Fixní kombinace lixisenatid/glargin v léčbě diabetu 2. typu

Souhrn:
Diabetologie patří v posledních letech mezi nejdynamičtěji se rozvíjející lékařské obory. Přispívá k tomu zavádění jak nových léků, tak technologií do běžné klinické praxe. Nové léky s sebou však přinesly i nový pohled na účinnost a bezpečnost léčby, stejně jako na cíle terapie. Mezi cíle léčby diabetu dnes nepatří jen zlepšení kompenzace diabetu – tedy snížení hodnot glykovaného hemoglobinu prevencí hyperglykemie preprandiálně a postprandiálně a tím snížení rizika výskytu a postupu dlouhodobých komplikací diabetu. Nová antidiabetika ovlivňují příznivě například také tělesnou hmotnost pacientů a jejich krevní tlak. Zvláštní zřetel je kladen na bezpečnost léčby, a to zejména na snížení rizika výskytu hypoglykemií. Mezi nejmodernější přípravky pro léčbu diabetu 2. typu patří léky založené na inkretinech a také inzulinová analoga. Velkou výhodou pro pacienta je možnost aplikovat oba tyto léky v jedné injekci – tedy fixní kombinace dlouhodobě působícího inzulinového analoga a agonisty receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP‑1R) v jednom aplikačním peru. Takový přípravek představuje fixní kombinace lixisenatidu a glarginu (iGlarLixi). Do klinické praxe v České republice jej v květnu roku 2018 uvedla farmaceutická společnost Sanofi pod obchodním názvem Suliqua®.

Key words: type 2 diabetes mellitus, long‑acting insulin analog, glargine, GLP‑1 receptor agonist, lixisenatide, fixed combination iGlarLixi.

Summary:
Diabetology has been one of the most dynamically evolving medical field in the past few years. New drugs and techniques are being introduced into clinical practice which has offered a new perspective on the efficacy and safety of treatment as well as on treatment goals. Treatment goals do not include only the improvement of diabetes compensation, i.e., decreasing the levels of glycated hemoglobin by preventing hyperglycemia preprandially and postprandially, and therefore lowering the risk and progression of long‑term diabetes complications. For example, new antidiabetics beneficially influence the weight and blood pressure of patients. Special attention is payed to the treatment safety, particularly decreasing the risk of hypoglycemia. The most advanced medicinal products for the treatment of type 2 diabetes include incretin‑based drugs and insulin analogs. Great advantage for the patient is the possibility to administer both compounds in a single injection – i.e., the fixed combination of long‑acting insulin analog and glucagon‑like peptide 1 receptor (GLP‑1R) inside one application pen. Fixed combination of lixisenatide and glargine (iGlarLixi) is one such product that was introduced as Suliqua® in the Czech Republic in May 2018 by the Sanofi pharmaceutical company.

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je progresivní onemocnění charakterizované postupným poklesem počtu funkčních beta buněk – a tedy sekrece inzulinu. Z toho důvodu je nutná postupná intenzifikace léčby. Většina pacientů s delší dobou trvání diabetu je léčena kombinací nejrůznějších antidiabetik – perorálních i injekčních, včetně inzulinu. Zavedení fixních kombinací (dříve jen perorálních, recentně také injekčních přípravků) do léčby DM2T rozšířilo možnosti léčby této choroby a vedlo také ke zlepšení compliance pacientů.

Nejnovější fixní kombinaci antidiabetik, která přišla do České republiky, představuje iGlarLixi. Přípravek se skládá z dlouhodobě působícího inzulinového analoga glarginu a z agonisty receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP 1R) lixisenatidu. Dlouhodobě působící inzulinový analog glargin je celosvětově nejpoužívanějším inzulinovým přípravkem – představuje zlatý standard mezi dlouhodobými inzuliny. Lixisenatid je agonista GLP 1R, jehož kardiovaskulární bezpečnost byla sledována ve studii ELIXA. Ta prokázala neutrální vliv léčby lixisenatidem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu diabetiků [1]. Spojení těchto dvou látek potencuje pozitivní vlastnosti obou léčiv a brání tak vzestupu glykemie během celého dne. Inzulinový analog glargin snižuje glykemii preprandiálně zejména inhibicí glukoneogeneze v játrech a zvýšením utilizace glukózy ve tkáních. Analog GLP 1 lixisenatid ovlivňuje glykemii postprandiální stimulací sekrece inzulinu z beta buněk pankreatu. Lixisenatid také suprimuje sekreci glukagonu a zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž vede k redukci tělesné hmotnosti a může tak kompenzovat hmotnostní přírůstek, k němuž dochází u většiny nemocných léčených inzulinem.

Indikace

Podle Souhrnu údajů o přípravku (SPC) je přípravek Suliqua^ indikován k léčbě dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s metforminem ke zlepšení kompenzace diabetu, pokud metformin samotný nebo v kombinaci s jiným perorálním antidiabetikem nebo s bazálním inzulinem tuto kompenzaci nezajišťuje [2].

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Kontraindikací léčby je alergie na účinné látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku; ten není doporučován pro diabetiky 1. typu. Z nežádoucích účinků může nastat hypoglykemie způsobená glarginem [3], případně gastrointestinální potíže (zejména nauzea, zvracení a průjem) způsobené lixisenatidem [4].

Způsob podání a dávkování

Přípravek se aplikuje ve formě podkožní injekce 1× denně. Lze jej podat kdykoliv v průběhu dne, přednostně ve stejnou denní dobu. Je dostupný ve dvou různých poměrech účinných látek. Obě kombinace obsahují shodně inzulin glargin v koncentraci 100 jednotek v jednom mililitru. Liší se však zastoupením lixisenatidu – ten je obsažen buď v koncentraci 50 μg v jednom mililitru (poměr glarginu k lixisenatidu 2 : 1), nebo 33 μg v jednom mililitru (poměr glarginu k lixisenatid

u 3 : 1). Pro každou fixní kombinaci je vyrobeno předplněné pero odlišné barvy. Poměr 2 : 1 je dostupný v předplněném peru žluté barvy s oranžovým injekčním tlačítkem (viz obr. 1). Obsahuje 300 jednotekglarginu a 150 μg lixisenatidu ve třech mililitrech roztoku – umožňuje tak podání 10–40 jednotek glarginu v kombinaci s 5–20 μg lixisenatidu. Poměr 3 : 1 je dostupný v předplněném peru zelené barvy s hnědým injek­čním tlačítkem (viz obr. 2). Obsahuje 300 jednotek glarginu a 100 μg lixisenatidu ve třech mililitrech roztoku – umožňuje tak podání 30–60 jednotek glarginu v kombinaci s 10–20 μg lixisenatidu. Množství glarginu je také uvedeno v názvu jednotlivých per (viz obr. 1 a 2).

Titrace dávky

Při převedení pacienta z léčby bazálním inzulinovým analogem je počáteční dávka glarginu uzpůsobena dřívějšímu dávkování inzulinu, nicméně nepřekračujeme počáteční dávku lixisenatidu 10 μg v prevenci nežádoucích gastrointestinálních účinků. Podle kompenzace diabetu a výskytu nežádoucích účinků dávku titrujeme až do dávky požadované. Maximální denní dávka je 60 jednotek glarginu a 20 μg lixisenatidu [2].

Úhrada z veřejného zdravotního pojištění (tzv. P limit)

V České republice je přípravek Suliqua^ hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění diabetikům 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (inzulinem detemirem nebo inzulinem glarginem) v denní dávce alespoň 20 jednotek po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hodnotou HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Po půlroce léčby je nutno provést vyhodnocení efektivity terapie: nedojde li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či k hlubšímu poklesu hodnot HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, není léčba přípravkem dále hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Závěr

Současná diabetologie výrazně dbá na individualizaci léčby – terapie má být pro každého diabetika 2. typu „šitá na míru“. Množství různých lékových skupin antidiabetik a jednotlivých přípravků, jež máme v posledních letech v České republice k dispozici, nám tento přístup usnadňuje. Vždy je třeba pro konkrétního pacienta hledat léčbu nejen vysoce účinnou, ale také co nejbezpečnější [5]. Fixní kombinace lixisenatid/glargin tyto požadavky maximálně naplňuje. Vysoká účinnost a zároveň bezpečnost léčby jsou dány především pozvolnou titrací dávky: minimalizace rizika vzniku hypoglykemie pozvolnou titrací inzulinu a minimalizace gastrointestinálních potíží pozvolnou titrací analoga GLP 1. Další výhodou této fixní kombinace je odlišný poměr analoga GLP 1 a inzulinu v různých aplikátorech. Pacienti si cení zejména zjednodušení léčebného režimu – aplikují pouze jednu injekci denně. Ve srovnání s intenzifikovaným inzulinovým režimem pacient nejenže aplikuje méně injekcí, ale je vystaven nižšímu riziku vzestupu tělesné hmotnosti a nižšímu riziku výskytu hypoglykemie. S tím souvisí také možnost omezení frekvence selfmonitoringu glykemií. Zjednodušení léčebného režimu a snížení výskytu nežádoucích účinků je často důvodem lepší adherence pacientů k léčbě, která vede ke zlepšení kompenzace diabetu.