Přeskočit na obsah

Fibrinolytická léčba

Fibrinolytické látky pusobí jako aktivátory plazminogenu. Současná fibrinolytika jsou odvozena od humánních aktivátoru plazminogenu nebo jsou to bakteriální či živočišné produkty. Fibrinolytika se liší svými farmakologickými vlastnostmi, stupněm aktivace plazmatického plazminogenu a specificitou vuči fibrinu, podle čehož se dělí na tři generace.

Fibrinolytický systém

Základem přirozeného fibrinolytického systému krve je inaktivní proenzym plazminogen, který je za určitých okolností konvertován aktivátory plazminogenu na aktivní enzym plazmin. Plazmin štěpí fibrin na rozpustné degradační produkty [1]. Fibrinolytický systém se vedle regulace hemostázy uplatňuje při řadě dalších biologických fenoménu, jako je tkáňová remodelace a hojení, maligní bujení i reproduční procesy. Dosud byly identifikovány dva fyziologické aktivátory – tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) a aktivátor urokinázového typu (uPA). Humánní tPA je serinová proteáza, jejíž jednořetězcová molekula je tvořena 527 aminokyselinami. Zatímco  tPA se podílí především na rozpouštění trombu v oběhu, uPA se uplatňuje zejména při pericelulární proteolýze [2]. Fibrinolytický systém je regulován prostřednictvím specifických inhibitoru. Na úrovni  tPA nebo uPA pusobí inhibitory aktivátoru plazminogenu (PAI-1, PAI-2), což jsou glykoproteiny patřící do skupiny serpinu (inhibitoru serinových proteáz). Plazmin je navíc inhibován pusobením a2-antiplazminu [3] (tab. 1).

Při převaze fibrinolytických procesu, která muže nastat např. při zvýšené hladině  tPA nebo při deficitu a2-antiplazminu či PAI-1, hrozí tendence ke krvácení. Při poruše fibrinolýzy na podkladě defektu syntézy nebo uvolňování tPA nebo kvuli zvýšeným hladinám inhibitoru se zvyšuje riziko trombózy [4].

Fibrinolytické látky

Všechny fibrinolytické látky pusobí jako aktivátory plazminogenu. Při jejich terapeutickém použití převládne tvorba plazminu nad pusobením endogenních inhibitoru a nastává ruzně výrazný systémový trombolytický stav. Současná fibrinolytika jsou odvozena od humánních aktivátoru plazminogenu nebo jsou to bakteriální či živočišné produkty. Fibrinolytika se liší svými farmakologickými vlastnostmi, stupněm aktivace plazmatického plazminogenu a specificitou vuči fibrinu.

Chemickými nebo genetickými úpravami je možné ovlivnit účinnost a bezpečnost puvodních molekul nebo dosáhnout zlepšení farmakokinetických vlastností (tab. 2).

Fibrinolytická terapie se v současnosti uplatňuje u celé řady chorobných stavu. Zdaleka největší zkušenosti jsou s léčbou akutního infarktu myokardu, ale fibrinolýza se stále více používá i v léčbě žilního tromboembolismu, trombotických uzávěru periferních tepen nebo u ischemických cévních mozkových příhod.

Fibrinolytika 1. generace

Streptokináza

Streptokináza je nejstarším známým fibrinolytikem, byla popsána Tilletem a Garnerem již v roce 1933 jako fibrolysin [5]. Je to bílkovina bakteriálního puvodu, která se skládá z jednoho polypeptidového řetězce o 415 aminokyselinách, jež je získávána purifikací filtrátu kultur určitých kmenu b-hemolytických streptokoku. Streptokináza je proto antigenní a po jejím podání dochází k tvorbě protilátek. Tento fakt výrazně omezuje možnost jejího opakovaného použití.

Na rozdíl od většiny ostatních fibrinolytik streptokináza není přímým aktivátorem plazminogenu. Vytváří nekovalentní vazbu s plazminogenem, čímž vzniká aktivátorový komplex. Tento komplex pak pusobí aktivaci zbylého volného plazminogenu na plazmin. Při pusobení streptokinázy dochází k systémové plazminémii s následnou deplecí fibrinogenu, plazminogenu a koagulačních faktoru V a VIII. Tím je navozen systémový hypokoagulační stav, který muže teoreticky snižovat riziko retrombózy.

První klinické použití streptokinázy ve 40. letech spočívalo v léčbě pleurálních empyému. Problémy s purifikací zpusobily, že intravenózní aplikace byla možná až koncem 50. let, kdy byly publikovány první pokusy o léčbu akutního infarktu myokardu [6]. Randomizované klinické studie ukazovaly zpočátku rozporuplné výsledky, protože bylo používáno nevhodné dávkování a léčba nebyla vždy zahajována dostatečně brzy. Metaanalýza těchto studií však přesto prokázala jednoznačný klinický přínos [7]. Definitivní prukaz snížení mortality u akutního infarktu myokardu přinesly až velké multicentrické studie v polovině 80. let.

Ve studii GISSI-1 u 11 806 pacientu byla 21denní mortalita 10,7 % po streptokináze a 13 % u kontrolních pacientu

(p = 0,002), došlo tedy k 18% snížení rizika úmrtí. V této studii byla rovněž prokázána výrazná závislost úspěšnosti léčby na včasnosti jejího zahájení. Pacienti léčení do 1 hodiny od vzniku obtíží měli 47% redukci rizika [8]. Tyto výsledky byly potvrzeny ve studii ISIS-2, kde bylo dosaženo 25% snížení mortality po 5 týdnech. Nejduležitějším výsledkem této studie byl prukaz synergického účinku streptokinázy a kyseliny acetylsalicylové. Podobně jako ve studii GISSI byla nalezena zřejmá časová závislost účinnosti léčby [9]. V obou těchto studiích bylo potvrzeno dlouhodobé snížení mortality po 1 roce od léčby.

Urokináza

Urokináza je přirozená serinová proteáza, která byla poprvé identifikována v lidské moči [10]. Je produkována endotelem v ledvinách a cévním systému. Molekula urokinázy je tvořena dvěma polypeptidovými řetězci spojenými disulfidovým mustkem. Plazmatický poločas je 14 minut. Urokináza je přímým aktivátorem plazminogenu. Neváže se na fibrin, takže dochází k extenzivní systémové fibrinolýze. V léčbě akutního infarktu myokardu nebyly provedeny žádné mortalitní studie, takže byla schválena pouze k intrakoronární aplikaci. častěji byla používána při léčbě periferních cévních uzávěru. Její klinický vývoj byl ukončen vzhledem k vysoké ceně a rizikum spojeným s přenosem infekce.

Anistrepláza (APSAC, Eminase)

Tato látka na pomezí mezi fibrinolytiky 1. a 2. generace je tvořena komplexem streptokinázy a humánního lys-plazminogenu. Selektivitu k fibrinu má vyšší než streptokináza, ale nižší než  tPA. Je prvním fibrinolytikem vyvinutým pro bolusové podání. Pomalá deacylace molekuly umožňuje aplikaci během několikaminutové injekce. Anistrepláza vyvolává antigenní odpověi. V několika mortalitních studiích u akutního infarktu myokardu byla prokázána účinnost srovnatelná se streptokinázou a o něco nižší účinek ve srovnání s alteplázou [11,12]. Přestože byla schválena k léčbě akutního infarktu myokardu, nedoznala většího rozšíření.

Fibrinolytika 2. generace

Látky této skupiny se vyznačují vyšší specificitou k fibrinu. V terapeutických dávkách však také vyvolávají mírné až středně významné snížení cirkulujícího fibrinogenu a plazminogenu. Jak se ukázalo, nižší stupeň systémové proteolýzy neznamená automaticky nižší riziko krvácivých komplikací.

Altepláza (tkáňový aktivátor plazminogenu,  tPA, Actilyse)

Altepláza je přirozená serinová proteáza produkovaná cévním endotelem. Je možné ji vyrábět rekombinantní technologií [13]. Není antigenní, takže se po ní nevyskytují alergické reakce. Molekula alteplázy je tvořena jedním řetězcem. V 80. letech byl vyráběn dvouřetězcový rekombinantní  tPA – dutepláza. Její vývoj však byl ukončen, když velké mortalitní studie GISSI-2 a ISIS-3 neprokázaly lepší účinnost ve srovnání se streptokinázou [14,15].

Angiografické studie s alteplázou opakovaně ukazovaly vyšší účinnost v dosažení reperfuze koronární tepny proti streptokináze [16,17]. Procento zpruchodnění tepny se ještě zvýšilo při použití akcelerovaného dávkovacího režimu (90minutová infuze) [18]. Výhodnost akcelerovaného podávání alteplázy byla ověřena ve studii GUSTO-1, která prokázala na souboru 41 021 pacientu s akutním infarktem myokardu statisticky významné 14% snížení 30denní mortality v porovnání se streptokinázou, přestože po tPA docházelo o něco častěji ke vzniku intrakraniálního krvácení (0,7 vs. 0,5 %) [19]. Tato studie rovněž definitivně potvrdila, že pozitivní ovlivnění prognózy pacientu s akutním infarktem myokardu závisí na včasnosti reperfuze příslušné koronární tepny [20].

Prourokináza (scu-PA)

Molekula tohoto prekursoru urokinázy je tvořena jedním polypeptidovým řetězcem (single-chain urokinase type plasminogen activator). Neglykosylovaná forma prourokinázy, sarupláza, má podobnou sekvenci aminokyselin jako  tPA. Obdobná je i relativní fibrinová selektivita a relativně krátký plazmatický poločas. Cirkulující látka je navázána na specifický inhibitor, v přítomnosti fibrinu dochází k disociaci a expresi fibrinolytické aktivity. Ve studii COMPASS nebyl prokázán rozdíl v mortalitě proti streptokináze, a navíc se vyskytovalo o něco více intrakraniálních krvácení [21]. Další vývoj této látky byl ukončen.

Fibrinolytika 3. generace

Starší typy fibrinolytik jsou zatíženy celou řadou nevýhod. Fibrinolytika 1. generace nejsou selektivní k fibrinu a vedou k depleci fibrinogenu i plazminogenu. Úbytek plazminogenu v místě trombu (plazminogenový „steal efekt") má za dusledek snížení lytického účinku. Podání streptokinázy nebo anistreplázy navíc vede ke tvorbě protilátek. Avšak ani fibrinolytika 2. generace nejsou zcela fibrin selektivní. Jejich krátký plazmatický poločas navíc komplikuje aplikaci a vede k nutnosti podávat je v infuzní formě. Po podání tPA dochází o něco častěji než po streptokináze k intrakraniálnímu krvácení.

Z těchto duvodu byla v posledních letech vyvinuta řada látek s cílem zlepšit farmakokinetické vlastnosti, dosáhnout vyšší fibrinolytické účinnosti, menší rezistence vuči inhibitorum a vysoké fibrinové specificity při zachování, nebo dokonce zlepšení bezpečnosti, zejména z hlediska krvácení do mozku (tab. 3).

Fibrinolytika 3. generace jsou konstruována cílenými modifikacemi přirozených aktivátoru humánního či bakteriálního nebo živočišného puvodu nebo se jedná o hybridní látky vzniklé spojováním částí ruzných molekul.

Retepláza (r-PA, Retavase)

Retepláza (rekombinantní aktivátor plazminogenu) je jednořetězcová neglykosylovaná deleční mutanta přirozeného tPA. Je produkována v kulturách E. coli. Retepláza má prodloužený poločas (14–18 minut), a je proto podávána ve dvou intravenózních injekcích v rozmezí 30 minut. Podávání ve formě dvojitého bolusu je sice méně praktické, ale muže být teoreticky výhodné, dojde-li po podání první injekce ke krvácivé komplikaci. Retepláza není antigenní a má poněkud nižší afinitu k fibrinu než tPA. Dusledkem modifikace molekuly je ve srovnání s  tPA přednostní aktivace plazminogenu navázaného na fibrin, delší poločas, zvýšená fibrinolytická účinnost a nižší afinita k endoteliím. Přestože retepláza má relativně malou afinitu k fibrinu, v příslušném dávkování se in vivo chová jako fibrin specifická látka. Po podání reteplázy dochází k depleci fibrinogenu, která je menší než po streptokináze, ale výraznější než po tPA. Retepláza není antigenní a v klinické praxi nebyl prokázán vznik specifických protilátek.

Retepláza byla jednou z prvních mutantních forem  tPA, která byla podrobena klinickému testování u pacientu s akutním infarktem myokardu. Jako nejúčinnější se ukázala dávka dvou bolusu (10 U + 10 U) podávaných v rozmezí 30 minut [22]. Ve dvou angiografických studiích (RAPID I, RAPID II) byl prokázán vyšší výskyt prutoku TIMI 3 v 90. minutě ve srovnání s alteplázou (60 % u rPA a 45 % u  tPA, p <0,01) [23]. Ve studii INJECT byla dokumentována ekvivalentní účinnost r-PA na snížení mortality jako po streptokináze [24]. Na základě této studie bylo schváleno použití reteplázy v léčbě akutního infarktu myokardu.

Určitým zklamáním byly výsledky mortalitní studie GUSTO III, která nezjistila vyšší účinnost reteplázy ve srovnání s akcelerovaným podáváním alteplázy [25]. Studie GUSTO V nalezla srovnatelný účinek standardní reteplázy a kombinace poloviční dávky reteplázy a inhibitoru glykoproteinu IIb/IIIa abciximabu na snížení 30denní mortality. Pacienti léčení kombinací měli statisticky významně nižší výskyt reinfarktu při zvýšeném výskytu krvácivých komplikací [26].

Lanotepláza (n-PA)

Lanotepláza je deleční i bodová mutanta, která má výrazně prodloužený plazmatický poločas na 30–45 minut. Ve srovnání s  tPA má o něco menší fibrinovou specificitu a její aplikace vede k menšímu vzestupu aktivity PAI-1. V experimentu má lanotepláza několikanásobně vyšší fibrinolytickou účinnost než  tPA [27]. Ve studii InTIME I byla testována účinnost 4 vzrustajících dávek lanoteplázy na koronární prutok po 60 a 90 minutách. Nejvyšší dávka 120 000 U/kg dosahovala lepších hodnot než akcelerovaný režim alteplázy [28]. S touto dávkou byla provedena velká studie InTIME II s 15 078 pacienty, která však přinesla zklamání, protože nebyl zjištěn rozdíl v 30denní mortalitě (lanotepláza 6,77 %, altepláza 6,60 %), ale především po podání lanoteplázy docházelo výrazně častěji k rozvoji intrakraniálního krvácení (1,13 % vs. 0,62 %, p = 0,0001) [29]. Přestože je možné, že k tomuto výsledku přispělo příliš vysoké dávkování heparinu, další vývoj této látky byl zastaven.

Tenectepláza (TNK-tPA, Metalyse, TNKase)

Cílenými modifikacemi molekuly tPA byla vyvinuta trojnásobná mutanta, TNK-tPA. Substituce aminokyselin byly provedeny na 3 místech. Treonin byl nahrazen asparaginem, což vedlo k přidání glykosylačního místa v pozici 103 (T), asparagin byl nahrazen glutaminem v pozici 117, čímž bylo odstraněno 1 glykosylační místo (N) a 4 aminokyseliny v proteázové doméně – lysin, histidin a 2 argininy byly nahrazeny 4 alaniny (K). Tyto úpravy vedly k prodloužení plazmatického poločasu, ke zvýšení fibrinové specificity a k 80x vyšší rezistenci vuči pusobení PAI-1 [30]. Plazmatický eliminační poločas tenecteplázy se pohybuje v rozmezí 11–20 minut, takže je možné ji podávat jako jednorázový intravenózní bolus během 5–10 vteřin. Při terapeutické dávce 30–50 mg systémový fibrinogen a plazminogen klesají během prvních 6 hodin pouze o 5–15 %  ve srovnání s poklesem o 40–50 % po altepláze. Spotřeba a2-antiplazminu a zvýšení hladiny komplexu plazmin-a2-antiplazmin jsou po podání TNK-tPA 4–5x nižší než po nativním tPA. Tenectepláza nevyvolává fenomén plazminogenového úniku [31] a pusobí méně trombogenně než jiná fibrinolytika – ve srovnání se streptokinázou nebo alteplázou nedochází k vzestupu cirkulujících komplexu trombin-antitrombin [32].

V angiografické studii TIMI 10 A, která testovala u pacientu s akutním infarktem myokardu dávky 5–50 mg TNK-tPA, byly nejlepší hodnoty TIMI 3 prutoku v 90. minutě (57–64 %) zjištěny v rozmezí dávek 30–50 mg [33]. Studie TIMI 10 B a ASSENT I prokázaly přijatelnou bezpečnost tohoto dávkování. Do studie ASSENT II bylo zařazeno 16 949 pacientu do 6 hodin od vzniku akutního infarktu myokardu. Byl porovnán akcelerovaný režim alteplázy s bolusovým podáním 30–50 mg tenecteplázy. Třicetidenní mortalita u pacientu léčených alteplázou byla 6,15 % a u pacientu léčených tenecteplázou 6,18 %. Tato studie tedy prokázala ekvivalentní účinnost obou fibrinolytik. Pacienti léčení tenecteplázou měli však navíc statisticky významně nižší výskyt krvácivých komplikací [34]. Demonstrovaná účinnost spojená s vyšší bezpečností a praktičností bolusové aplikace vedla ke schválení tenecteplázy pro léčbu akutního infarktu myokardu. Optimální kombinace fibrinolytické a antitrombotické terapie byla testována ve studii ASSENT III. Jako nejlepší se ukázala kombinace tenecteplázy s nízkomolekulárním heparinem enoxaparinem [35].

Stafylokináza

Stafylokináza je bílkovina produkovaná některými kmeny Stafylococcus aureus. Její fibrinolytické účinky jsou známy již několik desetiletí [36]. Klinické testování však bylo zahájeno teprve nedávno. Stafylokináza podobně jako streptokináza vytváří ekvimolární komplex s plazminogenem, který potom aktivuje zbývající plazminogen na plazmin. Na rozdíl od streptokinázy má však stafylokináza velmi vysokou specificitu k fibrinu, která je dána výraznou aktivací na povrchu trombu a také rychlou inaktivací cirkulujícího komplexu a2-antiplazminem [37]. Stafylokináza je antigenní, takže většina pacientu vyvine s odstupem 1 až 2 týdnu po léčbě neutralizující protilátky, jejichž titry přetrvávají několik měsícu [38]. Stafylokináza je získávána rekombinantní DNA technologií. Byly vyvinuty 2 varianty – Sak42D a SakSTAR.

Při podání bolusu a následné 30minutové infuzi bylo nalezeno vysoké procento TIMI 3 prutoku v 90. minutě – nad 60 %, aniž by docházelo k systémové fibrinolýze [38,39]. Substituce stafylokinázy polyethylenglykolem snižuje několikanásobně plazmatickou clearance [40]. Takto upravená molekula, umožňující podání ve formě jednorázového intravenózního bolusu, je v současné době testována v angiografických studiích fáze II.

Amedipláza

Tento chimérický rekombinantní aktivátor plazminogenu je tvořen N-terminální částí molekuly tPA a jeho C-terminální část obsahuje katalytickou doménu urokinázy. Specificita k fibrinu je podobná jako u  tPA. Amedipláza je v malé míře inhibována inhibitory proteáz, např.

PAI-1. Poločas amediplázy je 12 minut, což umožňuje aplikaci jako bolus [41]. Také tato látka je zkoušena v klinických studiích fáze II.

Montepláza

Mutanta tPA vzniklá substitucí jedné aminokyseliny v doméně epidermálního rustového faktoru. Tato látka má prodloužený poločas na 23 minut, což umožňuje bolusové podávání. Na rozdíl od jiných fibrinolytik nevede podání monteplázy ke zvýšení aktivity PAI-1, takže teoreticky by mohla být zvláště vhodná pro předléčení v rámci facilitované koronární angioplastiky [42].

Pamitepláza

Delečně modifikovaná molekula tPA s bodovou mutací v pozici 274. Tyto úpravy zvyšují rezistenci vuči pusobení plazminu. Farmakokinetické studie prokazují plazmatický poločas delší než 30 minut, takže tato látka je také vhodná pro bolusovou aplikaci. Angiografické studie fáze II u akutního infarktu myokardu ukázaly srovnatelnou účinnost s nativním tPA [43].

Desmotepláza (DSPA a1, Ba tPA)

Tento aktivátor plazminogenu izolovaný ze slin krev sajícího netopýra (Desmodus rotundus) je produkován rekombinantní technologií. Je vysoce fibrin specifický a má řadu dalších farmakologických a toxikologických předností [44]. Z experimentálních prací se zdá, že by mohl být vhodnější pro léčbu ischemických iktu než altepláza.

 

Podporováno výzkumným záměrem FN Motol, dílčí úkol č. 6068.

Seznam použité literatury

  • [1] Collen D, Lijnen HR. Basic and clinical aspects of fibrinolysis and thrombolysis. Blood 1991;78:3114–24.
  • [2] van Hinsbergh VW, Kooistra T, Emeis JJ, Koolwijk P. Regulation of plasminogen activator production by endothelial cells: role in fibrinolysis and local proteolysis. Int J Radiat Biol 1991;60:261–72.
  • [3] Henkin J, Marcotte P, Yang H. The plasminogen-plasmin system. Prog Cardiovasc Dis 1991;34:135–64.
  • [4] Binder BR. Physiology and pathophysiology of the fibrinolytic system. Fibrinolysis 1995; 9(Suppl I):3–8.
  • [5] Tillet WS, Garner RL. The fibrinolytic activity of hemolytic streptococci. J Exp Med 1933;68: 485–502.
  • [6] Fletcher AP, Alkjaersig N, Smyrniotis FE, Sherry S. The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive and prolonged streptokinase therapy. Trans Assoc Am Physicians 1958;71:287–96.
  • [7] Yusuf S, Collins R, Peto R, et al. Intravenous and intracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: overview of results on mortality, reinfarction, and side-effects from 33 randomized controlled trials. Eur Heart J 1985;6:556–85.
  • [8] Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1:397–401.
  • [9] ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction:ISIS-2. Lancet 1988;2:349–60.
  • [10] MacFarlane RG, Pilling J. Fibrinolytic activity in normal urine. Nature 1947;159:779.
  • [11] Anderson JL, Sorenson S, Moreno F, et al. Multicenter patency trial of intravenous APSAC compared with streptokinase in acute myocardial infarction. Circulation 1991;88:126–40.
  • [12] Neuhaus K-L, Von Essen R, Tebbe U, et al. Improved thrombolysis in acute myocardial infarction with front-loaded administration of alteplase: Results of the r tPA-APSAC Patency Study (TAPS). J Am Coll Cardiol 1992;19: 885–91.
  • [13] Pennica D, Holmes WE, Kohr WJ, et al. Cloning and expression of human tissue-type plasminogen activator cDNA in E. coli. Nature 1983;301:214–21.
  • [14] GISSI-2, and International Study Group. Six-months survival in 20 891 patients with acute myocardial infarction randomized between alteplase and streptokinase with or without heparin. Eur Heart J 1992;13:1692–7.
  • [15] ISIS-3 (Third International Study on Infarct Survival Collaborative Group). ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992;339:753–70.
  • [16] The TIMI Study Group. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial phase I findings. N Engl J Med 1985;312:932–6.
  • [17] Verstraete M, Bernard R, Bory M, et al. Randomised trial of recombinant tissue-type plasminogen activator versus intravenous streptokinase in acute myocardial infarction (ECSG-2). Lancet 1985;1:842.
  • [18] Neuhaus KL, Feuerer W, Jeep-Tebbe U, et al. Improved thrombolysis with a modified dose regimen of recombinant tissue-type plasminogen activator. J Am Coll Cardiol 1989;14: 1566–9.
  • [19] The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673–82.
  • [20] Simes RJ, Topol EJ, Holmes DR Jr, et al. Link between the angiographic substudy and mortality outcomes in a large randomized trial of myocardial reperfusion: importance of early and complete infarct artery reperfusion. Circulation 1995;91:1923–8.
  • [21] Tebbe U, Michels R, Adgey J, et al. Randomized double-blind study comparing saruplase with streptokinase therapy in acute myocardial infarction: the COMPASS equivalence trial. J Am Coll Cardiol 1998;31:487–93.
  • [22] Bode C, Nordt TK, Peter K, et al. Patency trials with reteplase (r-PA): what do they tell us? Am J Cardiol 1996;78:16–19.
  • [23] Bode C, Smalling RW, Berg C, et al. Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double-bolus reteplase and front-loaded, accelerated alteplase in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:891–8.
  • [24] International Joint Efficacy Comparison od Thrombolytics. Randomised, double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT): trial to investigate equivalence. Lancet 1995;346:329–36.
  • [25] The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;337:1118–23.
  • [26] The GUSTO V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomised trial. Lancet 2001;357:1905–14.
  • [27] Eidt JF, McNatt J, Wydro RM, et al. Coronary thrombolysis with a variant of human tissue-type plasminogen activator in a canine preparation: slightly enhanced thrombolysis and prolonged time to reocclusion. Cor Artery Dis 1991;2:931–40.
  • [28] den Heijer P, Vermeer F, Ambrosioni E, et al. Evaluation of a weight-adjusted single-bolus plasminogen activator in patients with myocardial infarction: a double-blind, randomized angiographic trial of lanoteplase versus alteplase. Circulation 1998;98:2117–25.
  • [29] The InTIME-II Investigators. Intravenous NPA for the treatment of infarcting myocardium early. InTIME-II, a double-blind comparison of single-bolus lanoteplase vs accelerated alteplase for the treatment of patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2000; 21:2005–13.
  • [30] Paoni NF, Keyt BA, Refino CJ, et al. A slow clearing, fibrin-specific, PAI-1 resistant variant of tPA (T103N, KHRR 296-299 AAAA). Thromb Haemost 1993;70:307–12.
  • [31] Torr SR, Nachowiak DA, Fujii S, et al. „Plasminogen steal" and clot lysis. J Am Coll Cardiol 1992;19:1085–90.
  • [32] DeMarco E, Rebuzzi AG, Quaranta G, et al. Lack of procoagulant effect after TNK-plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 1998;19(suppl):5.
  • [33] Cannon CP, McCabe CH, Gibson M, et al. TNK-tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation 1997;95:351–6.
  • [34] Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999;354:716–22.
  • [35] The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001;358:605–13.
  • [36] Lack CH. Staphylokinase: an activator of plasma protease. Nature 1948;161:559–60.
  • [37] Collen D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent. Nat Med 1998;4:279–84.
  • [38] Vanderschueren S, Barrios L, Kerdsinchai P, et al., for the STAR Group. A randomized trial of recombinant staphylokinase versus alteplase for coronary artery patency in acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:2044–9.
  • [39] Armstrong PW, Burton JR, Palisaitis D, et al. Collaborative Angiographic Patency Trial of Recombinant Staphylokinase (CAPTORS). Am Heart J 2000;134:820–3.
  • [40] Collen D, Sinnaeve P, Demarsin E, et al. Polyethylene glycol-derivatized cysteine-substitution variants of recombinant staphylokinase for single-bolus treatment of acute myocardial infarction. Circulation 2000;102:1766–72.
  • [41] Agnelli G, Pascucci C, Nenci CG, et al. Thrombolytic and hemorrhagic effects of bolus doses of tissue-type plasminogen activator and a hybrid plasminogen activator with prolonged plasma half-life (K2tu-PA:CGP 42935). Thromb Haemost 1993;70:294–300.
  • [42] Inoue T, Yaguchi I, Takayanagi, et al. A new
  • [43] Yui Y, Haze K, Kawai C, et al. Randomized, double-blind multicenter trial of YM866 (modified tPA) by intravenous bolus injection in patients with acute myocardial infarction in comparison with tisokinase (native tPA). J New Remedies Clin 1996;45:2175–21.
  • [44] Gulba DC, Praus M, Witt W. DSPA alpha – properties of the plasminogen activator of the vampire bat. Desmodus rotundus. Fibrinolysis 1995;9(Suppl. I):91–6.
  • [45] Verstraete M. Third-generation thrombolytic drugs. Am J Med 2000;109:52–8.

Sdílejte článek

Doporučené