Farmakoterapie onychomykóz

Hercogová J. Farmakoterapie onychomykóz. Remedia 2004;14:415–418. Onychomykóza je velmi časté onemocnění nehtu u dospělých, jehož léčení je dlouhodobé, ale díky moderním antimykotikum úspěšné. Volba antimykotika závisí na tíži postižení jednotlivých nehtu a na celkovém zdravotním stavu pacienta. Při postižení celé nehtové ploténky (totální dystrofická onychomykóza), proximální formě, ale i při distální onychomykóze, jež zasahuje většinu nehtové ploténky, jsou metodou volby celková antimykotika – itraconazol nebo terbinafin. Lokální antimykotika ve formě laku (amorolfin, ciclopirox) jsou jednak doplňkem léčby celkovými antimykotiky, jednak je lze použít v monoterapii u lehčích forem, a dále i v prevenci. Onychomykóza není zdaleka kosmetický problém, ale muže být i závažným onemocněním u pacientu s imunodefekty.

Úvod

Onychomykózy jsou infekční onemocnění nehtu pusobená mikroskopickými houbami – ve více než 90 % dermatofyty (tinea unguium) nebo mnohem méně často kvasinkami (candidosis unguium) a plísněmi.

Onychomykóza patří mezi nejčastější kožní infekce a postihuje obvykle dospělé (prevalence až 50 % v některých zemích). U dětí je četnost jejího výskytu velmi malá (prevalence do 0,2 % u dětí do 10 let), ale stoupá s věkem. Typickým puvodcem onychomykóz je Trichophyton rubrum či jiné antropofilní dermatofyty (T. tonsurans, T. schoenleinii, T. mentagrophytes var. interdigitale aj.), vzácněji muže být etiologickým agens zoofilní mykopatogen (Microsporum canis, T. equinum).

Klinický obraz

Klinicky se rozlišují 4 typy onychomykóz, a to podle zpusobu pronikání patogenní houby do nehtové ploténky:

– Distální a laterální subunguální onychomykóza – typicky dermatofyty vstupují do rohové vrstvy nehtového lužka hyponychiem. Pro postižené nehty jsou charakteristické hyperkeratóza pod nehtem, onycholýza a žlutavé zabarvení nehtové ploténky. Tento typ onychomykózy je častější na palcích. Primární mykotická infekce je obvykle na dlaních či ploskách, proto je často distální subunguální onychomykóza sdružena s dermatofytózou rukou či nohou (tinea manuum, tinea pedum). Toto však neplatí u dětí.

– Proximální subunguální onychomykóza – k invazi do keratogenní zóny nehtové matrix dochází z rohové vrstvy proximálního nehtového valu. Patogenní houby jsou nejčastěji přítomny v přední nehtové ploténce, klinický obraz zahrnuje proximální leukonychii, jež se posunuje s rustem nehtu distálně. Pokud je etiologickým agens rod Candida, nehtová ploténka je nepruhledná, hnědozelená, nehtové valy bývají zarudlé a oteklé, bolestivé (chronické paronychium).

– Bílá superficiální onychomykóza (leukonychia trichyphytica) – dermatofyty kolonizují nejpovrchnější vrstvy nehtové ploténky, ale nepronikají do ní. Na povrchu nehtu jsou bělavé nepruhledné skvrnky s prasklinami na povrchu.

– Totální dystrofická onychomykóza (endonyx) – masivní invaze celé nehtové ploténky bez přítomnosti zánětlivých změn. Postižené nehty jsou mléčně bílé, naléhají pevně k nehtovému lužku, není přítomna hyperkeratóza ani onycholýza.

Diagnostika onychomykóz

Ke stanovení diagnózy onychomykózy nestačí jen klinický obraz, neboť řada jiných onemocnění se muže na nehtech manifestovat a mykotické postižení nehtu imitovat (psoriáza, lichen planus, dermatitidy, bakteriální paronychium, atd.). Základem diagnostiky je mikroskopické vyšetření louhového preparátu a mykologická kultivace. Nově používanou metodou je vyšetření pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR).

Antimykotika: klasifikace a struktura

Dnešní antimykotika lze rozdělit na dvě velké skupiny a řadu podskupin. Většina moderních antimykotik má široké spektrum pusobení na patogenní houby in vitro, některá jsou mykocidní, ale tato zdánlivá výhoda je v případě antimykotik relativní, neboť účinnost léčby nezáleží jen na minimální inhibiční koncentraci, ale i na schopnosti proniknout do cílové tkáně, tj. nehtu.

Největší skupinu antimykotik představují azoly (dále dělené na imidazoly a triazoly), jejich chemická struktura je odvozena od azolového kruhu s ruznými postranními řetězci, jež ovlivňují rozpustnost, antimykotickou účinnost a pravděpodobně i rezistenci. Všechny azoly jsou látky syntetické.

Druhou skupinu antimykotik tvoří polyeny, charakterizované centrálním kruhem makrolidu. Polyeny jsou odvozené od Streptomyces sp.

Dalšími antimykotiky jsou allylaminy a morfoliny (griseofulvin, flucytosin, ciclopirox).

Azoly

Mechanismus účinku

Azoly jsou metabolizovány v játrech. Azoly inhibibují cytochrom P-450 (cestou inhibice 14a-demethylázy), ten má klíčovou roli v syntéze ergosterolu buněčné membrány houby. Do určité míry mají azoly afinitu k některým izoenzymum lidského cytochromu P-450 a tato jejich vlastnost je podkladem lékových interakcí či kompetice v metabolických procesech u člověka. Z tohoto hlediska se ale azoly velmi liší – např. ketoconazol muže inhibovat biosyntézu androgenu, zatímco triazoly tuto vlastnost prakticky nemají. Kromě fluconazolu většina azolu penetruje do mozkomíšního moku a do moči v nízké koncentraci. Azoly mají široké spektrum účinku vuči mikroskopickým patogenním houbám, ale fluconazol, miconazol a ketoconazol nepusobí na infekce aspergilové. Naopak itraconazol je in vitro účinný na většinu plísní včetně rodu Aspergillus a pigmentových hub. Fluconazol je méně účinný na plísně a vykazuje rezistenci primární i sekundární vuči Candida krusei a Candida glabrata. Všechny azoly lze užít v léčbě povrchových mykóz pusobených dermatofyty, kandidami i rodem Malassezia.

Itraconazol – je fungistatický in vitro, ale je účinný na široké spektrum mikroorganismu zahrnující dermatofyty, plísně (aspergily), dimorfní houby (např. Histoplasma a Penicillium marneffei), kvasinky (Candida albicans). V léčbě onychomykóz se využívá pulzní dávkování – 200 mg 2x denně po dobu 7 dnu, následuje pauza 3týdenní a nový pulz 4. týden. Celková doba léčení onychomykózy je minimálně 2 měsíce u postižení rukou a 3 měsíce u postižení nohou. Rezistence k itraconazolu není běžná, ale muže se vyvinout.

Fluconazol – je účinný vuči mikroskopickým houbám včetně kvasinek (Candida albicans a Cryptococcus neoformans), některých plísní a dermatofytu (Trichophyton, Microsporum). Je méně účinný v léčbě aspergilové infekce a zygomykózy. Dávkování u onychomykózy je 150–300 mg jednou týdně po dobu 3–6 měsícu.

Nežádoucí účinky, kontraindikace a lékové interakce

Systémové azoly mají nízkou četnost vedlejších nežádoucích účinku, jako jsou nauzea, dyspepsie, jiné zažívací obtíže, bolesti hlavy. četnost těžkých nežádoucích účinku je také malá, ale je nutné ji zmínit – hepatitida (asi v 1 : 100 000 případu u léčby itraconazolem), angioedém (itraconazol), trombocytopenie (fluconazol), toxická epidermální nekrolýza (fluconazol). Azoly vykazují duležité lékové interakce s řadou léčiv, nejzávažnější připadají v úvahu při současné léčbě terfenadinem, astemizolem, digoxinem (všechny azoly), somatostatin muže spolu s itraconazolem vyvolat rabdomyolýzu.

Polyeny

Polyeny jsou makrolidové substance, zahrnují 3 léčiva, a to dvě k lokálnímu použití (nystatin a natamycin) a jedno k systémovému (amphotericin B). ®ádné z nich se neužívá v léčbě onychomykóz.

Allylaminy

Mechanismu účinku

Do této skupiny patří dvě antimykotika – naftifin a terbinafin, v některých zemích dále benzylamin a butenafin. Tato léčiva inhibují skvalenepoxidázu, která se účastní časné fáze biosyntézy ergosterolu buněčné membrány hub. Jsou to látky fungicidní. Fungicidita závisí na dvou faktorech – zejména na akumulaci skvalenu, jež vede k disrupci intracelulární membrány, a dále i na depleci ergosterolu v buněčné membráně.

V léčbě onychomykóz se využívá systémová forma terbinafinu. Ten je in vitro účinný na mnoho patogenních hub – dermatofyty (u nichž minimální inhibiční koncentrace je mezi 0,01–0,001 mg/ml), dále pusobí na plísně (Aspergillus), dimorfní houby (Sporothrix schenckii) a pigmentové houby, je ale méně účinný na kvasinky (Candida).

Terbinafin je lipofilní, je dobře vstřebáván po perorálním podání (ze 70 %), váže se na tkáně bohaté na tuky či keratin. To je výhodou v léčbě dermatofytóz, ale již méně v léčbě kvasinkových onemocnění (nepusobí po perorálním podání na Malassezia sp.).

Onychomykózy pusobené dermatofyty se léčí denní dávkou 250 mg po celkovou dobu 2 měsícu u rukou a 3 měsícu u postižení nohou. Pro děti se volí denní dávka podle hmotnosti: děti do 20 kg – 62,5 mg/den, děti o hmotnosti 20–40 kg – 125 mg/den a děti nad 40 kg – jako dospělí – 250 mg/den.

Nežádoucí účinky, kontraindikace a lékové interakce

Po celkovém podání se mohou vyskytnout nauzea a dyspepsie, mezi závažnější nežádoucí účinky patří změna chuti, dokonce i ztráta chuti, která je ale reverzibilní a upraví se do 4 týdnu. Vzácně byly zaznamenány poruchy funkce jater manifestující se žloutenkou, trombocytopenie, granulocytopenie. Lékové interakce nejsou časté.

Griseofulvin

Griseofulvin je fungistatické antimykotikum odvozené od Penicillium griseofulvens. Pusobí inhibici intracelulárních mikrotubulu a brání tvorbě mitotického vřeténka. Navíc inhibuje pohyb leukocytu. Je to první celkové antimykotikum užívané k léčbě onychomykóz, dnes již je někdy užíván pouze v terapii tinea capitis pusobené rodem Microsporium. V léčbě onychomykóz byl pro své četné nežádoucí účinky a pomalý nástup účinku nahrazen novějšími antimykotiky – itraconazolem a terbinafinem.

Amorolfin

Amorolfin je morfolinové antimykotikum, jež se využívá v lokální léčbě onychomykóz. Je k dispozici ve formě laku na nehty. Má široké spektrum účinku a in vitro je fungicidní. Mechanismem účinku je inhibice dvou enzymu –14d-reduktázy a d-izomerázy, jež se účastní biosyntézy ergosterolu buněčné stěny hub. Není známo, jak tento mechanismus vede k fungicidnímu pusobení. Nežádoucí účinky jsou vzácné, jedná se o svědění a místní iritaci.

Ciclopiroxolamin (ciclopirox)

Ciclopiroxolamin je hydroxypyridonový derivát. Pusobí pravděpodobně inhibici mitochondriálních enzymu, které obsahují železo. Má široké antimykotické pusobení, zejména proti dermatofytum, ale i některým plísním. Jeho mykocidní koncentrace jsou blízké minimálním inhibičním koncentracím. Je k dispozici ve formě laku v 8% koncentraci ve vehikulu, po odpaření rozpouštědla se dosáhne mnohem vyšších koncentrací v nehtové ploténce.

Flucytosin

Flucytosin (5-fluorocytosin) pusobí inhibici thymidylátsyntetázy hub. Je účinný proti kvasinkám, v léčbě onychomykóz se nepoužívá.

Léčba onychomykóz

Zpusob léčby závisí na klinickém typu onychomykózy, na počtu postižených nehtu a na stupni (tíži) postižení. Podle těchto hledisek volíme léčbu místními či celkovými antimykotiky, event. jejich kombinací.

Lokální terapie

Účinek místního antimykotika závisí na schopnosti vehikula proniknout skrz nehtovou ploténku. V EU jsou k dispozici dvě účinné látky uzpusobené k pruniku transunguálnímu – 5% amorolfin ve formě laku a 8% ciclopirox ve formě laku.

Laky na nehty jsou účinné v monoterapii bílé superficiální onychomykózy a distální subunguální onychomykózy několika nehtu. Doba léčení by měla trvat 6–12 měsícu. Lokální antimykotické laky se dále využívají v kombinaci s celkovými antimykotiky s cílem zkrátit dobu léčby a zvýšit její účinnost. Aplikace laku jednou týdně je možná také jako prevence relapsu po skončení úspěšné terapie.

Celková terapie

Distální subunguální onychomykóza, jež postihuje většinu nehtové ploténky, totální onychomykóza a proximální subunguální onychomykóza vyžadují vždy léčbu celkovou. Užívají se zejména dvě antimykotika – terbinafin a itraconazol.

Použití fluconazolu v léčbě onychomykózy vyžaduje další studie. Doplňkem léčby muže být chemická nekrvavá ablace nehtové ploténky, ale chirurgická ablace je některými autory považována dokonce za postup non lege artis. Pokud je chirurgická ablace indikována, potom vždy s celkovým podáním antimykotik (2 pulzy itraconazolu 400 mg denně po dobu 7 dnu, dva měsíce, následované 1–2 pulzy terbinafinu 500 mg denně po dobu 7 dnu).

Kritériem vyléčení onychomykózy je jednak negativní výsledek mykologické kultivace, která se provádí na konci celkové léčby, a klinické zhojení, na které je ale třeba počkat až 6 měsícu na rukou a 12 měsícu na nohou. Po skončení celkové léčby se doporučují lokální antimykotika preventivně.

Samozřejmou součástí léčby onychomykózy je terapie případné povrchové mykotické infekce kštice či kuže. Zvláštní pozornost vyžadují pacienti HIV pozitivní, nemocní s jinými imunodefekty či celkovými chorobami (diabetes mellitus).

Součástí léčby i následné prevence relapsu je pravidelná dezinfekce ponožek, rukavic, bot.