Inzulin glargin: prověřený bazální analog inzulinu

Inzulin glargin je dlouhodobě účinkující analog inzulinu s bezvrcholovým průběhem efektu a nízkou intraindividuální variabilitou. Studie ORIGIN prokázala jeho kardiovaskulární bezpečnost. Inzulin glargin v této studii nezvýšil riziko vzniku malignit. Na základě klinických zkušeností bylo povoleno případné použití inzulinu glargin v těhotenství. V současnosti jsou zkoušeny přípravky s koncentrací inzulinu glargin 300 U/ml, které vykazují snížené riziko hypoglykemie v porovnání se standardní koncentrací 100 U/ml.

Úvod

U pacientů s diabetem 2. typu, kteří po dlouhém průběhu nemoci mají i přes přítomnou inzulinovou rezistenci sekreci endogenního inzulinu nižší než zdravé osoby, je inzulin nezastupitelným lékem. Sekretagoga v této situaci selhávají a metformin sám nestačí k udržení těsné kompenzace. Vhodnost terapie inzulinem u pacientů v začátku nemoci nebo po jejím krátkém průběhu však byla dlouhou dobu diskutována. Nebylo zřejmé, jestli podávání inzulinu znamená pro pacienty s diabetem 2. typu větší přínos (snižuje glykemii, kompenzuje diabetes), nebo větší riziko (je prokazatelně aterogenní, u pacientů nedodržujících režimová opatření vede k vzestupu tělesné hmotnosti, zvyšuje riziko hypoglykemie).

Poměr důvodů, které hovoří pro a proti terapii inzulinem u pacientů v časnějších fázích diabetu, se začal měnit v okamžiku, kdy byla postulována koncepce léčby tzv. bazálním inzulinem (dříve „bed time insulin“). Dlouhodobě působící inzulin aplikovaný na noc sníží ranní glykemii nalačno, posune tak celodenní glykemický profil níže a zlepší kompenzaci [1]. Plné využití potenciálu tohoto režimu přineslo zavedení dlouhodobě účinného inzulinového analoga glargin do klinické praxe. Inzulin glargin má vyrovnaný (bezvrcholový) průběh účinku po celých 24 hodin, v porovnání s inzulinem NPH vykazuje významně nižší variabilitu efektu [2]. Studie treat-to-target pak prokázala, že aplikace inzulinu glargin v režimu bazálního inzulinu je cestou k využití potenciálu bazálního inzulinu jako terapeutické taktiky [3]. V přímém srovnání terapie inzuliny NPH a glargin bylo dosaženo stejného zlepšení kompenzace, ale u pacientů léčených inzulinem glargin byla zjištěna zásadně nižší incidence hypoglykemických příhod během noci.
Pochybnosti o rizicích časné terapie inzulinem byly akcentovány v důsledku publikací, které s pomocí nekorektních statistických metod a účelově použité metodiky navozovaly falešný dojem, že terapie inzulinem glargin zvyšuje nebezpečí vzniku malignit [4]. To bylo záhy vyvráceno rozborem dalších databází, podrobným studiem vztahu inzulinu glargin ke stimulaci IGF-1 (insulin-like growth factor 1) a dodatečnými rozbory prospektivních studií [5]. Zůstala tak jediná důležitá otázka, na kterou věda neznala jednoznačnou odpověď: Jak ovlivní časné podání inzulinu kardiovaskulární riziko?

Studie ORIGIN

ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) byla multicentrická randomizovaná studie s 2 × 2 faktoriálním uspořádáním, do které bylo zavzato 12 537 účastníků s vysokým kardiovaskulárním rizikem s hraniční glykemií nalačno nebo s porušenou glukózovou tolerancí (12 % účastníků) nebo s diabetem mellitem 2. typu, kteří byli léčeni pouze dietou či nejvíce jedním perorálním antidiabetikem [6]. Účastníci byli randomizováni v poměru 1 : 1 buď do skupiny léčené inzulinem glargin (n = 6264), jehož dávka byla titrována k dosažení glykemie nalačno < 5,3 mmol/l, nebo do skupiny se standardní léčbou (n = 6273).Prvním primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální mozkové mrtvice; druhým primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu některého z nežádoucích účinků v prvním složeném cílovém parametru nebo doba do prvního revaskularizačního výkonu (věnčité tepny, karotidy nebo periferní cévy) nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Sekundární cílové parametry zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny a kombinované mikrovaskulární komplikace.

Při srovnání se standardní péčí inzulin glargin nezměnil relativní riziko kardiovaskulárních komplikací diabetu, resp. prediabetu, a neměl statisticky významný vliv na kardiovaskulární mortalitu. Inzulin glargin také neovlivnil riziko mikrovaskulárních komplikací. Osoby léčené inzulinem glargin vykazovaly po celou dobu sledování lepší kompenzaci hodnocenou glykovaným hemoglobinem (graf 1). Incidence závažné hypoglykemie (počet postižených osob na 100 osob léčených po dobu jednoho roku) byla 1,05 ve skupině s inzulinem glargin a 0,30 ve skupině se standardní léčbou, incidence potvrzené nezávažné hypoglykemie byla 7,71 ve skupině s inzulinem glargin a 2,44 ve skupině se standardní léčbou. U osob léčených inzulinem glargin se zvýšila tělesná hmotnost během studie průměrně o 1,4 kg oproti snížení tělesné hmotnosti o 0,8 kg u pacientů ve standardně léčené skupině. Studie sama o sobě nebyla určena k testování vlivu zlepšené kompenzace hodnocené glykovaným hemoglobinem na snížení kardiovaskulárního rizika, ale základní hypotézou bylo, že normalizace glykemie nalačno pomocí bazálního inzulinu glargin kardiovaskulární riziko sníží.

Při rozboru incidence jednotlivých cévních komplikací diabetu nebyl nalezen rozdíl v incidenci komplikací mikrovaskulárních i makrovaskulárních. Pouze incidence nově vzniklého syndromu anginy pectoris byla u pacientů léčených inzulinem glargin statisticky významně nižší o 28 %. Jestli se jedná o artefakt, či o významný nález s dalšími souvislostmi, je nejisté. Jednoznačným závěrem studie nicméně je, že inzulin glargin nezvýšil kardiovaskulární riziko. V obecné rovině tak zařadil léčbu inzulinem glargin mezi výběr terapeutických možností po selhání terapie metforminem.

V celém sledovaném souboru byla průměrná incidence malignit 1,32/100 osob/rok sledování. Inzulin glargin nezvýšil riziko vzniku karcinomu celkově, ani nezvýšil riziko vzniku jednotlivých typů karcinomu (poměr rizik, HR 1,00; 95% interval spolehlivosti, CI: 0,88–1,13; p = 0,97). Mortalita vztažená ke karcinomu se ve skupině léčené inzulinem glargin a ve skupině léčené standardně nelišila (HR 0,94; 95% CI: 0,77–1,15; p = 0,52). Inzulin glargin nezvýšil ani riziko nového vzniku karcinomu.

Inzulin glargin v těhotenství

Inzulin glargin v koncentraci 300 U/ml

V roce 2013 byly publikovány první výsledky s inzulinem glargin v koncentraci 300 U/ml
(U300). Cílem zvýšení koncentrace bylo prodloužení účinku a snížení intraindividuální variability účinku.
Farmakokinetika a farmakodynamika U300 byla studována u pacientů s diabetem 1. typu v randomizované, dvojitě zaslepené 2 × 2 crossover studii [8]. Porovnávány byly dávky 0,4 U/kg a 0,6 U/kg U300 s dávkou 0,4 U/kg
inzulinu glargin v koncentraci 100 U/kg (U100) aplikované 8 dní v režimu bazál/bolus; osmý den byli pacienti vyšetřeni pomocí euglykemického clampu (Biostator), který trval 36 hodin. V dávce 0,4 U/kg vykazoval U300 stabilní plató účinku během celých 24 hodin s pozvolným následujícím poklesem. V porovnání s U100 byly zaznamenány menší fluktuace a delší doba trvání účinku (32 hodin). Ještě lepších výsledků bylo dosaženo při aplikaci U300 v dávce 0,6 U/kg, účinek trval 34 hodin.

EDITION I je klinická studie fáze III, v níž byla porovnávána terapie inzulinem glargin v koncentraci U100 a U300 u pacientů s diabetem 2. typu v režimu kombinace bazálního a bolusového inzulinu [9]. Celkem 807 pacientů s průměrnou dobou trvání diabetu 15,8 roku, léčených průměrnou dávkou 1,2 U/kg, bylo randomizováno do dvou větví v poměru 1 : 1 k léčbě U300 a U100. Primárním endpointem byla změna hodnot glykovaného hemoglobinu, dalším procento pacientů s nejméně jednou potvrzenou noční hypoglykemickou příhodou během doby od 3. do 6. měsíce studie. Pokles hodnot glykovaného hemoglobinu byl v obou větvích stejný – o 0,83 % (95% CI: -0,11–0,11). Procento pacientů, u nichž se objevila nejméně jedna noční potvrzená hypoglykemie, bylo nižší při léčbě U300 (36,1 % vs. 45,5 %; relativní riziko, RR 0,79; CI: 0,67–0,94; p = 0,0070). Studie EDITION I prokázala, že inzulin glargin U300 je u pacientů s diabetem 2. typu stejně účinný jako U100, ale terapie je zatížena o 23 % nižším rizikem nočních hypoglykemií, což je patrně důsledkem nižší intraindividuální variability účinku.

Závěr