Inhibitory ACE mají stále co nabídnout

Mezi nejvýznamnější objevy v léčbě kardiovaskulárních onemocnění patří inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Jejich zavedení do praxe přineslo zlepšení kvality i délky života u milionu pacientu s arteriální hypertenzí či dysfunkcí levé komory, bez ohledu na přítomnost levostranného srdečního selhání. Výsledky některých právě ukončených studií přinášejí doklady o prospěšnosti těchto léčiv i v rámci primární a sekundární prevence srdečního selhání, ischemické choroby srdeční i cerebrovaskulárních postižení. Navíc z pohledu finančního zatížení jde o terapii značně efektivní.

Úvod

Angiotenzin konvertující enzym (ACE) patří do ubikviterního, evolučně starého systému regulujícího krevní tlak a s ním spojenou vodní a iontovou rovnováhu [1]. Kromě určitého množství v plazmě se nachází především na luminální straně endotelu. Nejvíce jej nalezneme v plicích, méně v srdci, ledvinách a jiných orgánech. Tkáňová neboli lokální forma ACE ovlivňuje autokrinním a parakrinním zpusobem lokální prutok krve, místní úroveň sympatické aktivity a funkci endotelu ve svém bezprostředním okolí [2–5]. Biochemicky je tento enzym možné považovat za nespecifickou peptidázu, která od C-terminálního konce bílkovin odštěpuje dipeptid. Zároveň se jako tzv. kinináza II podílí na inaktivaci kininu, například bradykininu. Svou aktivitou navazuje na účinky reninu, kdy jím vytvořený, hemodynamicky relativně neúčinný dekapeptid angiotenzin I popsaným zpusobem konvertuje na vlastní angiotenzin II. Ten pak pusobí nejen vazokonstrikčně, ale také stimuluje sekreci aldosteronu s následnou resorpcí sodíku a tekutin v ledvinách. V neposlední řadě zvyšuje centrální tonus sympatiku s uvolňováním katecholaminu z nervových zakončení [6]. Jeho vlastní poločas je relativně krátký, čítá asi 15–60 vteřin. Většinu uvedených účinku zprostředkují receptory typu 1 pro angiotenzin II [7].

Je známo, že gen pro tento enzym se vyznačuje inzerčním či delečním polymorfismem (I/D) [8]. Konkrétního jedince tak charakterizuje genotyp II, ID nebo DD. V tomto pořadí také roste jeho enzymatická aktivita a s tím spojené riziko ischemické choroby srdeční i samotného myokardiálního infarktu. Exprese tohoto genu stoupá v podmínkách hypoxie a ischémie, stejně jako v terénu hypertrofie myokardu či srdeční insuficience [9]. Pro úplnost dodejme, že přítomnost ACE byla mimo jiné detekována také v hladké svalovině i makrofázích aterosklerotických plátu. Dokonce všechny komponenty systému renin-angiotenzin (RAS) lze histochemicky ozřejmit v cévní stěně i myokardu samotném.

Lokální ACE spolu se systémem bradykininovým se významnou měrou podílí na morfologii i funkční aktivitě tepen [10–12]. Angiotenzin II po navázání na receptory hladké svaloviny medie přímo stimuluje její kontrakci zvýšením intracelulárního poolu kalcia. Vedle toho disponuje v tomto směru hned několika nepřímými mechanismy, především potenciací uvolňování endotelinu z cévní výstelky. Podobným zpusobem bradykinin podporuje tvorbu vazodilatačního oxidu dusnatého a prostaglandinu I2.

Zájem o tento enzym i celý systém RAS vzbudila jeho úloha v patofyziologii arteriální hypertenze, srdečního selhání, myokardiální a tepenné remodelace a podle všeho i endoteliální dysfunkce a s ní související aterogeneze.

Inhibitory ACE

Angiotenzin konvertující enzym mohou místo angiotenzinu I obsadit jako falešný substrát i jeho léčebně využívané inhibitory (ACEI). Síla této vazby pak určuje jejich účinnost i rychlost eliminace v organismu. Dusledkem je v ruzné míře vyjádřená inhibice tvorby cirkulujícího i v cévní stěně lokálně uloženého angiotenzinu II. Při kardiální insuficienci se tak snižuje dotížení (afterload) se zvýšením poddajnosti velkých tepen. Tím následně roste výkonnost srdce jako pumpy. Rovněž lehkou dilatací žilního řečiště dochází k mírnějšímu snížení předtížení (preloadu) a žádoucímu poklesu zvýšených plnících tlaku v obou komorách [13].

Z hlediska hemodynamiky je výhodný i příspěvek méně odbourávaného bradykininu [14]. Ten se podílí na větším uvolňování zmíněného oxidu dusnatého (neboli endoteliálního relaxačního faktoru – EDRF) a prostacyklinu. Vedle toho  inhibuje tvorbu a uvolňování vazokonstrikčních endotelinu, rovněž stimulovaných mimo jiné angiotenzinem II. Zanedbatelná není ani poklesem cévního tonu navozená redukce tvorby aldosteronu s následně zvýšeným vylučováním sodíku ledvinami. 

Je velmi duležité, že při podávání ACEI nedochází k významnějším změnám srdečního výdeje či tepové frekvence. ACEI, na rozdíl od přímých vazodilatátoru, totiž nevyvolávají reflexně nárust, ale naopak lehký pokles sympatické aktivity. Baroreflexních mechanismu se podstatnější změny nedotknou. Jen relativně mírné vazodilatační účinky svým významem nepřevyšují komplexní neurohumorální dopady.

Určitou nevýhodou ACEI muže být pouze neúplná blokáda tvorby angiotenzinu II. Soudí se, že k zablokování tvorby angiotenzinu II musí být vlastní tvorba ACE sama blokována více než z 80 %. Bohužel i za fyziologického stavu dochází ke vzniku tohoto peptidu tzv. alternativními cestami. Za patologických stavu, například při ischémii myokardu, se tak děje ještě intenzivněji. Zde se uplatňuje pusobení ruzných chymáz, katepsinu G a jiných, dosud ne zcela prozkoumaných látek. Angiotenzin II navíc muže být vytvořen jak z angiotenzinu I, tak dokonce i z jeho prekurzoru – plazmatického proteinu angiotenzinogenu. Dalším předpokládaným mechanismem muže být i zvýšená vnímavost receptoru pro angiotenzin II při jeho nižší plazmatické koncentraci. Navíc při léčbě se zprvu výrazně redukovaná hladina angiotenzinu II postupně přibližuje puvodní koncentraci. Zachování antihypertenzního účinku ACEI tudíž logicky spadá na vrub i jiných činitelu, především vyšší koncentrace bradykininu. Tomu se také připisuje příznivý vliv na inzulinovou senzitivitu ve tkáních, protizánětlivý a antioxidační léčebný potenciál (tab. 1).

Z historie ACEI

Prvním léčivem na bázi inhibice ACE byl na počátku sedmdesátých let parenterálně podávaný teprotid. Nedlouho po něm byl vytvořen první ACEI pro perorální podávání, dosud používaný captopril [15–17]. Ten na rozdíl od svých následovníku obsahoval -SH skupinu, jejíž přítomnost nejspíš, spolu s relativně vysokými dávkami tohoto léčiva v prvních letech, měla na svědomí větší míru nežádoucích účinku. Později přibyl enalapril, díky silnější vazbě na ACE výrazně účinnější a s delším biologickým poločasem eliminace. Vlastní účinná látka enalaprilát z něj vzniká teprve deesterifikací. Mohl se tedy podávat nikoli již 3x denně, ale pouze ve 12hodinových intervalech. Jeho biologický poločas eliminace čítá asi 6–11 hodin, oproti necelým třem hodinám v případě captoprilu.

Od osmdesátých let je k dispozici také hydrofilní lisinopril, pak konečně i ramipril [18], perindopril, quinapril, trandolapril, spirapril a jiné, umožňující dávkování pouze jedenkrát denně. Konečně v roce 1999 byl u nás zaregistrován cilazapril. Jeho molekulu pomáhal tvurcum navrhnout speciální počítačový program, s cílem vyprodukovat co možná nejoptimálnější chemické složení, a dosáhnout tak těsnější vazby na ACE. Vyjma prvně zmiňovaného pusobí ostatní až po své metabolické přeměně v játrech, lze je tedy považovat za tzv. prodrug.

Použití ACEI pro léčbu chronického srdečního selhání a poinfarktových stavu se systolickou dysfunkcí levé komory

Poinfarktová remodelace levé komory predikuje jak samotné přežití koronární příhody, tak následný rozvoj chronické srdeční slabosti [19]. Z hlediska patofyziologie představuje tento pochod prvních čtyři až šest týdnu kompenzatorní děj, funkčně nahrazující postižený myokard. V této situaci se uplatňuje především cirkulující část renin-angiotenzinového systému. V akutním stadiu jde o čistě účelovou reakci organismu. Ten aktivací sympatiku a následně i systému RAS zvyšuje tonus cév, množství intravaskulárního objemu, a tím i tepenného tlaku [20]. To vše s primárním cílem zachovat dostatečný srdeční výdej. Avšak v následujících měsících sekundární excentrická hypertrofie levé komory nabývá progresivního charakteru s nežádoucím zvětšováním tenze její stěny a objemem její dutiny [21]. Hlavní roli v tomto okamžiku přebírá lokální – tkáňový RAS [22]. Víme, že zmírnění dilatace po myokardiálním infarktu znamená zabránění, či alespoň oddálení počátku srdečního selhání [23].

Ještě před dvaceti lety se jevila jako malý zázrak redukce vzniku manifestního srdečního selhání po infarktu o 20–30 % z této nikterak vzácné poinfarktové komplikace. Přesněji šlo asi o 5 % ročně u pacientu s ejekční frakcí nad 40 %, ale více než o dvojnásobek u nemocných s horší systolickou funkcí levé komory. Ještě více skličující se jevila mortalitní čísla u těžkého stupně srdečních selhání. V placebové větvi první významnější studie CONSENSUS byla úmrtnost u nemocných s klidovou dušností NYHA IV celých 52 % za jediný rok, nehledě na devastující vliv na celkovou kvalitu života. Jen málokteré onkologické onemocnění vykazuje „malignější" tendenci. 

Úspěch první placebem kontrolované studie s ACEI v léčbě srdečního selhání se týkal zlepšení tolerance fyzické zátěže [24]. Následně podnítil vytvoření řady tentokrát již mortalitních, dvojitě zaslepených, randomizovaných studií.

Nejvýznamnější mortalitní studie s ACEI (tab. 2) ještě v minulém století mužeme rozdělit podle přítomnosti, resp. pokročilosti srdečního selhání u zařazených pacientu:

– s mírným až pokročilým srdečním selháním: CONSENSUS-I, V-HeFT-I, II, SOLVD (léčebná část);

– s asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory: SOLVD (preventivní část);

– po akutním infarktu myokardu: ISIS-4, TRACE, GISSI-3, AIRE, SAVE, SMILE a jiné.

Studie CONSENSUS I byla uveřejněna roku 1987 [25]. Zahrnovala pacienty s funkční klasifikací stupně NYHA IV (New York Heart Association). Pro výrazný přínos enalaprilu z hlediska snížení mortality byla předčasně ukončena po jediném roce. Studie CONSENSUS II však prokázala škodlivost podávání enalaprilu v parenterální formě časně (v prvních hodinách) po vzniku infarktu myokardu [26]. Účinek léčiva nezřídka předcházel nutné hemodynamické stabilizaci nemocného.

Studie V-HeFT a V-HeFT II zjistily prospěch léčby enalaprilem oproti vazodilatačně pusobícím nitrátum, hydralazinu a prazosinu u méně symptomatických pacientu s ejekční frakcí pod 45 % [27–28]. Použitý ACEI vedl i k redukci náhlé, arytmogenní smrti.

Studie SAVE sledovala nemocné, u nichž byla léčba captoprilem zahájena 3.–10. den po vzniku infarktu s výslednou EF pod 40 % [30–31]. Také tato studie prokázala nižší výskyt manifestních projevu srdečního selhání, ale i rehospitalizací či nových koronárních příhod a nutnosti revaskularizační intervence. Nejduležitějším závěrem zustal signifikantní pokles kardiovaskulární i celkové mortality.

Rovněž studie SOLVD s enalaprilem zahrnovala ve své léčebné části symptomatické jedince ve třídě NYHA II–III, stejně jako nemocné dosud asymptomatické se systolickou dysfunkcí levé komory, danou EF <35 %. Ti byli zařazeni z hlediska srdečního selhání do preventivní části. Ve studii se v aktivní větvi pozorovala 15% redukce rehospitalizace pro zhoršení srdečního selhání, 16% redukce roční úmrtnosti u středně těžkého a 31% u těžkého onemocnění. U zhruba 4 000 jedincu dosud bez manifestní srdeční insuficience byl pokles mortality během pruměrně tříletého sledování menší než snížení rehospitalizací a budoucí manifestace klinických symptomu. Určité antiischemické vlastnosti enalaprilu vyplynuly z 23% redukce výskytu infarktu, 20% redukce nestabilní anginy a 25% snížení reinfarktu, nepočítaje v to také nižší nutnost revaskularizace pomocí PTCA či bypassu. Funkčně byl u většiny nemocných zaznamenán posun o 0,5–1 třídu podle klasifikace NYHA. Mimoto si enalapril zasloužil pozornost pro ekonomicky velice příznivé výsledky. Prodloužení života o rok již tenkrát nebylo dražší než  83 dolaru.

Obdobné analýzy prokázaly totéž i u zmiňované studie SAVE, stejně jako později v německo-švédské studii AIRE [32]. K zařazení do této studie postačily projevy srdečního selhání po proběhlém infarktu, bez požadavku na prukaz systolické dysfunkce. Zde je pomalejší progrese srdečního selhání autory považována za hlavní „antiarytmogenní" účinek podávaného ramiprilu. Také disperze intervalu QT byla nižší oproti placebu.

Studie TRACE s trandolaprilem završila nejvýznamnější mortalitní studie s podobnými výsledky u pacientu po infarktu s EF pod 35 % i bez manifestní srdeční insuficience [33–34]. K tomu navíc trandolapril (podávaný až od třetího dne po koronární příhodě) obdobně redukoval vedle kardiovaskulární mortality také riziko náhlé smrti [35]. Menší riziko náhlé smrti i příznivější variabilita srdeční frekvence u poinfarktových stavu byly při terapii ACEI popsány více autory [36].

Z tohoto stručného přehledu klíčových studií vyplývá pro praxi několik duležitých závěru. Největší profit mají z léčby ACEI pacienti s těžším stupněm srdeční insuficience, zanedbatelný není ani prospěch tohoto postupu u lehčích forem včetně dosud asymptomatických jedincu se sníženou systolickou funkcí. Dochází u nich nejen ke snížení mortality a morbidity, ale i ke zlepšení funkčního stavu, výrazně se zpomaluje progrese onemocnění (tab. 3). Tato léčba srdečního selhání podstatně zlepšuje také kvalitu života, redukuje nutnost rehospitalizací, prodlužuje interval mezi akutními dekompenzacemi i jejich

četnost. Konečně zmírněním dilatační a hypertrofické remodelace, stejně jako endoteliální dysfunkce, ACEI sekundárně potlačují myokardiální hypoxii a s tím spojený sklon k arytmiím, což byl častý vedlejší nález hned několika studií. 

Léčebná strategie

Po zjištění příznivých účinku těchto léku u nemocných se sníženou systolickou funkcí po infarktu vyvstaly dvě zásadní otázky. Bylo třeba zodpovědět, kdy s léčbou ACEI začít a do jakých cílových dávek lze terapii postupně dovést souběžně s nárustem léčebného účinku. Zahájení léčby ACEI při akutním infarktu myokardu by mělo proběhnout časně, optimálně v prvních 24–48 hodinách od reperfuzní léčby. Zásadně však až po hemodynamické stabilizaci nemocného, tedy při systolickém tlaku krve nad 100 mm Hg – samozřejmě bez ionotropní podpory. Právě v prvních dnech a týdnech je prospěch z této strategie relativně nejvyšší, neboť lze nejvýznamněji omezit rozsah dilatace levé komory [39–45].

Ve zmíněné studii AIRE začalo podávání ramiprilu 3.–10. den po vzniku infarktu, přesto se podařilo zachránit nejvíce pacientu hned první měsíc (2/100), v následujících měsících byl profit z hlediska mortality méně výrazný [32]. Větší užitek měli mimoto nemocní s předchozí nutností diuretické terapie pro závažnější postižení, z hlediska věku spíše penzisté než nemocní mladší 65 let.

Přesvědčivé výsledky studií ISIS-4 s captoprilem [46] a GISSI-3 [47,48] s podáváním lisinoprilu  již od prvního dne infarktu prokázaly na desetitisícových souborech oprávněnost zahájení časné perorální léčby ACEI u stabilních pacientu [49]. V případě ACEI nehrozí tak výrazné nebezpečí z prodlení, proto lze s jejím zahájením i při nekomplikovaném pruběhu počkat do druhého, případně třetího dne [50]. Delší otálení však není na místě [51–52].

Podle některých odborníku lze uvážit případné ukončení léčby ACEI u těchto pacientu po 5–6 týdnech, a to pouze tehdy, je-li dotyčný bez přidružené arteriální hypertenze, snížené ejekční frakce či diabetické i nediabetické nefropatie [53]. Také tato strategie však na základě posledních studií (především HOPE) ztrácí své příznivce, neboť je výhodné i takové nemocné léčit ACEI trvale [54].

Na druhou otázku se pokusila odpovědět po málo přínosné studii NETWORK s enalaprilem až studie ATLAS [55]. Ta srovnávala u nemocných ve třídě NYHA II–IV doporučované cílové dávky lisinoprilu (32,5–35 mg denně) s dávkou podstatně redukovanou (2,5–5 mg/den), přičemž mimo jiné byla povolena i léčba b-blokátory. Ačkoliv přínos vyšší dávky nedosáhl (vyjma skupiny s těžkým stupněm srdečního selhání) v celkové mortalitě během pruměrně čtyřletého sledování statistické významnosti, u nutnosti rehospitalizace a mortality pro zhoršení srdečního selhání byla redukce vyšší dávkou lisinoprilu již signifikantní. Srovnatelný se ukázal výskyt některých nežádoucích účinku, především kašle, vzestupu renálních ukazatelu či systémové hypotenze. Méně než setina zařazených musela z těchto duvodu studii přerušit. Na ni by měla navázat také studie ACHIEVE s asi 10 500 pacienty, u nichž se srovnává ruzná dávka quinaprilu.

Vedle arteriální hypertenze jsou tedy ACEI lékem první volby také u chronického srdečního selhání, bez ohledu na etiologii, stadium choroby a eventuální přítomnost hypertenzní nemoci. Rovněž u asymptomatické systolické dysfunkce, přinejmenším při ejekční frakci pod 40 %, představují ACEI základ léčby. Zhruba čtyři desítky provedených studií přesvědčivě poukazují na souhrnné snížení celkové mortality díky samotným ACEI o jednu čtvrtinu. Navíc lze usuzovat, že příznivý účinek ACEI se netýká pouze pacientu se systolickou, ale také s diastolickou dysfunkcí levé komory.

Samotnému zahájení terapie ACEI by měla předcházet normalizace případné hyponatrémie. Při zahájení léčby captoprilem je výhodné pacienta sledovat zhruba tři hodiny po podání první tablety. Poté totiž není vznik hypotenze s ohledem na jeho krátký poločas pravděpodobný. Jiní zase volí rovnou dlouhodobě pusobící ACEI s nižší incidencí poklesu tlaku, například perindopril. Ten vykazuje ze všech ACEI nejnižší výskyt hypotenze po první dávce. Navíc mezi počáteční dávkou 2 mg je do cílové 4mg dávky pouze jeden krok, a té je dosahováno častěji než u jiných ACEI, jak bude dále popsáno. Na rozdíl od ambulantní sféry riziko hypotenze při zahájení léčby za hospitalizace nepředstavuje větší problém.

Při dodržení všech bezpečnostních pravidel muže pacient s pokročilým srdečním selháním profitovat z donedávna obávané kombinace ACEI a spironolactonu, zvláště je-li doplněna o kličkové diuretikum. Nedávná studie RALES toto přesvědčivě prokázala [56].

Podávání ACEI muže zvyšovat hladinu digoxinu. Rovněž vzhledem ke zvýšení inzulinové senzitivity ve tkáních je třeba počítat s možnou drobnou redukcí dávky perorálních diabetik. Opatrnosti a bedlivé kontroly tlaku krve je zapotřebí při současném podávání ACEI s některými jinými druhy vazodilatancií. Účinek ACEI oslabují současně podávaná nesteroidní antirevmatika, jimž bychom se měli v tomto případě vyhnout. Naopak běžně doporučované preventivní dávky kyseliny acetylsalicylové při ischemické chorobě srdeční k tomuto efektu vedou jen minimálně [57].

Jak je to s touto léčbou v současné praxi?

Studie EUROASPIRE I a II prokázala, že v indikovaném podávání ACEI, ale

i b-blokátoru, kyseliny acetylsalicylové či hypolipidemik, patří čR již do lepšího evropského pruměru [58]. Mezi roky 1995 a 2000 se jejich preskripce výrazně zvýšila, navíc lze tento trend očekávat i v nejbližších letech.

Bez zajímavosti nejsou ani údaje z programu Euroheart Survey z roku 2000 [59]. Zde se v celkem 25 evropských zemích včetně čR sledovalo pro srdeční selhání celkem 11 016 nemocných. To odpovídá zhruba čtvrtině ze všech propuštěných pacientu z interních oddělení. Celkově byla léčba ACEI zavedena v 62 % případu. Nejčastěji užívaným ACEI se ukázal enalapril – asi u jedné třetiny nemocných. Podle autoru se výrazně zlepšilo také dávkování, ačkoliv například u captoprilu mělo cílovou dávku pouze 30 % pacientu, na rozdíl od 82 % u perindoprilu.

Dnes již je mezi odbornou veřejností dostatečné vědomí o příznivém účinku ACEI při léčbě srdečního selhání včetně zlepšení symptomu i prognózy, zpomalení progrese ze stadia NYHA I–II směrem k více symptomatickým formám. Přesto především praktičtí lékaři se nezřídka zdráhají zahájit, nebo dokonce úplně zavrhují tuto účinnou a přitom ekonomicky efektivní medikaci. Podle několika pruzkumu v řadě evropských zemí se jako hlavní viník jeví podceňování významnosti vlivu této choroby na délku a kvalitu života, ale snad ještě větší měrou nepřiměřeně velké obavy z nežádoucích účinku. Navíc jen malá část ambulantních lékařu provádí doporučované několikahodinové sledování pacienta po podání úvodní dávky. Většina ambulantních pacientu začíná léčbu ACEI doma, navíc často bez patřičného poučení o daném léčivu a jeho možných účincích.

Podávání ACEI u pacientu s chronickým srdečním selháním reprezentuje základní léčebný přístup, jehož oprávněnost je díky celé řadě provedených klinických studií dnes již mimo jakoukoliv diskusi. Opomenutí této medikace u pacientu bez zásadní kontraindikace je špatnou vizitkou ošetřujícího lékaře [60]. Není správné odložit nasazení těchto léku při dosažení asymptomatičnosti po úvodní diuretické terapii, jak bohužel dosud v praxi často vídáme. Ještě mnohem častěji se zapomíná na dosažení optimální dávky neboli zvyšování do cílové dávky vyzkoušené mortalitními studiemi, nebo alespoň dávky nemocným maximálně snášené.

Zatímco před několika lety se doporučovalo (asi i s ohledem na dřívější nákladnost této léčby), aby terapii ACEI při srdečním selhání indikoval a zahájil pouze kardiolog či kardiologicky erudovaný internista, dnes je skutečnost jiná. Podle Evropské kardiologické společnosti by měl léčbu vést kardiolog tehdy, jedná-li se o těžší stupeň srdečního selhání nebo jedná-li se o dusledek chlopenní vady či vlastní příčina není zcela jasná. Další uznávanou indikací je také hyponatrémie pod 135 mmol/l, systolický tlak krve pod 100 mm Hg či kreatininémie nad 150 mmol/l.

Použití ACEI k léčbě arteriální hypertenze

ACEI dnes řadíme mezi šest základních skupin pro léčbu arteriální hypertenze. Lze je použít v monoterapii jako lék první volby, stejně jako pro terapii kombinační. Dnes je možné zahájit terapii arteriální hypertenze bez jiných přidružených komorbidit nejen dříve udávanými b-blokátory a diuretiky, ale rovnocenně i monoterapií ACEI či blokátory kalciových kanálu s delším biologickým poločasem eliminace. Navíc pro ACEI nebyly popsány zásadní rozdíly v míře účinku v ruzných věkových skupinách.

ACEI snad spolu se sartany zmírňují nejvíce ze všech antihypertenzních léku u hypertoniku hypertrofii levé komory [61–63]. Volba ACEI je na místě především tehdy, chceme-li zabránit nežádoucí remodelaci srdce či tepen. Například podávání perindoprilu, na rozdíl od referenčního atenololu, zpusobí během jediného roku normalizaci poměru medie k lumen v odporových arteriích hypertoniku [64]. Tento účinek vedl k poklesu cévní rezistence nezávisle na kontrole krevního tlaku a byl ověřen i histologicky. To vše poopravilo poněkud skeptické  mínění ze závěru studie UKPDS [65]. Zde nebyl zaznamenám při léčbě captoprilem žádný výraznější profit u hypertenzních diabetiku oproti léčbě b-blokátorem.

Relativně neutrální až lehce prospěšný dopad na látkovou přeměnu je vítán u pacientu s hyperlipoproteinémií a ještě více u diabetiku [66–67]. Navíc podle jiných výsledku studie UKPDS se pro rozvoj významných makrovaskulárních komplikací diabetu ukázala mnohem duležitější optimální kontrola tlaku krve než samotné glykémie. U diabetiku druhého typu léčených pro hypertenzi fosinoprilem došlo ve studii FACET na rozdíl od srovnávaného amlodipinu k významné redukci kardiovaskulárních příhod [68].

U ACEI podávaných v jedné denní dávce by antihypertenzní účinek daného léku neměl ani po 24 hodinách klesnout na méně než polovinu. Zajímavou farmakokinetiku kvuli své lipofilitě vykazuje spolu s výraznější tkáňovou distribucí quinapril. Díky ní je jeho farmakodynamický účinek relativně dlouhý – i při biologickém poločasu kolem dvou hodin jej lze podávat jednou, ale i dvakrát denně. Příjem potravy navíc jeho absorpci prakticky neovlivňuje.

U trandolaprilu se udává dlouhý biologický poločas eliminace v délce 16–24 hodin, a hodnota trough-to-peak ratio je v úrovni 58 % ještě po 48 hodinách (tab. 4). Naopak captopril se pro relativně rychlý nástup účinku s úspěchem používá při léčbě hypertenzní krize, v úvodní perorální dávce 25 mg nebo méně často 50 mg. Pro úplnost je třeba zmínit dlouholeté využívání tohoto léčiva v captoprilovém stimulačním testu při diagnostice renovaskulární hypertenze.

Co se týká kombinační léčby hypertenze, lze k ACEI přidat do kombinace diuretika či poněkud cenově náročnější dlouhodobě pusobící blokátory kalciového kanálu. Hypertonici s ischemickou chorobou nejvíce profitují z přidání

b-blokátoru (ačkoliv ty samy poněkud oslabí účinek ACEI inhibicí vyplavování reninu).

U rezistentních hypertenzí lze z těchto látek vytvořit v případě potřeby i troj-, či dokonce čtyřkombinaci. Jinou možností je zastoupení a1-agonistu nebo blokátoru imidazolinových receptoru, jež vhodně doplňují účinek klasických hypotenziv, včetně ACEI. Podle nedávné studie Val-HeFT lze při nesnášenlivosti b-blokátoru použít u pacientu s chronickou srdeční insuficiencí do kombinace k ACEI rovněž valsartan.

Snadnější podávání představují u stabilizovaných nemocných tzv. fixní kombinace. Největší oblibě se těší forma ACEI + diuretikum – například přípravek Accuzide obsahuje 10 mg quinaprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu. V tomto případě quinapril zmírní thiazidy navozenou depleci kalia s následnou hypokalémií. Dostupný je také enalapril v dávce 10 mg s 12,5 nebo 25 mg hydrochlorothiazidu (Enap H), dále spojení verapamilu s trandolaprilem v přípravku Tarka.

Použití ACEI u nefropatií hypertoniku i normotenzních jedincu

Účinek ACEI je úměrný plazmatické reninové aktivitě. Proto u stavu s vysokou hladinou reninu (chronické srdeční selhání, ještě markantněji u renovaskulární hypertenze) nepřekvapí dramatická odpověi na tuto léčbu. Nízké koncentrace reninu u starší, ale také černošské populace, vedou k menšímu vlivu ACEI.

Tato léčiva však mohou být účinná i při nízkoreninové hypertenzi renálního puvodu, kde je možné předpokládat výraznější lokální aktivace systému RAS. Především u pacientu s významnější proteinurií (nad 3 g/den) zpomalují progresi do renální insuficience podstatně větší měrou než jiná antihypertenziva mimo sartany. Ve skupině pacientu studie REIN s nediabetickou nefropatií snížil ramipril přítomnou proteinurii i pokles glomerulární filtrace, a tím i rychlost progrese do konečného stadia ledvinného selhání. Zřetelné jsou protektivní účinky ACEI i u hypertenzních pacientu s počátečním stadiem diabetické nefropatie, tzv. mikroalbuminurie, a to zejména u diabetu 1. typu [69].

ACEI zpomalují kontrolou krevního tlaku a potlačením sympatické aktivity její progresi. Dokonce u diabetiku s nefropatií i bez přítomnosti arteriální hypertenze vede podávání těchto léčiv k příznivému ovlivnění bazální membrány glomerulu, a tím často i k dlouhodobé stabilizaci renálních funkcí. Zpomalení progrese ledvinné nedostatečnosti terapií ACEI v pruměru o polovinu rezultuje v několikaletém oddálení nutnosti dialyzačního programu. To samozřejmě přináší vedle znatelných ekonomických úspor udržení lepší kvality života po delší dobu.

Existují antiischemické účinky ACEI?

Vedle ovlivnění remodelace srdeční svaloviny a tepenné stěny přibývá v posledních letech poznatku o možném antiischemickém účinku ACEI [70–71]. Po shledání pozitivního vlivu captoprilu, enalaprilu a ramiprilu na endoteliální funkci hypercholesterolemických laboratorních zvířat [72–75] se pozornost obrátila i na lidskou populaci. Také u ní redukce myokardiální masy logicky vede ke snížení spotřeby kyslíku v srdci. Inhibitory ACE během ischémie modulují neurohumorální aktivaci a s tím spojenou systémovou i koronární vazokonstrikci. Ta je dána při arteriální hypertenzi především zesílením medie s následnou redukcí lumina a sníženou koronární prutokovou rezervou. S vědomím této skutečnosti pak nepřekvapí, že tato léčiva mohou snižovat u stabilních forem ICHS výskyt budoucích koronárních příhod.

K tomuto poznatku přispěla již studie SOLVD. V ní snížilo podávání enalaprilu riziko infarktu či reinfarktu o již zmíněných 23 %, výskyt nestabilní anginy pectoris o 20 %. U kardiovaskulární mortality šlo o 21 procent, ačkoliv pruměrné snížení diastolického tlaku krve nepřesahovalo 4 mm Hg. Navíc tento účinek opět nezávisel na vstupních hodnotách systolického ani diastolického tlaku krve. Podobně studie SAVE s captoprilem v aktivní skupině doznala podobnou míru redukce infarktu 25 % a stejnou měrou navíc i nutnost revaskularizace formou katetrizační intervence či kardiochirurgické operace [76–77]. Světlo světa spatřilo i několik studií s ACEI popisujících nižší výskyt ischemických epizod na holterovských záznamech. Podle nich by tedy nasazení ACEI vedlo nejen k potlačení extenze infarktového ložiska, ale do budoucna i ke snížení pravděpodobnosti nové kardiovaskulární příhody.

Pro tyto poměrně překvapivé závěry se dostalo pozornosti uvažovaným antiischemickým účinkum ACEI i v několika následujících studiích. V nich se autoři snažili vyhnout dříve kritizovaným chybám svých předchudcu, především pokud jde o jasnou definici infarktu a prospektivní, nikoli tedy retrospektivní charakter. Další výzkum byl navržen tak, aby pomohl zodpovědět některé duležité otázky. Mohou ACEI snižovat mortalitu a výskyt ischemických příhod také u jedincu s normální systolickou funkcí levé komory? Mohou ovlivněním aterosklerotických plátu zabránit, či alespoň zpomalit jejich progresi? Dokáží potlačit vývoj nových lézí v budoucnu? Konečně, jsou tyto účinky vázány čistě na antihypertenzní účinek těchto látek?

Ke zřetelné redukci nových koronárních příhod vlivem medikace ACEI prakticky nedochází před 6.–12. měsícem podávání [78]. Zde převládá význam dlouhodobých mechanismu, jako je ovlivnění cévní remodelace ve smyslu morfologickém i funkčním. S tím souvisí také následná stabilizace aterosklerotických lézí. Mezi další často zmiňované faktory se řadí úprava rovnováhy mezi produkcí tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) a jeho inhibitorem (PAI-1), vlivem angiotenzinu II puvodně posunuté ve prospěch prokoagulačních tendencí [79–80]. Za ne zcela jednoznačný, a už vubec ne zásadní, je považován přínos ACEI k zamezení vzniku restenózy po prosté PTCA nebo koronární intervenci doplněné o stenting. Studie MERCATOR i MARCATOR v tomto směru nezjistily rozdíl v klinických i angiografických známkách restenózy při podávání cilazaprilu oproti placebu, s nímž je započato ihned po výkonu [81–82]. Naproti tomu na podstatně menším souboru pacientu se sedmidenní předléčení tímto přípravkem ukázalo z hlediska výskytu restenózy jako významně prospěšné [83]. I zde se opakovaně zvažoval vliv alel D v genu pro ACE, podle některých nezávislý rizikový faktor restenózy.

Doklad o prospěšném ovlivnění koronární reaktivity přinesla zajímavá studie TREND s využitím kvantitativní koronarografie (QCA) u pacientu s dosud hemodynamicky nevýznamnými aterosklerotickými změnami na věnčitých tepnách [84]. V ní dokázala denní dávka 40 mg quinaprilu z velké části normalizovat puvodně vazokonstrikční odpověi na intrakoronárně podaný acetylcholin. V placebové větvi žádná podobná změna během šestiměsíčního sledování nenastala. Koh se svými spolupracovníky během pouze osmitýdenního podávání prokázal rovněž quinaprilem zlepšenou, na prutoku závislou, dilataci pažní tepny [85]. Obdobný účinek byl popsán i v případě perindoprilu u hypertoniku s dosud normálním koronarografickým nálezem [86]. Závislost tohoto jevu na normální funkci endotelu ukazuje na možnost nápravy reverzibilní dysfunkce cévní výstelky, považované dnes za počáteční stadium komplexních aterosklerotických pochodu.

Studie QUO VADIS zjistila na 149 pacientech po chirurgické revaskularizaci lepší výsledky po předléčení 40 mg quinaprilu před operací s následnou roční léčbou v této dávce [87]. Redukce úmrtí, mozkových příhod včetně tranzitorních atak, infarktu myokardu, stejně jako nutnost nové revaskularizace či katetrizační intervence dosáhly neuvěřitelných a u této lékové skupiny dosud nevídaných 77 %.

Na definitivní závěry probíhajících studií PEACE s trandolaprilem a EUROPA s perindoprilem u nemocných s ICHS bez ohledu na funkci levé komory či jiné rizikové faktory si ještě budeme muset chvíli počkat. Již nyní jsou k dispozici výsledky studie PROGRESS [88]. Tato loni prezentovaná studie u pacientu po prodělané cévní mozkové příhodě či po tranzitorní ischemické atace prokázala příznivý vliv na výskyt recidiv při nasazení kombinace perindoprilu s diuretikem indapamidem, a to u hypertoniku i normotenzních jedincu. Monoterapie zmíněným ACEI nevedla k významnější redukci nových mozkových příhod. Duvodem muže být i menší pokles tlaku krve (v pruměru o 5/3 mm Hg) než u této dvojkombinace (zde o 12/5 mm Hg). Navíc u recidiv mozkových příhod měla aktivně léčená skupina téměř o třetinu nižší výskyt vzniku demence. Oproti placebu došlo u těchto osob také ke snížení nejen zmíněných iktu, ale také výskytu nefatálních infarktu myokardu o 38 % i srdečního selhání o 26 %.

Podnětem k těmto studiím se stala převratná studie s ramiprilem nazvaná HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) [89]. Studie HOPE byla poprvé zveřejněna v roce 1999. Jejím úkolem bylo zjistit vliv inhibitoru ACE ramiprilu v denní dávce 10 mg na výskyt kardiovaskulárních příhod u rizikových jedincu bez poruchy systolické funkce. Za primární cíl byla stanovena redukce úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (příhody hodnoceny společně i každá zvlášť). Sekundární cíle se týkaly úmrtí z jakýchkoli příčin, potřeby revaskularizace, nutnosti hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo srdeční selhání a výskytu diabetických komplikací. Dalšími sledovanými parametry bylo případné zhoršení anginy pectoris, srdečního selhání a diabetu.

Studie se účastnilo celkem 9 297 rizikových nemocných – pacientu starších 55 let s ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních tepen, po iktu v anamnéze či s přítomným diabetem spolu s alespoň jedním dalším rizikovým faktorem. Za ten byla považována i zvýšená koncentrace celkového cholesterolu nebo snížený obsah HDL cholesterolu v plazmě, stejně jako přítomná  mikroalbuminurie. část pacientu byli hypertonici, ale většina vykazovala normální hodnoty tlaku krve. Sledování trvalo čtyři a pul roku. Ke zjevné redukci ve výskytu kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu nebo mozkové příhody začalo docházet zhruba po prvním roce léčby, na konci studie činilo celkové snížení rizika plných 22 % (tab. 5). Snížení hodnot tlaku krve bylo relativně mírné; v pruměru šlo o 3 mm Hg u systolického a 1,5 mm Hg u diastolického tlaku. Z toho lze usuzovat na přímý protektivní vliv ramiprilu na tepennou stěnu. Při srovnání uvedeného poklesu krevního tlaku dosaženého jinými léčivy v jiných studiích se tento názor potvrdil. Účinnost ramiprilu byla skutečně výraznější, než bylo možné při daném poklesu krevního tlaku očekávat. Navíc prospěch z léčby byl patrný ve všech podskupinách, tedy i s jakoukoliv vstupní hodnotou krevního tlaku (dokonce i systolického krevního tlaku <120 mm Hg a diastolického  <70 mm Hg). Navíc přidání ramiprilu i při uspokojivě korigované hypertenzi jinými antihypertenzivy (b-blokátory, diuretiky, blokátory kalciových kanálu) bylo nezávislým přínosem.

V podstudii SECURE se sonografickým vyšetřením karotických tepen zabránil ramipril progresi aterosklerózy, více v dávce 10 mg než v dávce 2,5 mg. V další podstudii ramipril ovlivnil kardiovaskulární a renální komplikace diabetiku s mikroalbuminurií.

Ve studii HOPE snížilo podávání 10 mg ramiprilu výskyt dokonaných mozkových iktu téměř o jednu třetinu, u fatálních příhod dokonce o 61 % (tab. 5). Tento účinek byl patrný i u normotenzních jedincu s výchozím krevním tlakem 120/70 mm Hg. Naproti tomu trend ve snížení samotných tranzitorních ischemických atak zustal pod hranicí statistické významnosti. Jinak u hypertoniku ramipril snížil samotné riziko vzniku diabetes mellitus. Obdobný účinek na vznik diabetu vykázal také losartan ve studii LIFE [90].

Závěry této studie tedy podporují a doplňují výsledky dosažené s perindoprilem ve studii PROGRESS, která se týkala pouze pacientu po již prodělané mozkové atace. Tedy i riziková, byť normotenzní populace s nepoškozenou funkcí levé komory profituje z této léčby inhibitorem ACE stejně významně jako při preventivní léčbě statiny nebo kyselinou acetylsalicylovou. Na základě impozantních výsledku studie HOPE lze v budoucnu očekávat další rozšíření této lékové skupiny, samozřejmě v závislosti na ekonomických možnostech [91–93].

Nežádoucí účinky ACEI

Nežádoucí účinky provázejí naprostou většinu kardiovaskulárních léčiv, a ani ACEI nejsou v tomto směru výjimkou. Zahrnují klinicky nevýznamné projevy až po potenciálně nebezpečné stavy, od raritních komplikací po poměrně charakteristické potíže. 

Na prvním místě se většině vybaví arteriální hypotenze, ačkoliv u normotoniku pokles krevního tlaku nebývá nikterak zásadní. S arteriální hypotenzí se setkáváme především na počátku léčby. Rovněž významné ztráty minerálu a tekutin, obvykle vlivem intenzivní diuretické léčby či prujmu, představují predisponující faktory. I z tohoto duvodu by před započetím léčby měla být případná dehydratace pacienta přiměřeně upravena. Riziko hypotenze dále hrozí při současném podávání vazodilatačních látek, u těžšího stupně srdečního selhání a samozřejmě při hraničně nízkém tlaku krve před zahájením léčby ACEI. Základním pravidlem je dodržovat postupné zvyšování dávky. Někdy se nevyhneme snížení dávky ostatních hypotenziv, u srdečního selhání pokud možno bez výraznější redukce dávky

b-blokátoru. Lepší je ukončit medikaci, jež není u těchto pacientu zásadní, tedy především nitráty, antagonisty a-adrenoreceptoru či blokátory kalciových kanálu.

K výskytu hypotenze existují četná data z odborné literatury, paradoxně však jejich srovnání s běžnou praxí často vázne. Například ačkoliv krevní tlak ve studii CONSENSUS nebyl dostatečně monitorován, nutnost vysadit enalapril pro hypotenzi se vyskytla u celých 12 % zúčastněných. V další enalaprilové studii, V-HeFT II, byla pozorována symptomatická hypotenze u 28 % zúčastněných, k nutnosti přerušit léčbu pak vedla u každého dvacátého pacienta se střední tíží srdečního selhání. Podobně jako v dalších studiích, SAVE, SOLVD a AIRE, jen malá část puvodně zvažovaných pacientu byla nakonec do sledování zařazena, zčásti nepochybně pro sklon k hypotenzi či pro jiné komplikace srdečního selhání ještě před plánovaným nasazením ACEI. Pro ilustraci, během studie AIRE se výskyt závažné hypotenze při podávání ramiprilu omezil na pouhá dvě procenta u randomizovaných jedincu. Podrobnější analýza však odhalila zhruba 10 % nemocných, kteří nebyli zařazeni pro nesnášenlivost dávky pouhých 1,25 mg. V běžné praxi s neselektovaným souborem nemocných pak bude výskyt symptomatické hypotenze i nutnosti přerušit léčbu ACEI z této příčiny samozřejmě o něco vyšší. Při bagatelizaci tohoto nežádoucího účinku se riskují komplikace ze zhoršené perfuze mozku, ledvin i srdce, a tím i samotného srdečního selhání. Výjimkou v praxi není ani pokles tlaku krve z puvodních 120/70 na 85/80 mm Hg s nárustem kreatininémie po podání počáteční dávky 2,5 mg enalaprilu u nemocného s třebas jen mírným stupněm kardiální insuficience.

Odhadnout, nakolik u konkrétního jedince hrozí tato komplikace, není jednoduché. Například ani pomocí statistické metody mnohočetné regrese se nedaří predikovat reakci tlaku krve při podání ACEI na více než 15 %. Výběr konkrétního ACEI zlepší tuto schopnost údajně také jen o 10 % [94]. Z toho vyplývají velké individuální rozdíly a nutnost myslet na tuto možnost u každého pacienta bez ohledu na tíži jeho onemocnění i zvolený ACEI. Pochopitelně, u starší populace s horší funkcí baroreceptoru je možné očekávat častější vznik především ortostatické hypotenze [95]. Z výše uvedeného je zřejmé, že výskyt hypotenze nelze při léčbě ACEI opomenout, neboť z hlediska četnosti i potenciálního nebezpečí nabývá na významu. Je třeba s ní počítat a uvědomovat si její závislost na zvolené dávce.

Relativně často je pozorován po zahájení léčby ACEI mírný, zpravidla přechodný nárust kreatininémie o méně než jednu čtvrtinu nebo hladiny urey do 12 mmol/l. Vzestup kreatininémie nebo kalémie je dusledkem nižší perfuze ledvin, jde tedy o prerenální mechanismus. Zde není třeba tuto terapii vysazovat, většinou spíše dochází po přechodném nárustu k markantnímu snížení proteinurie. Ta odráží změny bazální membrány glomerulu. řešením jsou častější kontroly renálních funkcí, zpočátku až dvakrát týdně. Léčba se navíc zahajuje podáním redukovaných dávek krátkodobě pusobícího farmaka, nejlépe captoprilu.

U chronické renální insuficience muže dojít k většímu snížení tonusu eferentní arterioly s následným dalším poklesem glomerulární filtrace. Aktivita systému renin-angiotenzin-aldosteron muže totiž být zásadní pro udržení správné funkce ledvin nejen při renovaskulárním typu arteriální hypertenze. Proto by tato léčba měla při snížené renální funkci zustat výsadou zkušených nefrologu, s minimální počáteční dávkou ACEI a intenzivními kontrolami kreatininémie. Pokud jde o maximální cílové dávky, je třeba již předem zohlednit také glomerulární filtraci. Například u enalaprilu

by neměla být překročena denní

dávka 20 mg při glomerulární filtraci 0,5–1,2 ml/s. Obdobně při glomerulární filtraci 0,3–0,6 ml/s se udává jako mezní dávka pouhých 5 mg na den.

Vysazení ACEI je oprávněné při vzestupu kalémie nad 5,5 mmol/l a hladiny kreatininu o více než 40–50 mmol/l. Dojde-li k nečekaně vysokému nárustu hladin kreatininu, pak by měly naše kroky směřovat k vyloučení případné renovaskulární hypertenze, tedy k morfologickému prukazu stenóz renálních tepen. Hypoperfuze ledvin při nasazení ACEI hrozí kardiakum s chronickým selháváním i jedincum s hepatální cirhózou a přidruženým ascitem.

Dalším nežádoucím účinkem bývá charakteristický suchý kašel, který se dává do souvislosti s nižší degradací kininu ve výstelce bronchu [96–97]. Ve velkých kontrolovaných studiích s moderními ACEI však jen zřídka převyšoval jeho výskyt v aktivní skupině skupinu placebovou o více než pět procent. Mnohem vzácněji bývají popisovány kožní exantémy, angioneurotický edém, poruchy chuťových vjemu, parestezie a cefalea [98–101]. Raritním jevem bývá neutropenie, popisovaná v prvních týdnech léčby.

Při vzniku dráždivého kašle lze před zvažovaným přechodem k sartanum vyzkoušet i jiný ACEI s popisovaným nižším výskytem této komplikace. U pacientu s anamnézou angioneurotického edému je znovunasazení byť i jiného ACEI přísně kontraindikováno. Tento stav muže při postižení hrtanu vést i k nebezpečnému dušení s nevyhnutelným podáním adrenalinu.

Celkově lze tuto lékovou skupinu charakterizovat jako dobře snášenou. To je duležité zejména z toho duvodu, že na velké části ekonomicky náročných rehospitalizací se podílí nízká adherence k léčbě.

Kontraindikace léčby ACEI

Přesto i ACEI by se neměly v některých situacích podávat. Vedle známé přecitlivělosti na ně samotné a anamnézy angioneurotického edému se jedná o období těhotenství či kojení, stejně tak těžší renální selhání nebo jiné příčiny závažné hyperkalémie. U pacientu se vstupní hodnotou kreatininémie nad 250–350 mmol/l by se ACEI neměly vubec nasazovat, i když někteří nefrologové v posledních letech zastávají v tomto ohledu poněkud liberálnější přístup.

Nasazení vazodilatačně pusobících ACEI nemusejí dobře snášet ani pacienti s pokročilou aterosklerózou karotického či vertebrálního povodí. Kontraindikovány jsou rovněž u hemodynamicky významných stenózujících chlopenních vad včetně obstrukcí nad

aortálním ústím či pod ním, ale také při závažné hyponatrémii či hypovolémii.

Závěr

Objev inhibice ACE a její využití v klinické praxi lze bez přehánění pokládat za revoluční krok. V terapii vysokého krevního tlaku se ACEI právem řadí k lékum první linie, v akutním i dlouhodobém podávání. V případech vybraných a dosti častých komorbidit za ně do nástupu sartanu neexistovala rovnocenná alternativa. Při léčbě chronického srdečního selhání představovaly ACEI od počátku zcela zásadní zlom, navíc si klíčové postavení udržely po celá dvě desetiletí. Jejich postupně zjišťované protektivní účinky u řady nefropatií byly doplněny o účinky kardioprotektivní, antiaterogenní i účinky na inzulinovou senzitivitu a s tím spojený rozvoj diabetu 2. typu. V současnosti je třeba najít inhibitorum ACE patřičné místo vedle stávajících i nově zaváděných lékových skupin. V neposlední řadě je rovněž nutné převést schválená doporučení do každodenní praxe, jejich správnou indikaci, používané dávky a sledování nežádoucích účinku nevyjímaje.