Farmakoterapie portální hypertenze

Krvácení do trávicí trubice je nejčastější závažnou komplikací portální hypertenze vznikající obvykle na podkladě jaterní cirhózy. Součástí komplexní léčby je farmakoterapie, která se uplatňuje ve všech fázích. V léčbě akutního krvácení a v profylaxi infekce při elektivní endoskopické sklerotizaci se užívají antibiotika, nejčastěji chinolony. Vazoaktivní léčba se zahajuje již v předhospitalizační fázi. Prvotní lék vazopresin byl zatížen kolísáním hladiny v plazmě a velkým množstvím vedlejších účinků. U nás se nyní podává terlipresin, a to po 5 dnů či do druhé etapy endoskopické léčby. Další možností léčby je oktreotid. V prevenci opakovaného krvácení se vedle endoskopické ligace podávají beta-blokátory. Značná část nemocných ovšem na jejich podávání nereaguje a dalšími problémy mohou být komplikace a nedostatečná compliance nemocných. Podobně se -blokátory uplatňují v primární prevenci krvácení. Příslib léčebného přínosu dalších skupin farmak, jako jsou nitráty, karvedilol, blokátory receptorů angiotenzinu II a statiny, se dosud nenaplnil. Je otázkou, nakolik časné podání b-blokátorů brání progresi varixů (preprimární profylaxe). K výzkumu portální hypertenze významně přispěli domácí odborníci, obzvlášť zásadní byla syntéza terlipresinu v šedesátých letech.

Úvod

Krvácení do trávicí trubice je častou fatální komplikací portální hypertenze, která obvykle vzniká na podkladě jaterní cirhózy. Jeho velká závažnost (30–50% mortalita) je dána zejména rozsahem jaterního postižení. Z tohoto důvodu zahrnuje komplexní léčba paletu přístupů od resuscitační péče až po transplantaci jater. Kombinace zvýšeného průtoku splanchnickou oblastí a intrahepatální rezistence vede ke vzniku kolaterál, z nichž klinicky nejvýznamnější jsou gastroezofageální varixy. Na vzniku portální hypertenze se podílí nejen změněná architektura jater, ale přispívá k němu i dynamický prvek spočívající v kontrakci perivaskulárních buněk hladkého svalstva, myofibroblastů a stelárních buněk (obr. 1).

Klíčovým patofyziologickým jevem je vazodilatační účinek oxidu dusnatého (NO); uplatňuje se vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který podporuje produkci NO a vznik kolaterál. Opakovaně byla prokázána zvýšená produkce endoteliální NO syntetázy (eNOS). Varixy se objevují přibližně u poloviny cirhotiků a bez léčby u jedné třetiny z nich krvácejí. Nejčastějším zdrojem krvácení jsou varixy jícnu, krvácení z varixů žaludku je podstatně méně časté; anatomickou situaci schematicky znázorňuje obr. 2.

 Manifestní krvácení v důsledku portální gastropatie či z varixů v jiné lokalizaci je výjimečné. Léčebná strategie směřuje k eliminaci varixů jako takových, ke snížení portální hypertenze a k ovlivnění rizikových faktorů. Probíhá ve třech fázích: stavění akutního krvácení, prevence jeho opakování, jehož riziko by bez léčby bylo absolutní, a primární prevence. Možnost ovlivnění progrese jaterní cirhózy je dosud zcela nedostatečná. Vedle farmakoterapie má zásadní význam léčba eliminační (nejčastěji endoskopická) a transjugulární intrahepatální portosystémový shunt (TIPS), jehož rozšíření zásadně zmenšilo význam klasické chirurgie. Farmakoterapie se uplatňuje ve všech zmíněných fázích [1].

Léčba akutního krvácení

Probíhá přirozeně na oddělení intenzivní péče, ale zahajuje se již před hospitalizací při prvním kontaktu s nemocným. Resuscitace zahrnuje podávání oběhových expandérů i korekci hemostatických abnormalit plazmou a koncentráty, aniž by byly známy přímé a jednoznačné důsledky těchto opatření. Doporučuje se udržovat hladinu hemoglobinu na úrovni přibližně 80 g/l. Zásadním opatřením je evakuace ascitu, čímž klesá portální hypertenze [2, 3]. Laktulóza je účinná v léčbě, nikoliv v prevenci encefalopatie. Nejzávažnějším defektem koagulace je deficience faktoru VII a koagulopatie je prokázaným rizikovým faktorem. Nedávno publikovaná studie, na které se podílelo i naše pracoviště, prokázala pozitivní vliv rekombinantního faktoru VIIa u nemocných s pokročilou jaterní dysfunkcí [4]. Závažným rizikem je bakteriální infekce, k níž dochází u 35–66 % nemocných. Antibiotickou profylaxí se zabývala řada studií a dvě metaanalýzy, které prokázaly statisticky významné snížení mortality. V pěti studiích se podávaly chinolony, které je možné aplikovat perorálně i parenterálně. Považují se za antibiotika první volby, z dalších antibiotik se zkoušely ceftriaxon, imipenem, gentamycin, vankomycin a amoxicilin potencovaný kyselinou klavulanovou. Při krvácení se podávají v obvyklých dávkách po 6–10 dnů, bolus se užívá jako profylaxe při elektivní endoskopické sklerotizaci. Ligace tuto profylaxi nevyžaduje [5].

Vazoaktivní léčba se zahajuje již v předhospitalizační fázi. Vazopresin izolovaný původně ze zadního laloku hypofýzy obsahuje 9 aminokyselin a váže se na specifické receptory V1 přítomné v játrech a cévách a V2 lokalizované v ledvinách. Vazopresin snižuje portální průtok a variceální tlak splanchnickou vazokonstrikcí. Krátký poločas vyžaduje jeho kontinuální podávání. Několik kontrolovaných studií prokázalo významný vliv na kontrolu krvácení, aniž by došlo ke snížení mortality. U čtvrtiny nemocných však léčba musela být ukončena pro vedlejší účinky a 3 % nemocných v jejich důsledku zemřela, což vedlo k zastavení používání vazopresinu v klinické praxi. Mezi nejzávažnější komplikace patří infarkt myokardu a mezenteriální ischémie. S ohledem na snížení výskytu vedlejších účinků se v několika studiích kombinoval vazopresin s nitráty, ale i přes pozitivní vliv na kontrolu krvácení se ani tato kombinace v širší klinické praxi neuplatnila.

Terlipresin (triglycyl-lysin-vazopresin, glypresin) je syntetický neaktivní analog vazopresinu nabývající účinnost odštěpováním glycinu, čímž se jeho aktivita v séru prodlužuje. Menší kolísání hladiny umožňuje jeho podávání v bolusech a snižuje výskyt komplikací, na kterých se podílí i kompenzatorně zvýšený průtok v a. hepatica. Nedávno publikovaná metaanalýza kontrolovaných studií prokázala snížení mortality při léčbě terlipresinem a redukci podaných transfuzí. Tento efekt se prokázal i u podskupiny léčených současně endoskopicky. Vedlejší účinky nebyly četnější proti kontrolním skupinám. V jedné studii se přidával nitroglycerin, ale předpoklad výhody této kombinace se nepotvrdil. Bylo publikováno několik studií porovnávajících léčbu terlipresinem se sklerotizací a léčbou somatostatinem bez statisticky významných rozdílů mezi léčebnými alternativami [6].

Podobně i somatostatin snižuje portální tlak vazokonstrikcí splanchniku. Řada studií jej porovnávala s placebem, vazopresinem, terlipresinem a sklerotizací. Oktreotid je syntetický analog somatostatinu s předpokládaným delším poločasem v plazmě, aniž by byl prokázán protrahovaný vliv na intravariceální tlak. Je známo, že oktreotid snižuje fyziologický vzestup portálního tlaku po jídle. Také zde kontrolované studie zahrnovaly podávání placeba, terlipresinu, vazopresinu a sklerotizaci. Mezi jednotlivými postupy nebyly shledány statisticky významné rozdíly. Oktreotid se ukázal být účinný v kombinaci s ligací v redukci časného recidivujícího krvácení. V některých zemích se podává běžně (v dávce 25–50 mg/h, případně po úvodním bolusu). Není mi známa studie, která by potvrdila oprávněnost jeho podávání předcházející endoskopii v předhospitalizační fázi.

V ojedinělých studiích byla zkoumána analoga somatostatinu vapreotid a lanreotid. Vapreotid podávaný před endoskopií se ukázal být účinnější než placebo v kontrole krvácení, lanreotid tuto naději nepotvrdil [1, 7].

Optimální doba podávání vazoaktivních léčiv nebyla stanovena, obvyklé je podávání po 5 dnů či do druhé etapy endoskopické léčby, což snižuje riziko opakovaného krvácení. Vhodné je započít bolusem již třeba před hospitalizací a urgentní endoskopií okamžitě při zjištění známek krvácení. Podobně není rozhodnuto o superioritě některé látky nad ostatními. V naší oblasti dáváme přednost terlipresinu, který naopak, pro nás z nepochopitelných důvodů, není schválen k používání ve Spojených státech. Vedle farmakoterapie je zásadní léčebnou metodou endoskopie. Starší studie srovnávající sklerotizaci s farmakoterapií či placebem vyznívaly ve prospěch endoskopie, recentnější práce její prioritu nepotvrzují [8]. Ligace se rozšířila na počátku devadesátých let. Řada studií prokázala její výhodnost zejména ve smyslu účinnější hemostázy, redukce rekurence krvácení z důvodu rychlejší eradikace a hlavně snížení rizika komplikací [9]. Další možností je injektáž adheziv, která se zdá být účinnější v zástavě prudkého a zejména gastrického krvácení. V tomto smyslu také vyznívají naše zkušenosti, adheziva neváháme použít ani u varixů jícnu [10]. Vzhledem k jednoznačnému účinku endoskopické i vazoaktivní léčby je jejich kombinace žádoucí. Řada studií a metaanalýz prokázala superioritu léčby kombinací ve srovnání se samotnou léčbou endoskopickou v dosažení zástavy krvácení (88 % vs. 76 %) a v prevenci časné recidivy, nikoliv však snížení mortality a počtu komplikací [11]. Podobně vyznívají i opačně koncipované studie srovnávající léčbu kombinací se samotnou farmakoterapií. V případě neúspěchu endoskopické a farmakologické léčby se zavádí TIPS, v posledních letech potažený [12].

Prevence opakovaného krvácení

Nedopustíme se patrně přehánění, označíme-li riziko recidivujícího krvácení bez léčby za absolutní. V prevenci recidivujícího krvácení se uplatňuje farmakoterapie, endoskopické metody a TIPS. Kontrolované studie jednoznačně prokázaly superioritu ligace nad sklerotizací. Výhodou je kratší doba do dosažení eradikace (obvykle jen 3 sezení proti 5–6 sezením při sklerotizaci), nižší zátěž vedlejšími účinky a nepodstatná interexpertní variabilita. Oba postupy je možné kombinovat, je totiž jisté, že ligací někdy nelze dosáhnout jednoznačné eradikace varixů, a naopak, nelze ji použít po předcházející sklerotizaci, která může být metodou volby u prudkého krvácení.

Jedinou skupinou léčiv, která se skutečně rutinně využívá, jsou b-blokátory. Neselektivní b-blokátory působící na receptory b₂ vyvolávají vazokonstrikci splanchniku a snižují průtok krve ve v. portae. Působení na receptory b₁ (omezení srdečního výdeje a snížení systémového tlaku) se na snížení portální hypertenze podílí jen velmi omezeně. Výsledky pionýrské práce Lebreca z roku 1981 byly potvrzeny i v dalších kontrolovaných studiích [13].

Ve většině studií se podával propranolol, výhodou nadololu byl delší poločas a renální metabolismus. Většina z mnoha prací publikovaných od osmdesátých let prokázala snížení výskytu recidivujícího krvácení a metaanalýza potvrdila též redukci mortality [14]. Nepřímým účinkem je též snížení rizika spontánní bakteriální peritonitidy [15]. b-blokátory mají srovnatelný účinek jako sklerotizace (opakovaná), oba postupy se přirozeně liší v profilu vedlejších účinků.

Léčba b-blokátory je provázena řadou problémů. Poměrně často je kontraindikována nebo není tolerována. Účinnost jednorázového podání není totožná s účinností při podávání chronickém [16]. b-blokátory nelze podávat u portopulmonální hypertenze, kde zhoršují plicní hemodynamiku [17]. Až 30 % cirhotiků na jejich podání neodpovídá dostatečným poklesem portohepatálního gradientu, jehož měření je, byť v zásadě bezpečné, přesto jednoznačně invazivní. Obecně se považuje za vhodný ukazatel účinnosti pokles tepové frekvence, který však nebyl dostatečně validizován. Užití dalších možných ukazatelů, jako například markerů fibrózy (fibrotest – skóre bilirubinu, GMT, haproglobinu a apolipoproteinu A1) nepřesáhlo dosud teoretické úvahy [18].

Očekávaný přínos podávání kombinace b-blokátorů s isosorbiddinitrátem (vs. b-blokátory samotné) se nepotvrdil. V jedné studii byla nadto kombinační léčba provázena vyšším výskytem vedlejších účinků [19]. Celkem 3 studie porovnávaly kombinaci b-blokátorů s nitráty oproti ligaci s rozdílnými navzájem se eliminujícími závěry. Je logické, že se v řadě studií testovala kombinovaná endoskopická a farmakologická léčba, která je opodstatněná zejména před dosažením eradikace varixů. Eradikace nadto může vést ke zhoršení gastropatie s rizikem chronického krvácení [20]. Ačkoliv většina studií signifikantní rozdíl v prevenci krvácení neprokázala, vyzněla tak metaanalýza, jejíž závěry je však nutné hodnotit rezervovaně pro značnou heterogenitu jednotlivých metodik [21]. Ojedinělé studie prokázaly pozitivní účinek léčby nadololem v kombinaci s endoskopickou ligací [22]. Pokud dochází k recidivujícímu krvácení přes farmakologickou a endoskopickou léčbu, je indikován TIPS.

Primární prevence

V posledních dvaceti letech se v této oblasti dosáhlo značného úspěchu jak rozšířením farmakoterapie b-blokátory, tak endoskopické ligace. Frekvence krvácení tak poklesla o polovinu, přibližně na 15 % cirhotiků. Obecně se názory liší, pokud jde o prevenci krvácení u malých a velkých jícnových varixů. U malých varixů je riziko krvácení relativně nízké; přítomnost barevných změn na povrchu varixů, portohepatální gradient vyšší než 10–12 mm Hg a přítomnost varixů žaludku riziko krvácení zvyšují. Malé varixy se mění na větší rychlostí 12 % za rok a 31 % během 3 let [23]. Obecně se využívají stejná léčiva jako v prevenci opakovaného krvácení, dominují tedy b-blokátory a považují se za účinné [24].

Osobně se ovšem domnívám, že zejména u primární prevence je největším problémem farmakoterapie prostá compliance. Jak vysvětlit například zcela asymptomatickému alkoholikovi nutnost naprosto pravidelné celoživotní medikace? Právě zde je zásadní rozdíl mezi studiemi s vysokou motivací zkoušejících a rutinní klinickou praxí, kde se b-blokátory často poddávkovávají, takže jejich účinnost může být značně omezena.

Hledání alternativ k léčbě b-blokátory je vedeno třemi principy: léčba nemocných s kontraindikací či intolerancí b-blokátorů, účinnější a lépe tolerovaná kombinovaná léčba a pochopitelně zcela nová a účinnější farmaka. Několik studií se zabývalo léčbou nitráty. V dvojitě slepé studii byla jednoroční četnost epizod prvního krvácení vyšší při podávání isosorbid-5-mononitrátu (ISMN) než při podávání placeba (29 % vs. 16 %). Podobně vyznívá metaanalýza srovnávacích studií s b-blokátory (27 % vs. 16 %) [25, 26].

Kombinaci b-blokátorů a ISMN podrobila zkoumání řada studií a 2 metaanalýzy, aniž by prokázaly výhody kombinační léčby (na rozdíl od prevence sekundární) [7].

Spironolakton snižuje portální tlak snížením celkového plazmatického objemu. Podávání spironolaktonu v kombinaci s nadololem neprokázalo ve srovnání s monoterapií nadololem redukci epizod krvácení ani zvýšené přežívání [27]. Slibným se zdál být karvedilol, neselektivní b-blokátor s anti-a₁-adrenergní aktivitou s předpokládaným hemodynamickým působením napodobujícím kombinaci b-blokátorů s prazosinem. Výsledky zatím velmi předběžných studií jsou slibné ve smyslu ovlivnění jak markerů endoteliální dysfunkce, tak přímo portohepatálního gradientu [28].

Z dalších léčiv se zkoušely blokátory receptorů angiotenzinu II (losartan, irbesartan). Předběžné slibné výsledky prokazující dramatický pokles portálního tlaku nebyly potvrzeny v kontrolovaných studiích, naopak problémem byla systémová hypotenze a zhoršení renálních funkcí [29, 30].

Výzkum se dále rozšiřuje na statiny, jejichž potenciál je skutečně mimořádný. Jsou schopny ovlivnit endoteliální dysfunkci (nadprodukci eNOS) [31]. Selektivní donátory NO se zkoušejí v experimentech na zvířecích modelech [32].

Jiným směrem se ubírají studie zaměřené na léčiva (pentoxifylin, thalidomid) působící na prozánětlivé mediátory (tumour necrosis factor-a), jejichž aktivace může přispět k rozvoji portální hypertenze [33].

V elektivní léčbě jícnových varixů vytlačila ligace sklerotizaci z důvodu nižšího výskytu komplikací a menší interexpertní variability. Celá řada studií i metaanalýz hodnotila účinnost ligace ve srovnání s placebem i s b-blokátory. Ligace snížila riziko krvácení a jeho mortalitu o 80 %, přesto jeho riziko zcela neeliminovala. Dochází k němu jednak z jiných lokalizací (například z varixů žaludku), jednak nikoliv často, avšak překvapivě prudce z vředů jícnu, které mají poněkud jiný charakter než vředy po sklerotizaci [34].

Recentně publikovaná metaanalýza srovnává ligaci a použití b-blokátorů v osmi studiích. Zjistilo se signifikantní snížení epizod krvácení bez ovlivně­­­ní mortality u ligace. Problémem jednotlivých studií jsou nedostačující počty nemocných a různé zastoupení pacientů v jednotlivých stadiích cirhózy. V dalších studiích se zkoumala kombinace ligace se sklerotizací a s b-blokátory, aniž by se došlo k jednoznačnému závěru [35].

Současné standardy doporučují ligaci jako alternativu léčby b-blokátory. V praxi je ligace indikována dle uvážení hepatologa, mimořádně případně po zjištění, že portohepatální gradient na podávání b-blokátorů nereaguje. Podotkl bych, že obě základní léčebné metody jsou si podle metaanalýz přibližně rovnocenné, terapeutický prospěch z ligace však nepodmiňuje compliance nemocných.

Preprimární prevence

Tento pojem byl vymezen poměrně nedávno a znamená zabránění vzniku varixů či jejich progresi. Do cílové skupiny patří nemocní s cirhózou bez portální hypertenze, s hypertenzí, avšak dosud bez varixů, a dále nemocní s malými varixy. Problémem se zabývalo několik studií s nikterak překvapivě odlišnými výsledky. Calés (propranolol) a Groszmann (timolol, neselektivní b-blokátor) nezaznamenali proti kontrolám rozdíl, časté ovšem byly vedlejší účinky. Naopak Merkel zaznamenal kumulativní pětileté riziko růstu varixů 20 % při léčbě nadololem vs. 51 % při podávání placeba, riziko krvácení se ovšem nelišilo [36–39]. Významný faktor nepředstavovala etiologie a redukce varixů byla pravděpodobnější u abstinentů. Budoucím cílem se stane specifičtější zásah do endoteliální dysfunkce [40]. Otázky panují kolem screeningu varixů, podle mého názoru poněkud akademické. Neprovedení endoskopie u všech nemocných při stanovení diagnózy jaterní cirhózy není dostatečně odůvodněno, u malých varixů je třeba ji opakovat v tříletých a u velkých v jednoletých intervalech.

Přínos domácích odborníků

Portální hypertenze je jedním z témat, při jehož výzkumu byl přínos domácích odborníků zřejmý i v mezinárodním měřítku. Již v šedesátých letech několik chirurgických pracovišť rozvinulo techniku portokaválních shuntů. Vždy nás překvapí, pokud se k hospitalizaci s encefalopatií dostaví nemocný, jehož spojka byla konstruována již před několika desítkami let [41]. Terlipresin syntetizoval E. Kasafírek [42]. V hojně citované studii z počátku 70. let prokázal Vosmík snížení mortality a zkrácení krvácení u nemocných léčených terlipresinem ve srovnání s kontrolní skupinou [43]. V 80. letech hepatologové 1. interní kliniky 1. LF UK opakovaně publikovali výsledky podávání nitrátů. Díky aktivitě hepatologů a radiologů FN v Hradci Králové bylo v Čechách relativně záhy rozšířeno zavádění TIPS a jejich úspěchy s touto léčbou vešly do evropského povědomí [44]. V roce 2002 byla publikována multicentrická studie prokazující výhodnost podávání vyšší dávky terlipresinu [6], jejíž výsledek reflektovaly standardy České hepatologické společnosti. Významnou práci, která doložila potenciál karvedilolu ovlivnit endoteliální dysfunci, publikoval Brůha a kol. v loňském roce [45]. Brněnští autoři zabývající se také bakteriální translokací potvrdili nutnost adekvátního řešení bakteriální infekce v průběhu variceálního krvácení a význam antibiotické léčby [46]. Do poptávky po srovnání léčebných alternativ randomizovaným způsobem „se trefili" Drastich a kol., kteří provedli studii porovnávající léčbu b-blokátory a ligaci v primární prevenci, která je citována při všech renomovaných setkáních [47].

Fenomén Baveno

Každých pět let se v městečku Baveno na břehu okouzlujícího Lago Magiore na severu Itálie schází výkvět hepatologů, aby posunul výzkum v oblasti portální hypertenze o další milník vpřed. Program sympozia je vždy dokonale promyšlen – ve stručnosti zopakuje závěry sympozia předešlého a analyzuje poznatky a výzvy, které se v mezidobí objevily. Autor měl možnost se této akce již třikrát zúčastnit a považuje ji za nejsystematičtější a nejzávaznější evropskou iniciativu v celé hepatogastroenterologii [7].