Hormonální antikoncepce

čepický P. Hormonální antikoncepce. Remedia 2004;14:259–266. Základní dělení hormonální antikoncepce je na kombinovanou (tj. estro-gestagenní) antikoncepci a gestagenní antikoncepci. Mechanismem účinku kombinované hormonální antikoncepce je blokáda ovulace, které je dosaženo cestou negativní zpětné vazby estrogenu, v menší míře i progestinu. Mechanismus účinku gestagenní antikoncepce spočívá ve vlivu na uspořádání makromolekul mukopolysacharidu v cervikálním hlenu, který se stává neprostupným pro spermie, přídatný mechanismus zpusobuje blokádu ovulace. článek podává přehled o jednotlivých možnostech a formách jak kombinované, tak gestagenní antikoncepce. Shrnuty jsou rovněž vedlejší účinky (prospěšné i nežádoucí) a lékové interakce.

Historie

Myšlenka hormonální antikoncepce vznikla ve 20. letech minulého století – za ideového předchudce hormonální antikoncepce je označován Ludwig Haberlandt z Insbrucku. Vědecký základ položili Makepleace, Weinstein a Freedman, kteří v roce 1937 publikovali práci o úspěšné blokádě ovulace u ramlice podáním progesteronu – publikace však tehdy zapadla. Vývoj klinicky použitelné antikoncepční pilulky zahájili v roce 1951 Pincus a Chang ve Worchester Foundation for Experimental Biology (budiž zde rovněž zmíněno jméno Margaret Sangerové, prezidentky IPPF, která výzkum iniciovala, a Stanley McCormickové, která na něj opatřila peníze).

Zkoušely se progestiny ze skupiny norsteroidu (norethynodrel a norethisteron). Vlastně náhodou – první přípravky byly kontaminovány estrogeny – se ukázalo, že použití estro-gestagenní směsi je výhodnější. Klinické zkoušky s kombinací norethynodrel + mestranol a norethisteron + mestranol byly zahájeny v Portoriku. Enovid (Searle), první antikoncepční pilulka, obsahoval 100 mg mestranolu a 10 mg norethynodrelu, byl schválena k používání v USA v roce 1957 jako lék menstruačních poruch, v roce 1959 pak jako kontraceptivum. Evropa následovala v roce 1961 (Anovlar, Schering: ethinylestradiol 50 mg + norethisteron acetát 4 mg), v československu byl zaveden do praxe puvodní přípravek v roce 1965 (Antigest, Spofa: mestranol 100 mg + methenmanidon acetát 5 mg). V USA už byl mezitím na trhu první přípravek čistě gestagenní antikoncepce, Depo-Provera (Upjohn, 1963).

Terminologická poznámka

Pro prostředky, které brání početí, je puvodní termín kontracepce, běžně používaný i v české předválečné literatuře; ve světě je jediným termínem dodnes. V 50. letech se v československu ujalo slovo antikoncepce, které převažuje dosud, jakkoli je zaznamenatelná snaha vytlačit je a vrátit se k mezinárodnímu termínu. V tomto článku jsou používány oba termíny promiskue, jejich význam je stejný.

Rozdělení hormonální antikoncepce

Základní dělení hormonální antikoncepce je do dvou skupin:

– kombinovaná (tj. estro-gestagenní) antikoncepce

– gestagenní antikoncepce.

Ostatní hormonální antikoncepční metody jsou bui ve stadiu předklinického experimentu, nebo nejsou v klinické praxi používány. Rovněž snahy o vývoj mužské hormonální antikoncepce dosud nedospěly k přípravku použitelnému v praxi.

Kombinovaná hormonální antikoncepce (tab. 1)

Klasifikace

Přípravky kombinované hormonální antikoncepce lze dělit podle řady kritérií:

• podle zpusobu aplikace

Daleko převládají perorálně podávaná kontraceptiva. Na českém trhu je kromě toho ještě antikoncepční náplast. Existují i injekční formy kombinované antikoncepce, které v čR nejsou k dispozici. Poslední novinkou je hormonální vaginální pesar, jehož uvedení na český trh se připravuje.

• podle cyklicity

Tradiční zpusob užívání je cyklický, a to tak, že hormony se užívají po dobu obvykle 3 týdnu a čtvrtý týden se užívání vynechává a nastává pseudomenstruační krvácení ze spádu. Kombinovaná kontraceptiva je však možno užívat i v dlouhých cyklech (např. tříměsíčních) nebo zcela bez přestávky.

• podle fázicity

Puvodní přípravky byly monofázické, tj. složení všech tablet v cyklu bylo stejné – tyto přípravky se opět staly nejoblíbenějšími i dnes. Možností je však více:

– přípravky monofázické, všechny tablety mají stejné složení (monofázické jsou i náplasti a pochopitelně i injekce a vaginální pesary, které se zavádějí jednou za měsíc);

– přípravky bifázické (ve druhé polovině cyklu je stejná dávka estrogenu, vyšší dávka progestinu);

– přípravky trifázické (ve druhé třetině cyklu je vyšší – výjimečně stejná – dávka estrogenu a vyšší dávka progestinu, ve třetí třetině cyklu je opět nižší dávka estrogenu a ještě vyšší dávka progestinu);

– přípravky kombifázické (ve druhé polovině cyklu je nižší dávka estrogenu a vyšší dávka progestinu);

– přípravky estrofázické (ve třech třetinách cyklu postupně stoupá dávka estrogenu při stejné dávce progestinu), nejsou v čR k dispozici;

– přípravky sekvenční (v první polovině cyklu je pouze estrogen), z praxe byly staženy koncem 60. let.

• podle dávky estrogenu

– přípravky s velmi vysokým dávkováním, tj. >50 mg (v čR nejsou k dispozici);

– přípravky s vysokým dávkováním,

tj. 40–50 mg;

– přípravky s nízkým dávkováním,

tj. 30–35 mg;

– přípravky s velmi nízkým dávkováním, tj. 15–20 mg.

• podle použitého estrogenu

– mestranol (prohormon, účinný metabolit je ethinylestradiol), přežívá jen několik přípravku, z nichž žádný není v čR k dispozici;

– ethinylestradiol (EE), daleko nejvíce používaný;

– mikronizovaný estradiol, otázka budoucnosti, použitelný přípravek nebyl zatím vyvinut.

• podle použitého progestinu

Používá se dlouhý a heterogenní seznam progestinu. Z klinického hlediska je nejpraktičtější rozdělení podle přídatné androgenní, antiandrogenní nebo antimineralokortikoidní aktivity. (Pozn.: Z farmakologického hlediska je rozdělení nelogické, do stejné skupiny patří progestiny ruzné struktury.) Zde jsou uvedeny jen progestiny obsažené v přípravcích dostupných v čR:

– progestiny s reziduální androgenní aktivitou (norethisteron, lynestrenol – prohormon, účinným metabolitem je norethisteron, levonorgestrel);

– progestiny s „minimální" (klinicky nevýznamnou) androgenní aktivitou (desogestrel – prohormon, účinným metabolitem je etonogestrel, gestoden, norgestimat – prohormon, hlavní účinné metabolity jsou norelgestormin a levonorgestrel);

– progestiny s antiandrogenní aktivitou (cyproteron acetát, dienogest, chlormadinon acetát);

– progestiny s antimineralokortikoidní aktivitou (drospirenon).

Mechanismus účinku

Základním mechanismem účinku kombinované hormonální antikoncepce je blokáda ovulace, které je dosaženo cestou negativní zpětné vazby estrogenu (v menší míře i progestinu) na nucleus arcuatus a hypofýzu. Výsledkem je útlum sekrece gonadoliberinu a gonadotropinu s následným útlumem rustu ovariálních folikulu a ovulace. Přídatný účinek spočívá ve vlivu progestinu na uspořádání makromolekul mukopolysacharidu cervikálního hlenu, které vytvářejí jakousi síť, pro spermie neprostupnou.

Spolehlivost

Pearluv index (počet těhotenství na 100 uživatelek během jednoho roku) je při přesném užívání asi 0,1–0,2, v běžné praxi asi 0,3–0,5.

Postup při předpisu

Kombinovaná hormonální kontraceptiva jsou dostupná pouze na lékařský předpis, který muže vystavit gynekolog. Před předpisem je požadována pouze preventivní onkologická prohlídka (pokud nebyla provedena v posledním roce) a doporučuje se změřit krevní tlak. ®ádná laboratorní vyšetření nejsou nutná.

Příznivé vedlejší účinky

Maligní nádory

Užívání kombinované antikoncepce výrazně snižuje riziko karcinomu ovaria a karcinomu endometria. Ochranný vliv závisí na délce užívání (při užívání déle než 10 let je pokles výskytu těchto nádoru hluboko pod 50 % běžné populace) a přetrvává zřejmě po celý život. Mechanismus spočívá v případě karcinomu endometria ve vlivu progestinu, v případě ovaria v snížení počtu ovulací. U žen s rodinnou anamnézou karcinomu ovaria je užívání kombinované antikoncepce výslovně indikováno.

Jsou dobré dukazy, že kombinovaná kontraceptiva snižují výskyt kolorektálního karcinomu a nejnověji se objevila zpráva o nižším výskytu karcinomu plic.

Benigní a nepravé nádory

Relativní riziko mastopatie u uživatelek kombinované antikoncepce je asi 0,4, relativní riziko fibroadenomu prsu asi 0,7. U přípravku s velmi nízkým dávkováním nebyl tento účinek dosud potvrzen, je však pravděpodobný.

Výskyt funkčních ovariálních cyst je výrazně snížen, pokles je vyšší u jednofázových přípravku s vyšší dávkou estrogenu (zde asi o 70 %, u třífázových přípravku s nízkou dávkou estrogenu jen o 10 %).

Přípravky kombinované antikoncepce lze využít v léčbě endometriózy (především u žen, kde v popředí stížností je bolest). Vliv na prevenci endometriózy nebyl dosud definován, je však pravděpodobný.

Relativní riziko děložního myomu je u uživatelek této antikoncepce jen 0,3, po skončení užívání však ochrana klesá.

Výskyt adenomatózního polypu a prekanceróz tlustého střeva je snížen.

Androgenní projevy

Kombinovaná kontraceptiva zde pusobí několikerým mechanismem: vzestup produkce SHBG (sex hormon-binding globulin, globulin vázající sexuální hormony) a následně pokles hladiny volných androgenu, suprese syntézy androgenu (nejen v ovariu, ale zřejmě i v nadledvinách), pokles aktivity 5a-reduktázy, u přípravku s antiandrogenními progestiny k tomu přistupuje přímá blokáda androgenních receptoru. Účinek je výraznější u přípravku s vyšší dávkou estrogenu (alespoň 30 mg) a s antiandrogenními progestiny. Kombinovaná antikoncepce má jasný příznivý vliv na akné a ostatní androgenní projevy na kuži (mastná pleť, ochlupení mužského typu, alopecie mužského typu). Pro ženy s hyperandrogenním syndromem (syndrom polycystických ovarií, Steinuv-Leventhaluv syndrom) je užívání kombinované hormonální antikoncepce vysloveně indikováno jako prevence další progrese a prevence metabolických změn, které syndrom provázejí (metabolický syndrom X, Reavenuv syndrom – hirsutismus, hyperinzulinismus, hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenze).

Gynekologický zánět

Pokles rizika pánevní zánětlivé nemoci souvisí s vlivem progestinu na cervikální hlen. Starší literatura popisovala nižší výskyt syndromu toxického šoku při menstruaci.

Menstruační poruchy

Kombinovaná kontraceptiva představují nejúčinnější léčbu dysmenorey (s účinkem u 90 % žen). Užíváním antikoncepce lze elegantně vyřešit menstruační poruchy ve smyslu polymenorey, hypermenorey, dysfunkčního krvácení, nebo naopak oligomenorey či amenorey. Příznivý vliv na premenstruační syndrom je prokázán u přípravku s drospirenonem. Logické je vymizení příznaku spojených s ovulací (ovulační krvácení, „Mittelschmerz"). Užívání v kontinuálním režimu lze využít v terapii ruzných nemocí, které exacerbují při menstruaci (menstruační migréna, menstruační psychózy, menstruační zhoršení astmatu apod.). Přípravky s velmi nízkým dávkováním lze využít k terapii menstruačních poruch i u perimenopauzálních žen.

Ostatní příznivé účinky

– V dusledku menší krevní ztráty při pseudomenstruačním krvácení klesá výskyt sideropenické anémie.

– U uživatelek je sníženo riziko rozvoje osteoporózy.

– Kombinovaná kontraceptiva jsou výslovně vhodná u žen se zvýšenou krvácivostí (např. m. von Willebrand) včetně žen chronicky warfarinizovaných (např. při umělých srdečních chlopních).

– Pokles výskytu revmatoidní artritidy se dnes pokládá za prokázaný, trvá však jen po dobu užívání antikoncepce.

– Uvádí se také nižší výskyt peptického vředu a nemocí tyreoidey.

Zdravotní rizika

Poruchy menstruačního cyklu

Klinický význam je minimální. Pseudomenstruační krvácení je slabší než běžná menstruace a muže i vymizet. Nepříjemnější je tzv. krvácení z pruniku, slabé krvácení během užívání tablet. Je častější v prvním cyklu (či cyklech), neustává-li, je vhodné zvýšit dávku estrogenu.

Molimina

Je řada nežádoucích účinku, které některé ženy připisují antikoncepci, většinou neprávem. Psychosomatická složka se na etiologii těchto potíží často podílí velkým, ne-li rozhodujícím podílem. Farmakologický účinek lze připustit v případech nauzey, mastodynie, chloasmat, mírných otoku (zde se doporučuje přípravek s drospirenonem). Významný psychogenní podíl mají stížnosti na depresi (doporučuje se přidat pyridoxin, účinek je však patrně jen placebový) a pokles libida (doporučují se třífázové přípravky s progestiny s reziduální androgenní aktivitou). Hmotnostní přírustek je pověrou (řada studií včetně placebem kontrolovaných neprokázala vyšší vzestup hmotnosti u uživatelek proti neuživatelkám).

Infekce

U uživatelek je vyšší záchyt asymptomatické cervikální infekce Chlamydia trachomatis. To souvisí s vyšší sexuální aktivitou, ale snad i s větší cervikální ektopií. Stejně se vysvětluje údajné vyšší riziko přenosu HIV. V minulosti uváděný zvýšený výskyt vulvovaginálních mykóz pro moderní přípravky s nízkou dávkou estrogenu neplatí.

Metabolické a endokrinní změny

Všeobecně lze shrnout, že jejich klinický význam je minimální až žádný. Nepatrné zvýšení inzulinové rezistence u přípravku s progestiny s reziduální androgenní aktivitou je klinicky nevýznamné (výskyt pozitivního glukózotolerančního testu u uživatelek není zvýšen). U diabetiček muže být mírně zvýšená potřeba inzulinu. Estrogeny mírně zvyšují hladinu HDL cholesterolu a snižují produkci LDL cholesterolu, progestiny naopak. U přípravku s progestiny s minimální androgenní aktivitou převládá vliv estrogenu. ®ádné klinické dusledky těchto změn nebyly prokázány. Kombinovaná kontraceptiva zvyšují hladinu SHBG a TBG (thyroxin binding globulin), a mohou tak ovlivnit hladinu celkových (ne však volných) hormonu. Kontraceptiva mírně zvyšují hladinu prolaktinu.

Hepatobiliární systém

Kombinovaná antikoncepce snižuje aktivitu 7a-hydroxylázy – dusledkem je vyšší sycení žluči cholesterolem, a snad možnost urychlení cholesterolové cholelitiázy (nikoli však její vznik). U uživatelek jsou vzácně pozorovány stavy ekvivalentní těhotenské cholestatické hepatopatii. Po vysazení antikoncepce jsou změny zcela reverzibilní. Cholestatická hepatopatie v těhotenství se pokládá za relativní kontraindikaci a doporučuje se kontrola jaterních testu po 3 měsících užívání (další kontroly nejsou nutné). U žen užívajících přípravky kombinované kontracepce je zvýšené riziko fokální nodulární hyperplazie jater (relativní riziko po 3 letech užívání je až 4,5). Starší zprávy o vyšším výskytu adenomu a karcinomu jater se týkaly především (ne-li výhradně) přípravku obsahujících mestranol.

Neurologická onemocnění

Udává se vyšší výskyt migrény s aurou (jediná prospektivní studie to však neprokázala) a zhoršení tohoto typu migrény u uživatelek. Co se týče epilepsie, je vliv estrogenu a progestinu protikladný, u moderních přípravku je zlepšení častější než zhoršení.

Kardiovaskulární problémy

Při užívání kombinované antikoncepce dochází k malému a reverzibilnímu vzestupu krevního tlaku – v pruměru o 3/2 mm Hg. Příčinou je aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron a klinicky je to bezvýznamné.

U přípravku s vyšší dávkou estrogenu a s progestiny s reziduální androgenní aktivitou byl popsán vyšší výskyt infarktu myokardu u žen starších 35–40 let, především pokud kouří. ®enám v tomto věku se doporučují přípravky s velmi nízkým dávkováním estrogenu a s progestiny bez androgenní aktivity, zde riziko infarktu myokardu zvýšeno není.

Souvislost antikoncepce a cévních příhod mozkových se dnes neuznává, přinejmenším ne pro moderní přípravky.

Všeobecně se uznává, že u uživatelek kombinované antikoncepce je mírný vzestup rizika hluboké žilní trombózy a embolie (asi 2–4 : 10 000 za rok, u neuživatelek asi 1–2 : 10 000 za rok, v těhotenství asi 6–8 : 10 000 za rok). Příčinou je patrně mírný vzestup hladiny fibrinogenu a faktoru koagulace závislých na vitaminu K, naopak pokles hladiny antitrombinu. Riziko je zvýšeno především (ne-li výhradně) u nositelek trombofilních stavu (zdurazňována je leidenská mutace faktoru V). Výskyt hluboké žilní trombózy u uživatelek kombinované antikoncepce klesá s klesající dávkou estrogenu. Případné rozdíly mezi ruznými progestiny byly emotivně diskutovány před několika lety, fakticky jsou však minimální. Povrchové varixy nijak nezvyšují riziko kombinované antikoncepce a kontraceptiva nemají na vznik a rozvoj varixu žádný vliv (specificky česká pověra).

Maligní nádory

Obecně platí, že kontraceptiva nezvyšují riziko žádného maligního nádoru. V minulosti byl diskutován vztah ke karcinomu endometria (mírný vzestup při užívání sekvenčních přípravku, které následně byly z trhu staženy), karcinomu prsu (neprokázal se vzestup výskytu, když zvážíme, že pozdní první těhotenství je samo o sobě rizikový faktor), melanoblastomu (ukázalo se, že uživatelky antikoncepce se více opalují). Nejproblematičtější je vztah k děložnímu čípku. Zde je zvýšen výskyt cervikálních dysplazií, nikoli však invazivního karcinomu. Obvyklé vysvětlení spočívá v tom, že uživatelky mají vyšší počet sexuálních partneru (a tedy vyšší riziko dysplazie); nižší výskyt invazivního karcinomu souvisí s tím, že jsou lépe sledovány. Nejnověji se však připouští, že výskyt dysplazií je o něco vyšší, i když počet partneru se zohledňuje.

Kontraindikace kombinované antikoncepce

Absolutní kontraindikace

– Hormonálně-dependentní nádory, i v anamnéze (karcinom prsu, karcinom endometria, endometrioidní karcinom ovaria, sarkom dělohy).

– Osobní anamnéza hluboké žilní trombózy nebo embolie; prokázané hyperkoagulační stavy a mnohočetný výskyt trombóz v rodině.

– Akutní onemocnění jater; chronické onemocnění jater s poruchou jejich funkce (výjimka: m. Gilbert).

– Neléčená nebo léčbou nekorigovatelná hypertenze; primární plicní hypertenze.

Relativní kontraindikace

– Plánovaná operace většího rozsahu (tj. v trvání déle než 30 minut); operace na dolních končetinách.

– Přítomnost více faktoru zvyšujících riziko hluboké žilní trombózy.

– Závažné dyslipidémie (kde k léčbě nestačí dieta).

– Diabetes mellitus s cévními změnami.

– Migréna s aurou.

– Závažný prolaps mitrální chlopně a ostatní srdeční vady se zvýšeným rizikem embolie.

– Kouření více než 15 cigaret u ženy starší 35 let.

– Šestinedělí a kojení prvních 6 měsícu po porodu.

Lékové interakce

Teoreticky mohou být početné, jejich klinický význam je však až na výjimky nepatrný.

Farmaka mohou snižovat hladinu steroidu. K tomu muže dojít čtverým mechanismem:

– inteferencí s resorpcí,

– negativním ovlivněním střevní flóry,

– vzestupem aktivity cytochromu P-450 (u kontraceptiv obsahujících prohormony, eventuálně i naopak poklesem aktivity cytochromu P-450),

– vzestupem hladiny SHBG.

S resorpcí mohou interferovat adsorbencia, antacida a laxativa.

Negativní ovlivnění střevní flóry vede k poklesu aktivity bakteriální estradiolglukuronidázy, následně vázne enterohepatální oběh steroidu (enterohepatálnímu oběhu podléhají ethinylestradiol a levonorgestrel). Uvádí se, že terapie antibiotiky odpovídá za 20 % selhání antikoncepce. Experimentální práce však při užívání antibiotik neprokázaly žádné změny hladin steroidu, gonadotropinu, ani vyšší výskyt ovulace. Riziková by mohla být antibiotika, která současně zvyšují aktivitu cytochromu

P-450 (především rifampicin, jehož užívání s antikoncepcí je výslovně kontraindikováno, dále griseofulvin a snad metronidazol), naopak neriziková antibiotika, která snižují aktivitu cytochromu P-450 (makrolidy, co-trimoxazol, ketoconazol). Rozumné a opatrné doporučení muže být takové, že přídatnou antikoncepci by měly užívat ženy, u kterých se v souvislosti s antibiotiky objevilo krvácení z pruniku (ukazuje na možný pokles hladin steroidu v krvi) nebo prujem. Doporučeníhodné je používání krátkodobých schémat terapie antibiotiky. Při chronické antibiotické léčbě dochází k selekci rezistentních střevních bakterií během 2 týdnu, poté případné riziko mizí.

Vzestup aktivity cytochromu P-450 má za následek rychlejší metabolismus steroidu. Antibiotika byla uvedena výše. V klinické praxi jsou duležitá antiepileptika (phenobarbital, carbamazepin, primidon, phenytoin, oxcarbamazepin, mephenytoin, v malé míře felbamat a topiramat, problematický je ethosukcimid – nikoli však valproáty, gabapentin, benzodiazepiny, tiagabin). Zde se doporučuje užívání přípravku s vysokou dávkou estrogenu. Ostatní látky zvyšující aktivitu cytochromu P-450 nemají větší klinický význam (modafinil, nelfinavir, nevirapin, ritonavir, indinavir, nikotin, alkohol).

Pokles aktivity cytochromu P-450 by teoreticky mohl hrát roli u kontraceptiv obsahujících prohormony (desogestrel, norgestimat). Takový účinek mají ethinylestradiol, desogestrel, paracetamol, vitamin C, grapefruitový džus, cimetidin, imidazolová antimykotika, primaquin, verapamil, erythromycin, omeprazol a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Klinický význam této interakce není znám.

Hladiny SHBG zvyšují kromě estradiolu také některá antiepileptika (phenytoin, phenobarbital, carbamazepin).

Kontraceptiva zvyšují hladinu některých farmak cestou poklesu aktivity cytochromu P-450. Klinicky významné ovlivnění se předpokládá u následujících farmak: některé benzodiazepiny (alprazolam, chlordiazepoxid, diazepam, nitrazepam, triazolam), ciclosporin, propranolol. Sporný je význam ovlivnění hladin theophyllinu, imipraminu, metoprololu, kortikosteroidu, vitaminu A a C. Přípravky kombinované hormonální antikoncepce mohou naopak zvyšovat hladinu jiných farmak, klinický význam je sporný. Týká se to některých benzodiazepinu (lorazepam, oxazepam, temazepam), kyseliny klofibrové, paracetamolu a morfinu.

Gestagenní antikoncepce (tab. 2)

Klasifikace

Přípravky gestagenní antikoncepce je nejpraktičtější dělit podle zpusobu aplikace:

– perorální („minipilulky")

– injekční

– podkožní implantáty

– nitroděložní tělíska

Ve vývoji jsou ještě vaginální pesary obsahující progestin.

Mechanismus účinku

Hlavní mechanismus účinku spočívá ve vlivu na uspořádání makromolekul mukopolysacharidu v cervikálním hlenu, který se stává neprostupným pro spermie. Přídatný mechanismus zpusobuje blokádu ovulace, která však je úplná jen u depotního medroxyprogesteron acetátu (Depo-Provery), u ostatních přípravku je nekonstantní. Nitroděložní tělísko kromě toho pusobí jako inertní tělísko, tj. indukuje sterilní zánět, který hubí spermie proniknuvší případně do dělohy.

Spolehlivost

Pearluv index minipilulek je asi 1 (při přesném užívání, jinak až 3). Ostatní metody patří mezi nejspolehlivější antikoncepci vubec, Pearluv index se pohybuje mezi 0,01–0,02, injekční podání depotního medroxyprogesteron acetátu je metoda pokládaná za nejspolehlivější ochranu před otěhotněním vubec (nižší Pearluv index než sterilizace).

Postup při předpisu

Přípravky jsou dostupné pouze na lékařský předpis vystavený gynekologem. Kromě preventivní onkogynekologické prohlídky nejsou zapotřebí žádná speciální vyšetření.

Příznivé vedlejší účinky

Depotní medroxyprogesteron acetát a Mirena elegantně řeší problémy s hypermenoreou, polymenoreou a dysfunkčním krvácením. Blokáda menstruačního cyklu muže mít význam u onemocnění a příznaku na cyklus vázaných (dysmenorea, premenstruační syndrom, menstruační migréna apod.). Blokáda ovulace a menstruace odstraňuje bolesti provázející endometriózu, udává se i příznivý vliv na pelipatii, tj. pánevní bolest bez zjevné organické příčiny. Účinek hormonu na cervikální hlen výrazně snižuje riziko pánevní zánětlivé nemoci.

Gestagenní antikoncepce, především depotní medroxyprogesteron acetát a Mirena, má výrazný vliv na pokles rizika karcinomu endometria. Snížení rizika karcinomu ovaria lze předpokládat, nebylo však dosud prokázáno.

Gestagenní antikoncepce, především depotní medroxyprogesteron acetát, má příznivý vliv na epilepsii. Uvádí se též zlepšení hemoglobinopatií (srpkovité anémie).

Zdravotní rizika

Poruchy menstruačního cyklu

Je to běžný projev gestagenní antikoncepce. Při užívání minipilulek je obvykle cyklus „víceméně pravidelný". Při užívání depotního medroxyprogesteron acetátu poruchy postupně směřují k úplné amenorei (od první injekce nemenstruuje 20 % žen, po jednom roce asi 80 % žen) – mezitím se však muže objevit nepravidelné krvácení nebo špinění. Při zavedených implantátech je možný jakýkoli cyklus, od pravidelného po úplnou amenoreu. Mirena zpusobuje v prvních třech měsících po zavedení špinění klesající intenzity, poté je menstruace v obvyklých intervalech, ale velmi slabá (pruměrný pokles krevní ztráty je o 95 %, asi pětina žen nemenstruuje vubec).

Ovariální cysty

Užívání gestagenních metod je provázeno zvýšeným výskytem ovariálních cyst, které jsou benigní a mizí bez léčby (netýká se depotního medroxyprogesteron acetátu).

Metabolické změny

S výjimkou klinicky nevýznamného zvýšení LDL cholesterolu a poklesu HDL cholesterolu u uživatelek depotního medroxyprogesteron acetátu nebyly zjištěny žádné změny.

Tromboembolická nemoc

Gestagenní antikoncepce je výslovně vhodná pro ženy se zvýšeným rizikem tromboembolické nemoci. Nicméně u žen užívajících depotní medroxyprogesteron acetát někteří popisují malý vzestup rizika a tato metoda se zde pokládá za antikoncepci „poslední volby".

Další nezávažné nežádoucí účinky

Uvádí se možnost zhoršení akné a mírný vzestup bolestí hlavy. Připouští se rovněž možnost snížení libida a poruchy lubrikace. Deprese je zřejmě jen teoretická obava, stejně jako osteopenie. Zato hmotnostní přírustek někteří autoři připouštějí u žen užívajících depotní medroxyprogesteron acetát. Všechny tyto vedlejší účinky jsou výrazněji vyjádřeny především (ne-li výhradně) u depotního medroxyprogesteron acetátu.

U nitroděložního tělíska Mirena je možno ještě uvést poranění dělohy v souvislosti s inzercí či extrakcí tělíska.

Kontraindikace gestagenní antikoncepce

Absolutní kontraindikace

Gestagenní antikoncepce jako celek nemá žádnou absolutní kontraindikaci. Pouze u Mireny se mohou objevit absolutní kontraindikace, jako je technická nemožnost zavedení při úzkém hrdle nullipary nebo vrozené vady dělohy (uterus duplex).

Relativní kontraindikace

– karcinom prsu

– ischemická choroba srdeční a závažné hypercholesterolémie (Depo-Provera)

– anamnéza mimoděložního těhotenství (Exluton)

– vysoká tělesná hmotnost, obavy z hmotnostního přírustku (Depo-Provera pro riziko vzestupu hmotnosti, implantáty pro sníženou spolehlivost)

– závažné onemocnění jater (Exluton, Depo-Provera)

– recidivující ovariální cysty

– deprese (Depo-Provera)

– terapie antiepileptiky indukujícími cytochrom P-450 (Exluton, implantáty)

– hypolibidie a poruchy lubrikace

– akné

– osteoporóza

– vysoké riziko tromboembolické nemoci (Depo-Provera).

U nitroděložního tělíska Mirena mužeme připojit: chronické a recidivující záněty vnitřních rodidel, velký myom, pelipatie, cervikální dysplazie (po jejich odstranění je inzerce možná).

Lékové interakce

Účinek mohou snížit antiepileptika aktivující cytochrom P-450 a rovněž terapie mukolytiky. U nitroděložního tělíska se ještě uvádí pokles spolehlivosti při užívání imunosupresiv.

Ostatní metody hormonální antikoncepce

®enská hormonální antikoncepce

Z odborného hlediska je takřka ideální metoda užívání analog gonadoliberinu spolu s kombinovanými přípravky hormonální substituce („add back" terapie). Analoga gonadoliberinu zajistí blokádu ovulace, nízké dávky steroidu v hormonální substituci zamezí nežádoucím účinkum z jejich nedostatku. Jedinou nevýhodou je cena, která se u superagonistu gonadoliberinu pohybuje kolem 6 000–7 000 Kč za měsíc, u antagonistu je desetinásobná.

Z vědeckého hlediska se zdá být velmi výhodnou eventualitou náhrada progestinu v kombinované antikoncepci antiprogestinem (např. mifepristonem). Vývoji a zavedení této metody však brání duvody ideologické – antiprogestiny jsou účinná abortiva.

Mužská hormonální antikoncepce

Ačkoli se jejímu vývoji věnuje dosti úsilí, nalezení komerčně dostupného přípravku se zdá být v nedohlednu. Princip spočívá v kombinaci androgenu (testosteron enanthát, 7a-methyl-10-nortestosteron, který je zatím nejperspektivnější, aj.) a progestinu (cyproteron acetát, medroxyprogesteron acetát, desogestrel aj.). Zatím všechny vyvinuté kombinace mají společnou malou spolehlivost (zvláště u bílé rasy) a velké nežádoucí účinky (nárust kostní denzity, alterace lipidu, akné, hypertrofie prostaty). Teoreticky schudné cestě spočívající v kombinaci antagonistu gonadoliberinu (superagonisté gonadoliberinu nemají dostatečný účinek) a nízkých dávek androgenu brání extrémní cena (a nutnost každodenní injekce).

Literatura

[1]   ACOG educational bulletin: Oral contraceptives for adolescents: benefits and safety. Int J Gynec Obstet 2000;70:401–8.

[2]   The ESHRE Capri Workshop Group. Hormonal contraception: what is new? Hum Reprod Update 2002;8:359–71.

[3]   Apetauer I (ed.). Implanon – antikoncepční tyčinka. Mod Gynek Porod 2003;12:362–85.

[4]   Burkman RT, et al. Current perspective on oral contraceptive use. Amer J Obstet Gynec 2001;185:S4–S12.

[5]   Capdevila CC, Skouby SO (eds.). A new paradigm for low-dose oral contraception. Europ J Contracept Reprod Health Care 1992;4(suppl. 2).

[6]   Capdevila CC, Skouby SO (eds.). The levonorgestrel intrauterine system. A new contraceptive concept with benefits beyond. Europ J Contracept Reprod Health Care 2001; 6(suppl. 1).

[7]   Cibula D. Příznivé a nepříznivé účinky hormonální kontracepce na kuži. Prakt Gynek 1998;2:24–8.

[8]   Cibula D. Hormonální kontracepce. In: Cibula D, et al. (eds.). Základy gynekologické endokrinologie. Praha: Grada, 2002;201–38.

[9]   Connolly TJ, Zuckerman AL. Contraception and the patient with liver disease. Sem Perinatol 1998;22:178–82.

[10] čepický P. Úvod do antikoncepce pro lékaře negynekology. Praha: LEVRET, 2001.

[11] čepický P. česká doporučení k předpisu antikoncepce a zdravotní kritéria k užívání antikoncepce WHO. Mod Gynek Porod 2004; 1:42–6.

[12] čepický P (ed.). Antikoncepce. Mod Gynek Porod 1996–1997;6:367–480.

[13] čepický P (ed.). Kontracepce. Sterilizace. Interrupce. Mod Gynek Porod 2001;10: 130–243.

[14] čepický P (ed.). Perimenopauza. Mod Gynek Porod 2003;12:706–22.

[15] čepický P, Koleilatová A. Psychosomatické komplikace antikoncepce. čs Gynek 1984;49:647–9.

[16] čepický P, Líbalová Z. Postoje žen ke kombinované orální kontracepci. Mod Gynek Porod 2003;12:191–208.

[17] čepický P, et al. Doporučení k předpisu kombinované orální kontracepce (COC). čes Gynek 2000;65:279–82.

[18] čepický P, et al. Doporučení k předpisu gestagenní kontracepce. čes Gynek 2001: 66:140–2.

[19] čepický P, et al. Doporučení k předpisu nitroděložní kontracepce. čes Gynek 2001; 66:190–2.

[20] Davis AJ. Má se předepisovat perorální kontracepce dospívajícím dívkám trpícím chronickým onemocněním? Gynek po promoci 2001;5:43–6.

[21] Djerassi C. The mother of the pill. Rec Prog Hormone Res 1995;50:1–17.

[22] Dulíček P. Hormonální antikoncepce a tromboembolická nemoc – patofyziologické poznatky a praktická doporučení. čes Gynek 2001;66:363–8.

[23] Fait T. Antikoncepce a sex. Mod Gynek Porod 2004;13:133–7.

[24] Ganev M. (ed.). Přínos dienogestu v perorální kontracepci. Mod Gynek Porod 2002; 11:106–32.

[25] Ganev M (ed.). Mirena – nová koncepce ochrany endometria. Mod Gynek Porod 2003; 12:166–85.

[26] Gupta S. Weight gain on the combined pill – is it real? Hum Reprod update 2000;6:427–431.

[27] Jensen JT, Speroff L. Health benefits of oral contraceptives. Obstet Gynec Clin N Am 2000;27: 741–79.

[28] Kaunitz AM. Oral contraceptive use in perimenopause. Am J Obstet Gynec 2001;185:32–7.

[29] Kaunitz AM. Injekční kontracepce. Gynek po promoci 2002;2:37–44.

[30] Killick SR (ed.). Non-contraceptive benefits of COCs. Gynaec Forum 2001;6:1–28.

[31] Koryntová D. Depotní gestagenní kontracepce. čes Gynek 2001;66:152–9.

[32] Kubba A, et al. Contraception. Lancet 2000;356: 1913–9.

[33] Líbalová Z. Kontraceptiva. Mod Gynek Porod 2003;12:415–26.

[34] Meriggiola MC, et al. Recent advances in hormonal male contraception. Contraception 2002;65:269–72.

[35] Presl J (ed.). Kontracepce. Praha: Galén, 1993.

[36] Rivera R, et al. The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynec 1999;181: 1263–7.

[37] Shenfield GM. Oral contraceptives. Are drug interactions of clinical singificance? Drug Safety 1993;9:21–37.

[38] Šimon J. Hormonální antikoncepce a substituce u žen a riziko trombózy a ischemické choroby srdeční. Mod Gynek Porod 2000; 11:335–339.

[39] Štěrba R. Vývoj nových gestagenu a možnosti jejich využití v praxi. Farmakoterapeut zprávy Spofa, 1969(suppl. 1).

[40] Unzeitig V. Hormonální antikoncepce a tromboembolická nemoc – nová epidemiologická data. čes Gynek 2001;66:222–30.