Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost skardiovaskulárním rizikem

C-reaktivní protein (CRP) je jedním z biomarkerů zánětu. Při různých klinických manifestacích aterosklerózy stoupají plazmatické koncentrace různých zánětlivých biomarkerů včetně CRP, což vedlo k formulování zánětlivé teorie vzniku a progrese aterosklerózy. Vzestup CRP je ale nevelký, obvykle v rámci normálních hodnot. Proto byla vypracována vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, která je schopna i tato malá zvýšení detekovat, tzv. hsCRP. Koncentrace hsCRP jsou silným prediktorem budoucích aterotrombotických kardiovaskulárních příhod. Dodnes však není jasné, zda zvýšená hladina hsCRP je pouze markerem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, nebo je se vznikem aterosklerózy v kauzálním vztahu, a je tedy skutečným rizikovým faktorem. Opakovaně bylo prokázáno, že statiny mají kromě svého hypolipidemického účinku také další účinky, nazývané pleiotropní. Pravděpodobně nejdůležitějším z těchto pleiotropních účinků je účinek protizánětlivý. Léčba statiny snižuje nejenom plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu, ale vede také ke snížení hladin hsCRP. Není ovšem jasné, nakolik (a zda vůbec) se pokles hsCRP podílí na prospěšných klinických účincích statinů. Nedávno publikovaná klinická studie JUPITER jednoznačně ukázala, že léčba rosuvastatinem snižuje významně budoucí výskyt kardiovaskulárních příhod, tedy kardiovaskulární riziko u zdravých osob se zcela normálními plazmatickými koncentracemi LDL cholesterolu, které ale mají zvýšenou hladinu hsCRP. To však nedokazuje kauzalitu vztahu mezi hsCRP a výskytem kardiovaskulárních příhod, protože ve studii JUPITER nebyla porovnávána účinnost rosuvastatinu u osob s vysokými a nízkými hladinami hsCRP. Takové porovnání bylo provedeno nedávno v retrospektivní analýze dat z klinické studie CORONA s rosuvastatinem u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie. Tato retrospektivní analýza ukázala, že mezi hsCRP a účinností rosuvastatinu existuje významná interakce. Plazmatická koncentrace hsCRP moduluje jeho účinnost – u nemocných se zvýšenou hladinou hsCRP přináší léčba rosuvastatinem klinicky významný prospěch, zatímco u nemocných s nízkou hladinou hsCRP trpících chronickým srdečním selháním nebyl žádný prospěch z léčby rosuvastatinem pozorován.

Je C-reaktivní protein rizikovým faktorem aterosklerózy?

Jedním z nejdiskutovanějších témat kardiologie v poslední době je, zda C-reaktivní protein (CRP) je kauzálním faktorem v patogenezi aterosklerózy [1]. C-reaktivní protein je vysoce senzitivní nespecifický biomarker akutní fáze zánětu. V klinické medicíně je léta využíván v diagnostice zánětlivých onemocnění a sledování jejich aktivity, respektive jejich hojení. Pro tyto účely je používána metoda stanovení, jejíž senzitivita se pohybuje řádově v mg/l.
Nahromadila se spousta experimentálních důkazů o tom, že lokální zánět cévní stěny může být jedním z klíčových mechanismů vzniku a progrese aterosklerózy, spouštěcím mechanismem ruptury nestabilního aterosklerotického plátu a následného vzniku akutních klinických aterotrombotických příhod, jako jsou akutní infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda. V souvislosti s tím se pozornost zaměřila také na CRP jako na možný rizikový faktor aterosklerózy, který by mohl být využit k predikci kardiovaskulárního rizika. Metodologickým problémem je, že při lokálním zánětu cévní stěny (např. koronární) stoupá koncentrace cirkulujícího CRP jen nepatrně a obvykle nepřesáhne horní hranici normálních hodnot při stanovení CRP obvyklou metodikou (3–5 mg/l). Proto byla vyvinuta speciální vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, tzv. hsCRP (z angl. high sensitive), která je schopna určovat koncentrace cirkulujícího CRP v řádu desetin až několika málo mg/l [2].

Prospektivní observační epidemiologické studie skutečně konzistentně prokázaly, že koncentrace cirkulujícího hsCRP je významně a nezávisle asociována s výskytem ICHS a s kardiovaskulární mortalitou [1, 3, 4]. Statistická síla této asociace je přinejmenším stejně velká jako u uznávaných klasických rizikových faktorů aterosklerózy, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus a hypercholesterolémie [4]. Nicméně, statistická síla neznamená kauzalitu, protože alternativní vysvětlení této asociace mohou také poskytnout různé ovlivňující faktory nebo reverzní kauzalita. CRP je mimořádně náchylný k ovlivnění různými zavádějícími okolnostmi, protože mnohé kardiovaskulární rizikové faktory, například kouření, hypertenze, obezita, nedostatek fyzické aktivity a nízký socioekonomický stav, nezávisle korelují se zvýšenými plazmatickými koncentracemi CRP. Jiným možným vysvětlením je i reverzní kauzalita, protože sama ateroskleróza může vést ke zvýšení koncentrace CRP. U tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů byla kauzalita prokázána randomizovanými lékovými studiemi, které ukázaly klinický prospěch plynoucí ze snížení krevního tlaku, plazmatických koncentrací LDL cholesterolu nebo glukózy.

Někteří výzkumníci dokonce zastávají názor, že CRP hraje přímou roli ve vzniku lokálního zánětu cévní stěny, v poškození cévy a při vzniku klinických akutních kardiovaskulárních příhod. Jinými slovy, že CRP je jedním ze spouštěčů aterosklerózy a zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Pokud by se to skutečně potvrdilo, byly by důsledky dalekosáhlé a CRP by se stal jasným cílem pro preventivní i terapeutické intervence [5]. Úloha CRP ve stanovení kardiovaskulárního rizika je velmi kontroverzní. CRP sice nepochybně má významný vztah k výskytu ICHS a ke kardiovaskulární mortalitě, ale tento vztah rozhodně není nezávislý. CRP současně koreluje s celou řadou jiných faktorů, které ovlivňují incidenci ICHS a kardiovaskulární mortalitu, např. s plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu, s inzulinorezistencí nebo s obezitou. Pokud korigujeme relativní riziko zvýšené hodnoty CRP na všechny tradiční rizikové faktory, pak se vztah mezi CRP a kardiovaskulárním rizikem významně oslabí. Není proto jisté, zda CRP je pouze markerem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, nebo zda má skutečně kauzální vztah k ateroskleróze a jejím klinickým projevům. Důkazy z prospektivních epidemiologických studií mohou být velmi zavádějící. Randomizované kontrolované klinické studie s intervencemi, které dokáží snížit CRP, by přinesly nejpřesvědčivější důkazy o tom, zda CRP opravdu (spolu)způsobuje ICHS. Všechny dosud provedené klinické studie, které měly antibiotickou léčbou potlačit lokální cévní zánět, snížit koncentraci cirkulujícího hsCRP a snížit kardiovaskulární riziko, dopadly ovšem negativně. To svědčí proti kauzálnímu vztahu mezi koncentrací CRP a incidencí ICHS. Často používané argumenty ze statinových studií, že statiny (zejména pravastatin) snižují svými pleiotropními účinky CRP a tímto mechanismem významně snižují kardiovaskulární riziko, nejsou přesvědčivé [6, 7]. Statiny sice také snižují CRP, ale hlavně snižují plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu – tedy tradičního rizikového faktoru, jehož snížení má jednoznačný významný vliv na snížení kardiovaskulárního rizika. Hromadící se důkazy, že CRP nemusí být kauzálním faktorem ICHS, však rozhodně neznamenají, že lokální cévní zánět nehraje při vzniku aterosklerózy žádnou roli.

Studie JUPITER a její impozantní výsledky

Jak již bylo řečeno výše, plazmatická koncentrace hsCRP předpovídá výskyt budoucích kardiovaskulárních příhod a zpřesňuje stanovení absolutního kardiovaskulárního rizika [8]. Bylo také celkem přesvědčivě prokázáno, že léčba statiny snižuje plazmatickou koncentraci hsCRP [6, 7] a že jak u zdravých osob [9], tak u nemocných s chronickou ICHS [10] nebo nemocných s akutními koronárními syndromy [11] koreluje prospěch z léčby statinem částečně i s dosaženou koncentrací CRP. Donedávna však neexistovala žádná klinická studie, která by odpověděla na otázku, zda léčba statiny může být přínosná i pro zdravé osoby s plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu nižší, než jsou hodnoty, při kterých se podle současných „guidelines“ doporučuje s hypolipidemickou léčbou začít, ale které mají zvýšenou plazmatickou koncentraci hsCRP. Když hledalo oddělení klinického výzkumu společnosti Astra Zeneca pro klinické studie se svým novým statinem rosuvastatinem klinické situace, ve kterých ještě statiny nebyly v morbiditních/mortalitních studiích zkoušeny, bylo rozhodnuto testovat účinnost rosuvastatinu u nemocných s chronickým srdečním selháním ve studii CORONA [12], u nemocných v terminálním stadiu ledvinného selhávání ve studii AURORA [13], ale také u zdravých lidí s normálními plazmatickými koncentracemi LDL cholesterolu a se zvýšenými koncentracemi hsCRP ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [14]. Do studie JUPITER bylo randomizováno 17 802 zdravých mužů a žen, kteří měli podle stávajících názorů zcela normální plazmatické koncentrace cholesterolu. Vstupním kritériem byla plazmatická koncentrace LDL cholesterolu < 3,4 mmol/l (130 mg%), což je pod prahovou hodnotou, která je v současnosti v primární prevenci doporučena pro zahájení farmakologické hypolipidemické léčby. Druhým vstupním kritériem byla zvýšená plazmatická koncentrace hsCRP ≥ 2,0 mg/l. Účastníci studie byli randomizováni k užívání buď 20 mg rosuvastatinu denně nebo k užívání placeba. Primárním sledovaným kombinovaným klinickým ukazatelem byl součet infarktů myokardu, cévních mozkových příhod, arteriálních revaskularizací, hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulárních úmrtí. Průměrná doba sledování byla plánována na 4 roky, ale studie byla předčasně ukončena po průměrné době sledování 1,9 roku v březnu 2008, poté co dozírající nezávislý bezpečnostní a monitorující výbor (Data Safety and Monitoring Board) zjistil významné snížení výskytu primárního sledovaného klinického ukazatele o 44 % u osob, které užívaly rosuvastatin (0,77 % vs. 1,36 %; hazard ratio HR = 0,56; 99% meze spolehlivosti CI: 0,46–0,69; p < 0,00001), viz graf 1a. Při léčbě rosuvastatinem došlo ke snížení plazmatických koncentrací LDL cholesterolu o 50 % a hsCRP o 37 %. Rosuvastatin snížil výskyt infarktů myokardu (IM) o 54 % (HR = 0,46; CI: 0,30–0,70; p = 0,0002), cévních mozkových příhod (CMP) o 48 % (HR = 0,52; CI: 0,34–0,79; p = 0,002), arteriálních revaskularizací a/nebo hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris o 47 % (HR = 0,53; CI: 0,40–0,70; p < 0,00001), kombinace velkých kardiovaskulárních příhod (kardiovaskulárních úmrtí, IM a CMP) také o 47 % (HR = 0,53; CI: 0,40–0,69; p < 0,00001), a dokonce se snížila významně i celková mortalita o 20 % (HR = 0,80; CI: 0,67–0,97; p = 0,02), viz graf 1b. Tyto příznivé účinky byly konzistentně pozorovány ve všech předem definovaných podskupinách. U osob, které užívaly rosuvastatin, nebyl zjištěn vyšší výskyt ani myopatií, ani nádorů, ale byla u nich zaznamenána o něco vyšší incidence případů diabetu mellitu hlášených lékaři.

Výsledky studie JUPITER, které byly poprvé předneseny na výročním kongresu American Heart Association v New Orleans na podzim roku 2008 a současně publikovány v prestižním časopise New England Journal of Medicine [14], vzbudily zaslouženou pozornost. Současně ale vyvolaly důležité otázky týkající se primární prevence ICHS [15]. Měly by se indikace pro léčbu statiny rozšířit? A k čemu a jak mají být používány výsledky měření hsCRP? Snížení relativního rizika navozené rosuvastatinem ve studii JUPITER bylo jednoznačně významné. Nicméně, pro rozhodování, komu doporučit zahájení jakékoliv farmakoterapie, je klinicky daleko důležitější snížení absolutního rizika, protože absolutní prospěch z léčby musí být dostatečně velký na to, aby ospravedlnil rizika a náklady spojené s léčbou. Absolutní počet osob s velkými kardiovaskulárními příhodami (MACE) byl ve studii JUPITER snížen z 1,8 % při podávání placeba na 0,9 % při léčbě rosuvastatinem. To znamená, že k zabránění jedné velké kardiovaskulární příhodě (úmrtí nebo IM nebo CMP) muselo být 20 mg rosuvastatinu denně léčeno 120 osob po dobu 1,9 roku. Proti tomu ale na pomyslných vahách leží významně vyšší hodnota glykovaného hemoglobinu a vyšší incidence diabetu mellitu, které byly při léčbě rosuvastatinem ve studii JUPITER pozorovány (3,0 % vs. 2,4 % v placebové větvi; p = 0,01). Chybí také informace o dlouhodobé bezpečnosti snížení LDL cholesterolu na koncentraci 1,4 mmol/l (55 mg%), což je hodnota, které bylo dosaženo léčbou rosuvastatinem ve studii JUPITER a která je nižší než ve všech předcházejících klinických studiích. A přitom právě dlouhodobá bezpečnost je mimořádně důležitá v okamžiku, kdy se máme u osob bez klinického onemocnění rozhodovat o zahájení farmakologické léčby, která bude trvat desítky let [15]. A v neposlední řadě nemůžeme pominout ani ekonomickou stránku problému. Rosuvastatin je výrazně dražší než generické statiny.

Účinek rosuvastatinu je modulován koncentrací hsCRP

Studie JUPITER byla klinickou studií, která testovala statinovou léčbu a ukázala, že mohutné snížení hladiny LDL cholesterolu mimořádně účinným rosuvastatinem by mohlo rozšířit stávající indikace k hypolipidemické léčbě i na osoby, u kterých se v současnosti o hypolipidemické léčbě vůbec neuvažuje. Studie JUPITER však netestovala význam hsCRP pro efekt hypolipidemické léčby a význam testování hsCRP jako takového. To by vyžadovalo přímé randomizované srovnání léčby statinem a jejích výsledků u osob se zvýšenou plazmatickou koncentrací hsCRP a u osob s normální hodnotou hsCRP (< 2 mg/l). Taková studie však teprve čeká na svoji realizaci.

Nicméně, určité informace o tom, jak hsCRP moduluje účinnost léčby statinem, již existují. Pocházejí z klinického testování účinnosti rosuvastatinu u nemocných se systolickým srdečním selháním ischemické etiologie, které bylo náplní podstudie nedávno publikované studie CORONA [12]. Autoři této podstudie vycházeli z následujících známých faktů. Statiny mají kromě hypolipidemických účinků také účinky pleiotropní, z nichž asi nejvýznamnější jsou účinky protizánětlivé [16, 17]. Jaký podíl z klinicky prospěšných účinků statinů, pokud vůbec nějaký, je dán tímto protizánětlivým působením, však je naprosto nejasné. Existuje celá řada důkazů, že zánět hraje v patofyziologii srdečního selhání důležitou úlohu. U nemocných se srdečním selháním je např. zjišťována zvýšená hladina zánětlivých cytokinů a jiných biomarkerů zánětu, jako je i CRP (hsCRP), a koncentrace těchto zánětlivých biomarkerů dobře korelují s prognózou nemocných [18, 19]. Naopak nízká plazmatická koncentrace cholesterolu je u srdečního selhání nezávislým prediktorem špatné prognózy [20]. Srdeční selhání je proto zánětlivým stavem, ve kterém je obvyklý epidemiologický vztah mezi cholesterolem a prognózou převrácen, a proto představuje vynikající model choroby, na kterém se může testovat statinová protizánětlivá hypotéza.

U všech nemocných zařazených do studie CORONA byl na začátku a pak opakovaně v průběhu studie měřen hsCRP a nemocní byli podle jeho výše rozděleni do dvou podskupin. Přibližně jedna třetina (n = 1556) nemocných měla hsCRP nízký, tj. < 2 mg/l, a dvě třetiny (n = 3405) měly hsCRP zvýšený, tj. ≥ 2 mg/l. Dichotomizující hodnota plazmatických koncentrací hsCRP = 2 mg/l byla zvolena na základě dřívějších studií také proto, že to byla hodnota, která představovala vstupní kritérium studie JUPITER a je konzistentní se společným doporučením amerického Centra pro kontrolu nemocí a American Heart Association [14, 21]. Ovlivnění všech klinických endpointů rosuvastatinem ve studii CORONA pak bylo v obou podskupinách nemocných hodnoceno podle toho, zda měli vstupní hsCRP nízké nebo vysoké [22]. Primárním sledovaným kombinovaným klinickým endpointem byl součet kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních IM a CMP. Vstupní hodnoty LDL cholesterolu byly v obou podskupinách podle vstupního hsCRP stejné a rosuvastatin je snížil v obou podskupinách shodně o 47 % (čistá změna proti placebu). Medián hodnot hsCRP byl v podskupině s nízkým hsCRP = 1,10 mg/l a v podskupině s vysokým hsCRP = 5,60 mg/l. V podskupině s nízkým hsCRP došlo při léčbě rosuvastatinem do konce studie k poklesu hsCRP o 33 % a v podskupině s vysokým hsCRP o 22 %. V podskupině nemocných s vysokým vstupním hsCRP snížila léčba rosuvastatinem významně výskyt primárního endpointu o 13 % (HR = 0,87; CI: 0,77–0,98; p = 0,024), zatímco v podskupině nemocných s nízkým vstupním hsCRP nebyl výskyt primárního endpointu ovlivněn, spíše byl nevýznamný trend k jeho nárůstu (HR = 1,09; CI: 0,89–1,34; p > 0,2). Interakce mezi vstupní hodnotou hsCRP a účinností rosuvastatinu se blížila statistické významnosti (p = 0,062), viz graf 2a. Celkovou mortalitu snížil rosuvastatin v podskupině nemocných s vysokým vstupním hsCRP o 11 %, což bylo na hranicích statistické významnosti (HR = 0,89; CI: 0,79–1,00; p = 0,050), zatímco v podskupině nemocných s nízkým vstupním hsCRP ji nesnížil; opět byl zaznamenán spíše trend k jejímu statisticky nevýznamnému nárůstu (HR = 1,17; CI: 0,95–1,43; p = 0,14) a tentokráte byla interakce mezi vstupní hodnotou hsCRP a účinkem rosuvastatinu statisticky významná (p = 0,026), viz graf 2b. Tato analýza tedy prokázala, že u nemocných se systolickým srdečním selháním existuje významná interakce mezi koncentrací hsCRP a účinky rosuvastatinu s tím, že léčba rosuvastatinem přináší větší prospěch u nemocných se zvýšenou plazmatickou koncentrací hsCRP.

Závěr

Zvýšená koncentrace hsCRP je citlivým biomarkerem zánětu a současně i předpovědním ukazatelem vyššího výskytu budoucích kardiovaskulárních příhod jak u zdravých osob, tak u nemocných s akutními či chronickými formami ICHS nebo u nemocných se srdečním selháním. Dosud ale není jasné, zda hsCRP je v kauzálním vztahu s aterosklerózou, a je tedy jejím skutečným rizikovým faktorem, nebo je jen ukazatelem vyššího rizika. Tuto nejasnost mohou rozhodnout pouze intervenční studie s léčivy snižujícími hsCRP. O statinech je známo, že snižují nejenom celkový a LDL cholesterol, ale že mají i mnohé jiné účinky, nazývané pleiotropní. Z těchto pleiotropních účinků jsou pravděpodobně nejvýznamnější jejich účinky protizánětlivé. Statiny skutečně snižují koncentrace biomarkerů zánětu včetně hsCRP a toto snížení je přímo úměrné jejich hypolipidemické účinnosti. Jak velká část (pokud vůbec) prospěchu z léčby statiny je podmíněna jejich protizánětlivým účinkem, je nejasné.
Nedávno předčasně ukončená studie JUPITER ukázala, že vysoce účinný statin rosuvastatin významně snižuje výskyt budoucích velkých kardiovaskulárních příhod i u zdravých osob s normálními plazmatickými koncentracemi cholesterolu, ale se zvýšenou koncentrací hsCRP.
Podobně ještě nepublikovaná retrospektivní analýza dat z jiné klinické studie s rosuvastatinem – CORONA – ukázala, že u nemocných se systolickým chronickým srdečním selháním ischemické etiologie je účinnost rosuvastatinu významně modulována koncentrací hsCRP. U nemocných, u kterých je hsCRP vysoký, přináší léčba rosuvastatinem zřetelně větší prospěch než u nemocných, u kterých je hsCRP nízký. Tato interakce mezi hsCRP (a tedy stupněm nebo tíží zánětu) a účinností rosuvastatinu je statisticky významná.
Uvedené výsledky samozřejmě nepotvrzují kauzální roli hsCRP (resp. obecně zánětu) v patogenezi aterosklerózy nebo v rozvoji a progresi srdečního selhání. To bude třeba rozhodnout budoucími randomizovanými klinickými studiemi, které prokáží či neprokáží klinický prospěch z farmakologického snížení hsCRP.
Proti kauzální roli hsCRP v rozvoji aterosklerózy svědčí genetické studie zkoumající genetické variace genu pro CRP, které podmiňují variace v plazmatických koncentracích (hs)CRP. Tyto studie využívají skutečnosti, že při narození je každé individuum efektivně randomizováno k vyšší nebo nižší plazmatické koncentraci hsCRP v závislosti na genetické variaci, kterou převezme od svých rodičů. Podle mendelovských zákonů nezávislého výběru není tento randomizační proces rušen žádnými endogenními ani exogenními faktory [23]. Například v nedávno publikované velké genetické studii u více než 50 000 jedinců autoři nenalezli asociaci mezi žádnou z geneticky podmíněných variací CRP ani mezi jejich různými kombinacemi a rizikem ischemických příhod [24]. Tyto nálezy s vysokou pravděpodobností ukazují, že CRP není kauzálním faktorem v patogenezi aterosklerózy. Proto je velmi nepravděpodobné, že farmakologické snížení koncentrace CRP povede ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod. To však nevylučuje významnou roli získané zvýšené koncentrace CRP v rozvoji aterosklerózy.