Vyšší účinnost EGb 761 ve srovnání s placebem v kognitivních testech byla hlášena ve všech studiích kromě jedné, která se zaměřovala především na škály deprese [34]. Efekt léčby byl hlášen u kompozitního neuropsychologického skóre (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivní podškála, ADAS‑cog; Mini‑Mental Status Examination, MMSE; Syndrom-Kurztest, SKT), testů pracovní paměti, krátkodobé a dlouhodobé paměti (např. Wechslerova paměťová škála, WMS‑III), neuropsychologických testů pozornosti (Trail‑Making Test – Form A, TMT‑A; Vienna Test System – Attention Performance Series, VTS‑ALS) a výkonnosti (TMT‑B). Ve třech studiích, které zahrnovaly pacienty s mírnou NCD a se symptomy deprese nebo jinými významnými neuropsychiatrickými symptomy na začátku sledování, ukázaly změny ve specifických hodnoticích škálách (NPI, HAMD) významné přínosy léčby EGb 761. Geriatrická hodnoticí škála (SCAG), CGI a hodnocení spokojenosti s léčbou také doložily přínos léčby EGb 761 ve srovnání s placebem. Hodnoticí stupnice pro závažnost demence (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes, CDR‑SB) používaná u pacientů s mírnou NCD ukázala trend ve prospěch EGb 761, zatímco stupnice vlivu na každodenní aktivity (Activities of Daily Living, ADL) pro pacienty s MCI (Alzheimer’s Disease Cooperative Study ADL Scale for MCI, ADCS‑ADL‑MCI‑24) vykazovala signifikantní efekt této léčby. Ve studii s 52týdenní dobou léčby jeden ze 104 pacientů (0,96 %) léčených EGb 761 a sedm ze 70 pacientů (10 %) ze skupiny s placebem progredovali do demence (p = 0,0076).

Bezpečnost

Počty a podíly pacientů s nežádoucími účinky (adverse event, AE) nebo závažnými nežádoucími účinky (serious adverse event, SAE) byly hlášeny pouze v nejnovějších studiích [29,32,33]. Ve všech třech studiích nebyl žádný rozdíl mezi skupinami s EGb 761 a placebem, pokud jde o podíl pacientů s AE. Během 52týdenní léčby hlásilo AE 41 %, resp. 43 % pacientů užívajících EGb 761 v dávce 160 mg denně nebo placebo [29]. Ve studiích s EGb 761 v dávce 240 mg denně byly u 46 % pacientů randomizovaných do skupiny s aktivní léčbou a u 45 % pacientů užívajících placebo pozorovány AE během 24týdenního léčebného období [32], zatímco 15 % pacientů z každé léčebné skupiny mělo AE během 12týdenního období [33]. Ve dvou studiích nebyly pozorovány žádné SAE [32,33], ve třetí studii byly hlášeny pouze SAE ze skupin s aktivní léčbou [29], ale žádná z těchto událostí nebyla považována za kauzálně související s EGb 761. Nejčastěji hlášenými AE byly bolest hlavy, gastrointestinální symptomy (např. dys­pep­sie, průjem a zácpa), respirační infekce a infekce močových cest. Informace o AE ze všech starších studií jsou omezené, protože příhody byly hlášeny jen u aktivních léčebných skupin nebo pouze tehdy, pokud bylo podezření na výskyt AE nebo pokud tyto vedly k přerušení studie.

Diskuse

Celkem devět randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií zahrnujících 946 pacientů prokázalo významné klinické účinky extraktu Ginkgo biloba EGb 761 u pacientů s mírnou NCD [1]. Byla hlášena významná zlepšení kognitivních funkcí, zmírnění neuropsychiatrických symptomů (včetně deprese a úzkostí), zlepšení celkového geriatrického hodnocení a globálního hodnocení změn. Konzistentní pozitivní účinky byly zjištěny u specifičtějších neuropsychologických testů v několika kognitivních doménách včetně paměti, pozornosti, rychlosti zpracování a výkonných funkcí.

Limitacemi tohoto přehledu je retrospektivní aplikace diagnostických kritérií DSM‑5 a heterogenita studií s ohledem na jejich uspořádání a výsledky [1]. Přehled byl omezen na studie u pacientů, kteří splnili kritéria pro definovanou diagnostickou jednotku, tj. mírnou NCD. To však může oslabit sílu prezentovaných dat, protože některé studie zahrnovaly podobné pacienty a jejich zjištění by mohla potvrdit příznivé účinky EGb 761 na faktory, jako je neuropsychologická výkonnost [39–41]. Tyto studie však byly vyloučeny, protože nebylo možné ověřit, že zařazení pacienti splnili diagnostická kritéria pro mírnou NCD.

V případě dřívějších klinických sledování efektu EGb 761 byla většina testů pro hodnocení kognitivních funkcí navržena tak, aby detekovaly, charakterizovaly a posuzovaly závažnost kognitivních deficitů. Mnohé z těchto testů tedy měly spíše nízkou citlivost a také vykazovaly statisticky stropní efekt, pokud jde o změny související s léčbou v průběhu času nebo měření menších rozdílů mezi léčebnými skupinami. Měření drobných kognitivních nebo neuropsychologických změn u pacientů s velmi mírnými symptomy v časných stadiích onemocnění je stále předmětem další diskuse, např. v kontextu současných chorobu modifikujících léků pro terapii Alzheimerovy choroby [42,43].

Zatímco na počátku osmdesátých let byla dostupná kognitivní hodnocení pro klinické studie s léky pro léčbu demence v důsledku Alzheimerovy choroby (např. ADAS‑cog; Brief Cognitive Rating Scale, BCRS) [44,45], vývoj neuropsychologických testů zaměřených na léčebné studie u MCI začal až koncem devadesátých let. V této době Mohs a kol. rozšířili ADAS‑cog o dvě položky zacílené na kognitivní schopnosti, které jsou typicky narušeny ve fázi MCI při demenci [46]. Později, s příchodem terapií potenciálně modifikujících onemocnění byly navrženy další nástroje pro hodnocení neu­ro­psycho­lo­gic­kých změn v časných stadiích Alzheimerovy choroby (např. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Preclinical Alzheimer Cognitive Composite, ADCS‑PACC; Alzheimer’s Disease Composite Score, ADCOMS) [47,48]. Dostupnost těchto nových skórovacích systémů může v budoucnu vést k homogennějším klinickým studiím s lepší porovnatelností výsledků, ale stále jsou zavedeny výrazně méně než dobře známé testy jako např. MMSE nebo CDR. Pokud jde o neuropsychologické domény, nejkonzistentnější účinky léčby EGb 761 byly pozorovány u paměti (např. Ap­point­ments Test, WMS‑III Faces I/II a Israël’s Memory Battery); významný efekt byl doložen také u pozornosti (WTS‑ALS), rychlosti zpracování informací (TMT‑A) a výkonnosti (TMT‑B). To je v souladu se zjištěními, která uvádí Kaschel v přehledu klinických studií s extrakty z Ginkgo biloba u pacientů s méně přesně specifikovaným kognitivním deficitem [49]. Je zajímavé, že zhoršení paměti je charakteristické pro MCI a demenci v důsledku Alzheimerovy choroby [6], zatímco zhoršená rychlost zpracování informací, výkonnost a pozornost jsou považovány za typické pro vaskulární NCD [50]. Ve skutečnosti kompozitní skóre neuropsychiatrických testů (ADAS‑cog, SKT) prokázalo superioritu EGb 761 ve srovnání s placebem u pacientů s Alzheimerovou chorobou a vaskulární demencí [26,51]. Specifickými kognitivními doménami, jež uvedené testy převážně hodnotí, jsou pozornost, paměť, rychlost zpracování informací a výkonnost. Některé specifické neuropsychologické testy zjevně nebyly dostatečně citlivé, aby jasně rozlišily pacienty s hraniční nebo velmi mírnou poruchou kognitivních funkcí. Jedním z důvodů může být to, že ve velmi časných stadiích neurokognitivních poruch má mnoho pacientů deficit pouze v jedné nebo dvou doménách, takže počet nemocných s deficitem ve specifických doménách, a tedy i statistická síla mohou být příliš nízké. To ztěžuje prokázání rozdílů mezi skupinami v testech pro jednotlivé domény. Skóre složená z testových baterií a hodnoticích škál zacílená na kognitivní schopnosti spolu s výkonem v každodenním životě a neuropsychiatrickými symptomy (např. SCAG) mohou být proto užitečnější ve studiích s pacienty s mírnou NCD.

U mírné NCD nemá kognitivní deficit významný dopad na každodenní aktivity, ale může ztížit provádění instrumentálních aktivit. To je v souladu s nedostatečným účinkem EGb 761 na počet činností, které jsou ještě možné nebo stále praktikované [37], zatímco významné zlepšení bylo doloženo ve škále hodnotící dopad na každodenní aktivity (ALD) speciálně navržené pro použití u mírné NCD [29]. Pozorované zmírnění neuropsychiatrických symptomů se shoduje s výsledky studií u demence, jak ukazuje metaanalýza Savaskana a kol. [52]. To je pozoruhodné, protože pacienti s MCI mají vyšší riziko progrese do demence a nižší šanci na návrat k normálu v případě, že trpí neuropsychiatrickými symptomy [53].

Extrakt z Ginkgo biloba EGb 761 byl pacienty dobře tolerován. Četnost AE a podezření na výskyt AE byly podobné ve skupinách s aktivní léčbou i s placebem, četnost SAE byla velmi nízká a klinická vyšetření, EKG a laboratorní testy neodhalily významné změny.

Závěr

Celkově poskytují randomizované, placebem kontrolované studie zahrnuté v tomto systematickém přehledu důkazy o účinnosti extraktu z Ginkgo biloba EGb 761 při léčbě pacientů s mírnou neurokognitivní poruchou [1,27,29]. Bylo prokázáno zlepšení kognitivní výkonnosti, zmírnění neuropsychiatrických symptomů a zlepšení skóre na geriatrických hodnoticích škálách a stupnici celkového klinického dojmu. Lék byl bezpečný a dobře tolerovaný.

Literatura

[1]   Hort J, Duning T, Hoerr R. Ginkgo biloba Extract EGb 761 in the Treatment of Patients with Mild Neurocognitive Impairment: A Systematic Review. Neuropsychiatr Dis Treat 2023; 19: 647–660.
[2]   American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM‑5). 5th ed. Neurocognitive Disorders 2013. American Psychiatric Association. Dostupné na: https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596
[3]   Zaudig M. A new systematic method of measurement and diagnosis of “Mild Cognitive Impairment” and dementia according to ICD‑10 and DSM‑III‑R criteria. Int Psychogeriatr 1992; 4(Suppl 2): 203–219.
[4]   Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al. Aging, memory, and mild cognitive impairment. Int Psychogeriatr 1997; 9(Suppl 1): 65–69.
[5]   Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303–308.
[6]   Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging‑Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 270–279.
[7]   Matsunaga S, Fujishiro H, Takechi H. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment: a systematic review and meta‑analysis. J Alzheimers Dis 2019; 71: 513–523.
[8]   Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005; 352: 2379–2388.
[9]   Jeremic D, Jiménez‑Díaz L, Navarro‑López JD. Past, present and future of therapeutic strategies against amyloid‑β peptides in Alzheimer’s disease: a systematic review. Ageing Res Rev 2021; 72: 101496.
[10] Haddad HW, Malone GW, Comardelle NJ, et al. Aducanumab, a novel anti‑amyloid monoclonal antibody, for the treatment of Alzheimer’s disease: a comprehensive review. Health Psychol Res 2022; 10: 31925.
[11] Kapasi A, DeCarli C, Schneider JA. Impact of multiple pathologies on the threshold for clinically overt dementia. Acta Neuropathol 2017; 134: 171–186.
[12] Rabin JS, Schultz AP, Hedden T, et al. Interactive associations of vascular risk and beta‑amyloid burden with cognitive decline in clinically normal elderly individuals: findings from the Harvard aging brain study. JAMA Neurol 2018; 75: 1124–1131.
[13] Erdincler DS, Karakoc Y, Toplan S, et al. The effect of Ginkgo biloba glycoside on the blood viscosity and erythrocyte deformability. Clin Hemorheol 1996; 16: 271–276.
[14] Lang F, Hoerr R, Noeldner M, Koch E. Ginkgo biloba extract EGb 761: from an ancient asian plant to a modern european herbal medicinal product. In: Wagner H, Ulrich‑Merzenich G, editors. Evidence and Rational Based Research on Chinese Drugs. Springer Vienna; 2013: 431–470.
[15] Huang SY, Jeng C, Kao SC, et al. Improved haemorrheological properties by Ginkgo biloba extract (Egb 761) in type 2 diabetes mellitus complicated with retinopathy. Clin Nutr 2004; 23: 615–621.
[16] Kellermann AJ, Kloft C. Is there a risk of bleeding associated with standardized Ginkgo biloba extract therapy? A systematic review and meta‑analysis. Pharmacotherapy 2011; 31: 490–502.
[17] Luo Y, Smith JV, Paramasivam V, et al. Inhibition of amyloid‑beta aggregation and caspase‑3 activation by the Ginkgo biloba extract EGb761. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 12197–12202.
[18] Tchantchou F, Xu Y, Wu Y, et al. EGb 761 enhances adult hippocampal neurogenesis and phosphorylation of CREB in transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. FASEB J 2007; 21: 2400–2408.
[19] Tchantchou F, Lacor PN, Cao Z, et al. Stimulation of neurogenesis and synaptogenesis by bilobalide and quercetin via common final pathway in hippocampal neurons. J Alzheimers Dis 2009; 18: 787–798.
[20] Muller WE, Eckert A, Eckert GP, et al. Therapeutic efficacy of the Ginkgo special extract EGb761 within the framework of the mitochondrial cascade hypothesis of Alzheimer’s disease. World J Biol Psychiatry 2019; 20: 173–189.
[21] Jurcău MC, Andronie‑Cioara FL, Jurcău A, et al. The link between oxidative stress, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in the pathophysiology of Alzheimer’s disease: therapeutic implications and future perspectives. Antioxidants 2022; 11: 2167.
[22] European Medicines Agency – Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). European Union Herbal Monograph on Ginkgo Biloba L., Folium 2015. European Medicines Agency. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/herbal/ginkgo‑folium
[23] Kasper S, Bancher C, Eckert A, et al. Management of mild cognitive impairment (MCI): the need for national and international guidelines. World J Biol Psychiatry 2020; 21: 579–594.
[24] Kandiah N, Chan YF, Chen C, et al. Strategies for the use of Ginkgo biloba extract, EGb 761, in the treatment and management of mild cognitive impairment in Asia: expert consensus. CNS Neurosci Ther 2021; 27: 149–162.
[25] Hashiguchi M, Ohta Y, Shimizu M, et al. Meta‑analysis of the efficacy and safety of Ginkgo biloba extract for the treatment of dementia. J Pharm Health Care Sci 2015; 1: 14.
[26] Gauthier S, Schlaefke S. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia: a systematic review and meta‑analysis of randomized placebo‑controlled trials. Clin Interv Aging 2014; 9: 2065–2077.
[27] Hoerr R, Zaudig M. A retrospective classification of diagnoses in terms of DSM‑5 for patients included in randomized controlled trials of Ginkgo biloba extract EGb 761. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2016; 266: 249–259.
[28] Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1–12.
[29] Tian J, Shi J, Wei M, et al. Chinese herbal medicine Qinggongshoutao for the treatment of amnestic mild cognitive impairment: a 52‑week randomized controlled trial. Alzheimers Dement 2019; 5: 441–449.
[30] Halama P, Bartsch G, Meng G. Hirnleistungsstörungen vaskulärer Genese. Randomisierte Doppelblindstudie zur Wirksamkeit von Gingko–biloba– Extrakt. [Disorders of brain performance of vascular origin. Randomized double‑blind study of the effectiveness of Ginkgo biloba extract]. Fortschr Med 1988; 106: 408–412.
[31] Israel L, Dell’accio E, Martin G, Hugonot R. Extrait de Ginkgo biloba et exercices d’entrainement de la mémoire. Évaluation comparative chez des personne âgées ambulatoires. [Ginkgo biloba extract and memory training programs. Comparative assessment on elderly outpatients living in the community]. Psychol Med 1987; 19: 1431–1439.
[32] Gavrilova SI, Preuss UW, Wong JW, et al. Efficacy and safety of Ginkgo biloba extract EGb 761^® in mild cognitive impairment with neuropsychiatric symptoms: a randomized, placebo‑controlled, double‑blind, multi‑center trial. Int J Geriatr Psychiatry 2014; 29: 1087–1095.
[33] Grass‑Kapanke B, Busmane A, Lasmanis A, et al. Effects of Ginkgo biloba special extract EGb 761 in very mild cognitive impairment (vMCI). Neurosci Med 2011; 2: 48–56.
[34] Stocksmeier U, Eberlein M. Depressive Verstimmung bei Hirnleistungsstörungen. [Depressive mood in cerebral dysfunction. The effects of a Ginkgo biloba extract tested in a double‑blind study]. TW Neurologie Psychiatrie 1992; 6: 74–76.
[35] Gräßel E. Einfluß von Ginkgo‑biloba‑Extrakt auf die geistige Leistungsfähigkeit. Doppelblindstudie unter computerisierten Meßbedingungen bei Patienten mit Zerebralinsuffizienz [The influence of Ginkgo biloba extract on mental performance. A double blind study under computerized measurement conditions in patients with cerebral insufficiency]. Fortschr Med 1992; 110: 73–78.
[36] Schubert H, Halama P. Primär therapieresistente depressive Verstimmung älterer Patienten mit Hirnleistungsstörungen: Wirksamkeit der Kombination von Ginkgo‑biloba‑Extrakt EGb‑761 mit Antidepressiva. [Primary therapy‑resistant depressive instability in elderly patients with cerebral disorders: efficacy of a combination of Ginkgo biloba extract EGb 761 with antidepressants]. Geriatrie Forschung 1993; 3: 45–53.
[37] Wesnes K, Simmons D, Rook M, Simpson P. A double‑blind placebo‑controlled trial of Tanakan in the treatment of idiopathic cognitive impairment in the elderly. Hum Psychopharmacol 1987; 2: 159–169.
[38] Wesnes K. A fully automated psychometric test battery for human psychopharmacology. Abstracts of the IVth World Congress of Biological Psychiatry, Philadelphia; 1985: 153.
[39] Dieli GLM, Saetta V, Costanzo M. Studio clinico in doppio cieco del Tanakan nell’ insufficienza cerebrale cronica. [Double‑blind clinical trial with Tanakan in chronic cerebral insufficiency]. Il Lavoro Neuro Psichiatrico 1981; 68: 3–15.
[40] Taillandier JA, Rabourdin JP, Ribeyre JP, et al. Traitement des troubles du vieillissement cérébral par l’extrait de Ginkgo biloba. [Treatment of cerebral aging disorders with Ginkgo biloba extract]. Presse Med 1986; 15: 1583–1587.
[41] Hofferberth B. Einfluss von Ginkgo biloba‑Extrakt auf neurophysiologische und psychometrische Messergebnisse bei Patienten mit hirnorganischem Psychosyndrom. Eine Doppelblindstdie gegen Placebo. [The effect of Ginkgo biloba extract on neurophysiological and psychometric measurement results in patients with psychotic organic brain syndrome. A double‑blind study against placebo]. Arzneim‑Forsch 1989; 39: 918–922.
[42] Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al. Two randomized phase 3 studies of aducanumab in early Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimers Dis 2022; 9: 197–210.
[43] Cohen S, Cummings J, Knox S, et al. Clinical trial endpoints and their clinical meaningfulness in early stages of Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimers Dis 2022; 9: 507–522.
[44] Mohs RC, Rosen WG, Davis KL. The Alzheimer’s disease assessment scale: an instrument for assessing treatment efficacy. Psychopharmacol Bull 1983; 19: 448–450.
[45] Reisberg B, London E, Ferris SH, et al. The brief cognitive rating scale: language, motoric, and mood concomitants in primary degenerative dementia. Psychopharmacol Bull 1983; 19: 702–708.
[46] Mohs RC, Knopman D, Petersen RC, et al. Development of cognitive instruments for use in clinical trials of antidementia drugs: additions to the Alzheimer’s Disease Assessment Scale that broaden its scope. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11(Suppl 2): S13–S21.
[47] Donohue MC, Sperling RA, Salmon DP, et al. The preclinical Alzheimer cognitive composite: measuring amyloid‑related decline. JAMA Neurol 2014; 71: 961–970.
[48] Wang J, Logovinsky V, Hendrix SB, et al. ADCOMS: a composite clinical outcome for prodromal Alzheimer’s disease trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 993–999.
[49] Kaschel R. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement – a selective review in search of differential effects. Hum Psychopharmacol 2009; 24: 345–370.
[50] Sachdev PS, Lipnicki DM, Crawford JD, Brodaty H. The vascular behavioral and cognitive disorders criteria for vascular cognitive disorders: a validation study. Eur J Neurol 2019; 26: 1161–1167.
[51] von Gunten A, Schlaefke S, Überla K. Efficacy of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia with behavioural and psychological symptoms: a systematic review. World J Biol Psychiatry 2016; 17: 622–633.
[52] Savaskan E, Mueller H, Hoerr R, et al. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761 on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta‑analysis of randomized controlled trials. Int Psychogeriatr 2018; 30: 285–293.
[53] McGirr A, Nathan S, Ghahremani M, et al. Progression to dementia or reversion to normal cognition in mild cognitive impairment as a function of late‑onset neuropsychiatric symptoms. Neurology 2022; 98: e2132–e2139.