Farmakoterapie primární plicní hypertenze

Cílem léčby primární plicní hypertenze (PPH) je ovlivnění symptomů a prodloužení života nemocných. V současné době se v léčbě PPH používají blokátory kalciových kanálů, antikoagulancia, diuretika, pozitivně inotropní látky, epoprostenol podávaný dlouhodobě nitrožilně a aplikace kyslíku. Přínos dalších látek zatím nebyl prokázán.

Úvod

Terapie primární plicní hypertenze (PPH) je velmi  obtížná a pro pacienta i lékaře stresující, protože léčebné možnosti, které máme k dispozici, nejsou zdaleka uspokojivé. Cílem léčby PPH je ovlivnění symptomů a prodloužení života nemocných. V léčbě PPH se používají blokátory kalciových kanálů, antikoagulancia, diuretika, pozitivně inotropní látky, epoprostenol podávaný dlouhodobě nitrožilně a aplikace kyslíku. Opakovaně byly testovány i další látky, především různá vazodilatancia, ale jejich přínos nebyl prokázán (acetylcholin, a-blokátory, inhibitory ACE, přímá vazodilatancia, inhibitory blokátorů serotoninových receptorů apod.).

Farmakoterapeutické přístupy

Antikoagulační léčba

Většina prací se shoduje v názoru na přínos antikoagulační léčby u nemocných s PPH [3,4]. Podle patologických nálezů má více než polovina nemocných s PPH prokazatelné známky plicní embolie [3]. Pravostranné srdeční selhávání, které PPH doprovází, vytváří podmínky podporující vznik žilní trombózy. Ovlivnění tohoto faktoru je proto považováno za důležité. Také některé práce přímo prokazují tendenci k prodloužení života nemocných, u kterých byla aplikována antikoagulační léčba. Doporučené rozmezí pro INR (International Normalised Ratio) je 2,0–2,5.

Blokátory kalciových kanálů

Tato skupina léčiv (nifedipin a diltiazem) vzbudila naděje především na základě práce [8] prokazující, že u 8 ze 13 nemocných došlo po podávání vysokých dávek blokátorů kalciových kanálů k pozitivní odpovědi (pokles plicní cévní rezistence o polovinu a středního tlaku v a. pulmonalis o třetinu) [8]. Dávkování bylo skutečně  vysoké, nifedipin 120–240 mg/den, diltiazem 240–720 mg/den. U  všech nemocných došlo k symptomatické úlevě, 5 nemocných bylo po roce znovu katetrizováno a u 4 z nich účinek, tj. pokles cévní rezistence, přetrvával.

Další studie prokázaly, že nemocní, kteří reagují na úvodní dávku blokátoru vápníkových kanálů, mají významně lepší prognózu. Zda je to dáno účinkem léčby, nebo zda  je takto jen definována skupina s obecně lepší prognózou, není zatím jasné. Tato data ale neplatí u sekundárních forem plicní hypertenze [5].

Epoprostenol

Prostacyklin PGI2, tj. epoprostenol, je vytvářen endotelem. Působí vazodilatačně a brání agregaci krevních destiček. Jedním z důvodů plicní hypertenze je nízký poměr epoprostenolu oproti tromboxanu A2 [3].

Účinek epoprostenolu může být otestován nitrožilní infuzí, což vede k poklesu tlaku v plicním řečišti. Odpověď na tento podnět koreluje s prognózou pacienta a je považována za test vazodilatační schopnosti plicního řečiště. Standardní je dlouhodobé podávání epoprostenolu pomocí přenosných infuzních pump. Tato léčba má i dlouhodobě příznivý hemodynamický účinek, přináší symptomatické zlepšení. Poprvé byl  tento účinek popsán v roce 1984, další studie pochází z roku 1987, potvrzen byl v roce 1990 ve studii s 23 nemocnými, 11 bylo léčeno epoprostenolem, zbytek standardní terapií. Po 8 týdnech účinek epoprostenolu stále trval, tlak v plicnici poklesl sice jen na hranici významnosti (z 58,6 na 49,3 mm Hg), ale statisticky významně vzrostl srdeční výdej (z 3,3 na 3,9 l/min.) a poklesla plicní cévní rezistence. U kontrolní skupiny ke změnám nedošlo. Během sledování zemřel 1 nemocný ve skupině léčené epoprostenolem a 3 v kontrolní skupině. Následující studie zahrnovala 81 nemocných, trvala 12 týdnů a její výsledky byly podobně příznivé (tab. 1).

Tyto studie vedly k závěru, že účinek léčby epoprostenolem vede ke zlepšení objektivního i subjektivního stavu nemocného a dlouhodobě přetrvává.

Oxygenoterapie

Podávání kyslíku je obecně považováno za velmi důležité, ačkoliv nejsou dostupná žádná data, která by jeho hemodynamický přínos v této indikaci prokazovala, vliv na prognózu nebyl zhodnocen. Nemocnému přináší symptomatickou úlevu, zlepšuje oxygenaci tkání. Optimální je využití domácích oxygenátorů.

Digoxin

Opět nejsou dostupná žádná data týkající se hemodynamiky či mortality při podávání digoxinu při PPH. U některých nemocných však podání digoxinu vede k symptomatické úlevě [6], pravděpodobně v důsledku snížení hladiny cirkulujícího noradrenalinu a zvýšení srdečního výdeje.

Diuretika

Diuretika jsou indikována u nemocných s klinickými projevy pravostranné kardiální insuficience. Pro dávkování se používají běžná schémata, určující je tíže  projevů.

Terapeutický přístup k nemocnému s PPH

Terapeutický přístup k nemocnému s PPH shrnuje obr. 1. Prvním krokem by mělo být zhodnocení vazodilatačních schopností plicního řečiště. Tento krok selektuje skupiny nemocných, kteří na vazodilatační léčbu reagují příznivě, a mají tedy lepší prognózu.

Testování

K testování lze použít více látek – adenosin, acetylcholin, epoprostenol nebo NO. Tab. 2 ukazuje hodnocení odpovědi na testování a klasifikuje nemocné do 3 skupin. Testovaná látka se podává v postupně stoupající dávce, podle schémat uvedených v tab. 3, do té doby, než se objeví pozitivní hemodynamická odpověď nebo vedlejší nežádoucí reakce (tab. 4). Poté je testování ukončeno a vyhodnoceno.

Hodnocení výsledku

Nemocní, kteří mají pozitivní odpověď na testování, by měli podstoupit léčbu vysokou dávkou blokátory kalciových kanálů. Ti, u kterých byla odpověď neurčitá, by měli být léčeni dlouhodobým nitrožilním podáváním epoprostenolu. Některé studie totiž prokázaly příznivý dlouhodobý účinek této léčby i přes neurčitou odpověď při akutním testování. Nemocní s negativní odpovědí jsou indikováni spíše k chirurgickému řešení.

Léčba vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů

Tato léčba je doporučena jen u skupiny nemocných s pozitivní odpovědí při akutním testování a současně při malém riziku vedlejších nežádoucích účinků blokátorů kalciových kanálů [7]. Není určena pro nemocné se středním tlakem v pravé síni nad 15 mm Hg nebo se srdečním indexem pod 2,0 l/min. Důvodem je obava z negativně inotropního účinku blokátorů kalciových kanálů, který by mohl situaci nemocného zhoršit (selhání pravé komory).

Léčbu je nutné zahajovat vždy za pomoci hemodynamického monitorování (zhodnocení akutního účinku léčby a časná detekce případných negativních účinků). Podává se perorálně nifedipin v dávce 20 mg nebo diltiazem v dávce 60 mg (u nemocných s klidovou tepovou frekvencí nad 100/min). Dávku opakujeme po hodině, hemodynamické monitorování se provádí kontinuálně nebo vždy těsně před další dávkou. Dávkování přerušíme při dosažení příznivé hemodynamické odpovědi, při vzniku závažné nežádoucí reakce nebo po 10 dávkách [7]. Za účinnou dávku je pak považována polovina celkové kumulativní dávky při testování a je podávána každých 6–8 hodin.

Jinou možností je protokol Mayo Clinic. Jedná se o kombinaci menší úvodní dávky a rychlejší titrace. Podává se nifedipin v dávce, která se postupně zvyšuje.  Začíná se 10 mg/ 1 hodina po 3 hodiny, 20 mg/ 1 hodina po 3 hodiny, po té 30 mg/ 1 hodina, dále se pokračuje 40 mg/1 hodina po 4 hodiny a 50 mg/1 hodina po 4 hodiny. Dávkování je ukončeno v okamžiku, kdy se objeví některá z výše uvedených reakcí. Za účinnou dávku je považována nejvyšší pacientem snášená dávka, která je poté podávána ambulantně každých 6 hodin.

Nejvážnější komplikací jsou otoky dolních končetin, k jejichž eliminaci jsou využívána diuretika. Alternativou je záměna nifedipinu za ekvipotentní dávku diltiazemu.

Léčba epoprostenolem

Léčba epoprostenolem je obvykle zahajována při hemodynamickém monitorování, protokol odpovídá tab. 3. Při větších zkušenostech lze tuto léčbu zahajovat i bez hemodynamického monitorování, za optimální je považována dávka, která ještě nemá vedlejší nežádoucí účinky [1,2].

Epoprostenol je podáván cestou centrální žíly, je tedy nutná dlouhodobá kanylace centrálního řečiště se všemi riziky. Nezbytnou součástí léčby je proto podrobná instruktáž nemocného i jeho rodiny. Infuzi nelze na delší dobu přerušovat, protože dochází k velmi závažnému rebound fenoménu s následným zhoršením stavu pacienta (dušnost – plicní edém – smrt). Nezbytná je proto i možnost alternativního podání do periferní žíly v případě potíží s centrálním katétrem (zvláštní kanyla, pumpa atd.).

Během dlouhodobé léčby se objevil zajímavý moment. Většina pacientů se cítí lépe při postupném pomalém zvyšování dávky. Dávka je zvyšována rychlostí 1–2 ng/kg/min za 1–4 týdny, dávky někdy přesahují i 100 ng/kg/min.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří bolesti v oblasti čelisti a glandula parotis (při žvýkání), průjmy, zarudnutí kůže, pocit tepla v končetinách a fotosenzitivita. Hrozbu předávkování naznačují příznaky z tab. 4.

Pečlivě stanovenou dlouhodobou stabilní léčbou obvykle dochází k symptomatickému zlepšení nemocných. Terapie epoprostenolem může sloužit k překlenutí období do transplantace plic.

U stabilizovaných nemocných se pak nabízí také otázka, zda je plicní transplantace i nadále indikována. Jednoznačná odpověď neexistuje, příslušná data nejsou k dispozici. Je však pravděpodobné, že alespoň u části nemocných, kteří na léčbu dobře reagují, je vhodné indikaci plicní transplantace znovu velmi pečlivě zvážit.

V nedávné době byly publikovány i studie s dlouhodobou inhalační formou epoprostenolu a s podáváním NO, zatím ale tento postup nelze podrobně zhodnotit. Je však zřejmé, že tato forma aplikace je pro nemocné přijatelnější než dlouhodobá kanylace centrální žíly a kontinuální podávání léčiva.

V ČR je epoprostenol registrován (Flolan, GlaxoWellcome).

Mezi nové možnosti léčby patří antagonista receptoru pro ET 1,2 bosentan. Ve stadiu preklinických studií jsou nové účinné látky – analoga prostacyklinu (iloprost, uniprost, beraprost), sildenafil, dále L-arginin či blokátory elastázy.