Přeskočit na obsah

Kardiovaskulární riziko diabetika ve světle nejnovějších dat aneb Co skutečně určuje riziko diabetického pacienta?

Profesor MUDr. Aleš Linhart, DrSc., FESC, předsedal webináři České kardiologické společnosti, který se uskutečnil 5. května 2021. Tématem setkání byl pacient s diabetem a management rizikových faktorů s cílem zlepšit prognózu nemocného. Profesor Linhart v úvodu upozornil, že zhruba třetina pacientů v kardiologických centrech diabetem trpí a další část pacientů o diagnóze diabetu ještě neví nebo trpí porušenou glukózovou tolerancí. Rizikové faktory se projevují ještě dříve, než diabetes vzniká.


Management léčby rizikových faktorù u diabetika

Prvního sdělení zaměřeného na management léčby rizikových faktorů u diabetika se ujal MUDr. Jan Škrha jr., Ph.D., (3. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha).

Nemocný s diabetem představuje rizikového pacienta, u něhož jsou vedle diabetu nezřídka přítomny také arteriální hypertenze, dyslipidemie, nadváha/obezita (udává se až u 90 % diabetiků), nikotinismus a další komorbidity. Sumací těchto vlivů vzniká onemocnění, které zdaleka není jen metabolické, postihuje významně cévní systém a má významné kardiovaskulární (KV) dopady. Diabetes na podkladě dlouhodobé hyperglykemie, glykace (tvorba tzv. AGEs, advanced glycation end products) a oxidačního stresu přispívá k rozvoji endotelové dysfunkce. Přítomnost obezity zhoršuje prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, adipokinů, zánětlivou odpověď a inzulinovou rezistenci. Hypertenze a dyslipidemie nejen mechanisticky, ale také humorálně přispívají k akcelerovanějšímu a výraznějšímu onemocnění cév.

V průběhu diabetu se rozvíjejí makro  a mikrovaskulární komplikace. Z pohledu mortality jsou významnější makrovaskulární komplikace v podobě srdečního selhání, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, ischemické choroby dolních končetin i chronického onemocnění ledvin. Při analýze úmrtí nemocných s diabetem (obr. 1) [1] se ukazuje, že pouze asi jedna třetina je způsobena nekardiovaskulárními příčinami. Zhruba u dvou třetin je přítomno KV pozadí.o1.jpg

U každého diabetika je KV riziko významné a velká část pacientů spadá do kategorie velmi vysokého rizika (tab. 1) [2]. Některé rizikové faktory KV onemocnění jsou ovlivnitelné. Mezi hlavní rizikové faktory, u nichž je intervence zásadní, patří ve světle současných poznatků [3] dyslipidemie, arteriální hypertenze, nikotinismus, fyzická aktivita a hyperglykemie vyjádřená hodnotou glykovaného hemoglobinu.t1.jpg

V terapii pacienta s diabetem a KV rizikem je třeba se zaměřit na všechny uvedené rizikové faktory. Ve farmakoterapii diabetu 2. typu zaujímá dle aktuálních doporučených postupů [4] přední místo stále metformin a (obvykle obtížně dosažitelná) úprava životního stylu. V případě nedostatečné kompenzace je třeba dále zvážit rizikovost pacienta a přítomné komorbidity (obr. 2). Pacienti KV rizikoví by měli být preferenčně léčeni agonisty receptoru pro GLP 1 (glucagon like peptide 1; GLP 1RA) nebo glifloziny (inhibitory SGLT2) s prokázaným KV přínosem. Ten je nyní u antidiabetik pečlivě sledován. U pacientů s aterosklerotickým KV onemocněním jsou upřednostňovány GLP 1RA, u nemocných trpících srdečním selháním nebo chronickým onemocněním ledvin pak glifloziny.

Agonisté GLP 1R představují komplexní antidiabetika se širokým spektrem účinku. Vedle zlepšení funkce beta buněk, zvýšení inzulinové sekrece zvyšují pocit sytosti a zpomalují vyprazdňování žaludku, což je spojeno se snížením příjmu potravy a následně s redukcí tělesné hmotnosti. Jejich podávání je spojeno se snížením KV rizika, krevního tlaku i se zlepšením srdeční funkce.

Stejně tak druhá preferovaná léková skupina gliflozinů má vedle metabolických účinků pozitivní efekt na KV systém. Vedle přínosu pozorovaného v klinických hodnoceních v podobě výskytu KV událostí (MACE, major adverse cardiovascular events) je to zejména jejich efekt u srdečního selhání. Na kardioprotektivitě se podílejí zvýšená diuréza, natriuréza, snížení preloadu i afterloadu a další nově zkoumané metabolické účinky. Glifloziny mají schopnost zastavit pokles glomerulární filtrace nápravou patologických procesů v glomerulu.

Ostatní antidiabetika (metformin, gliptiny, novější deriváty sulfonylurey či málo užívaná akarbóza) jsou považována spíše za KV neutrální.

Jak již bylo uvedeno, léčba pacienta by měla být komplexní. Vedle popsané léčby hyperglykemie s přesahem do KV aparátu je dále zásadní kompenzace dyslipidemie. U pacienta s diabetem jsou s rostoucí rizikovostí cílové hodnoty přísnější (cílová hodnota LDL cholesterolu pro pacienta s diabetem 2. typu a středním KV rizikem je < 2,6 mmol/l, s vysokým KV rizikem < 1,8 mmol/l s doporučenou redukcí o minimálně 50 %, u pacientů s velmi vysokým KV rizikem rovněž a s hodnotou LDL cholesterolu < 1,4 mmol/l). Hypolipidemiky první volby jsou u diabetiků s vysokými hodnotami LDL cholesterolu statiny, v případě nedosažení cílových hodnot je do kombinace se statinem přidán ezetimib. U diabetiků s velmi vysokým KV rizikem a trvale vysokými hodnotami LDL cholesterolu i při léčbě maximální tolerovanou dávkou statinu s ezetimibem nebo při intoleranci statinů je doporučena léčba inhibitorem PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) [2].

V terapii hypertenze jsou u pacienta s diabetem doporučeny cílové hodnoty 120−130 mm Hg pro systolický tlak (resp. 130−139 mm Hg u pacientů starších 65 let) a 70−80 mm Hg pro diastolický tlak. Již od iniciální léčby je zde doporučena kombinace antihypertenziv – optimálně inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) + blokátor kalciového kanálu. V případě intolerance jedné nebo druhé lékové skupiny pak kombinace sartanu nebo thiazidového diuretika [2].

Již při základní léčbě několika rizikových faktorů užívá pacient poměrně velký počet léků, což se může negativně odrazit v jeho spolupráci. Studie LIPIcontrol 2 [5], která sledovala léčbu těchto rizikových KV faktorů u 3 475 pacientů (1 320 s diabetem) v ordinacích praktických lékařů, doložila, že cílových hodnot krevního tlaku dosáhlo pouze 11 % diabetiků s dyslipidemií a hypertenzí, cílových hodnot LDL cholesterolu jen 14 % a pouze 3 % diabetiků dosáhla současně cílových hodnot tlaku krve a LDL cholesterolu.

Jak tedy zlepšit výsledky a adherenci pacienta k léčbě? Je známo, že se složitostí léčebného režimu (počet přípravků, frekvence dávkování) compliance pacienta klesá [6]. Preferovány jsou dnes jednoznačně fixní kombinace léčiv, které umožňují snížit počet užívaných přípravků. Významné je také zapojení pacienta do rozhodování o léčbě.

Doktor Škrha v závěru shrnul, že v léčbě diabetu je vedle stále zásadní kompenzace hyperglykemie velmi důležitá léčba hypertenze, dyslipidemie a dalších rizikových faktorů. Fixní kombinace léčiv výrazně zlepšují adherenci pacientů a tím zvyšují účinnost léčby.


Lze snížit KV riziko u diabetika na úroveň „běžné populace“?

Profesor MUDr. Jan Piťha, CSc., (Laboratoř pro výzkum aterosklerózy, IKEM, Praha) se ujal druhého sdělení zaměřeného na redukci KV rizika u diabetiků. V úvodu zdůraznil, že v redukci KV rizika je zásadní přístup „čím dříve, tím lépe“. Na začátku stojí kouření, nevhodná dieta a nedostatečná pohybová aktivita směřující k rozvoji nadváhy a centrální obezity. Postupně se rozvíjejí hypertenze, dyslipidemie, inzulinová rezistence a diabetes mellitus. Režimová opatření a změna životního stylu nejsou pacienty dostatečně přijímány a v ovlivnění patologických procesů se v současnosti jako zásadní jeví včasná a účinná antihypertenzní, hypolipidemická a antidiabetická léčba.

Ke zhodnocení postižení tepen a rizikovosti pacienta jsou vyvíjeny nejrůznější diagnostické metody. Sonografická detekce preklinické aterosklerózy na periferně probíhajících tepnách, zobrazení kalcifikací koronárních tepen výpočetní tomografií, případně metody magnetické rezonance mohou vypovědět o postižení příslušných tepen; ke zhodnocení stavu stěny periferního tepenného řečiště se využívá například rychlosti pulzní vlny, která odráží tuhost tepen a pomáhá určení rozsahu jejich postižení a rychlosti stárnutí.

Profesor Piťha vyzdvihl nutnost korigovat ovlivnitelné rizikové faktory. Z hlediska dyslipidemie patří většina diabetiků do oblasti velmi vysokého rizika. Cílové hodnoty plazmatických lipidů a lipoproteinů uvádí tabulka 2 [7], jejich dosažení ovšem není jednoduché. Základ léčby tvoří statiny, případně v kombinaci s ezetimibem. Ve specializovaných centrech je pak dostupná léčba inhibitory PCSK9, pro některé pacienty pak připadá v úvahu ještě lipoproteinovát2.jpg aferéza. Co se týče volby konkrétního statinu, nejvíce dat je dostupných pro atorvastatin, dále pro rosuvastatin. Existuje jen málo studií porovnávajících statiny proti sobě, jednou z nich je klinické hodnocení PLANET I [8] sledující efekt léčby atorvastatinem a rosuvastatinem na renální funkce u diabetiků s proteinurií (n = 353). Ačkoliv vysoké dávky rosuvastatinu snižovaly hodnoty cholesterolu více než vysoké dávky atorvastatinu, prokázal atorvastatin u sledované populace vyšší protektivní účinky na renální parametry.

Cílem je přiblížit populaci diabetiků co možná nejvíce populaci metabolicky „neutrální“. Přednášející krátce zopakoval zásady a cílové hodnoty léčby hypertenze. U diabetiků je třeba volit metabolicky neutrální antihypertenziva, jak již bylo uvedeno v předchozí přednášce, preferovány jsou inhibitory ACE (při jejich intoleranci sartany) a blokátory kalciového kanálu. Studie ASCOT doložila dlouhodobý přínos intervence krevního tlaku a dyslipidemie [9], efekt léčby zřetelný v populaci pacientů s diabetem i bez něho.

Přednášející závěrem vyzdvihl nutnost dobré spolupráce pacienta při dlouhodobé léčbě. Z hlediska adherence se za rizikového považuje: velmi mladý pacient, nový pacient nebo naopak velmi dlouho léčený pacient, aktivní kuřák, nemocný holdující vysokotučné dietě s nedostatkem pohybu; z hlediska léčby pak nově zahájená terapie, vysoké doplatky na léčbu, velký počet léků, ale i mediální zprávy týkající se dané terapie s negativním vyzněním. Lékař může adherenci pacienta k léčbě ovlivnit pozitivně v několika směrech – vysvětlit pacientovi, čeho chceme daným lékem docílit; vybrat vhodný lék z hlediska lékových interakcí, nežádoucích účinků či výše doplatku, ale i ozřejmit pacientovi možné nežádoucí účinky; zjednodušit léčebný režim co možná nejvíce s využitím fixních kombinací a nových lékových forem.

V optimální prevenci aterosklerotických KV onemocnění u pacientů s diabetes mellitus 2. typu vyzdvihl profesor Piťha primární prevenci samotného diabetu vhodně zvolenou především antihypertenzní léčbou již ve stadiu prediabetu, časnou intervenci hypertenze a dyslipidemie u již diagnostikovaných pacientů s diabetem a snahu o co nejlepší spolupráci pacienta s dobrou adherencí k dlouhodobé léčbě s výběrem vhodného léčebného režimu – z pohledu spolupráce pacienta i léčiv, jejichž volba je podložena daty i dokladem o příznivém efektu např. na další orgány (srdce, ledviny).


Diabetes a akutní koronární syndrom

Třetí zajímavé sdělení zaměřené na téma diabetes a akutní koronární syndrom (AKS) přednesl prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC, (Kardiovaskulární centrum, Nemocnice Na Homolce, Praha).g1.jpg

Přednášející v úvodu upozornil, že zhruba 20–30 % pacientů s AKS přichází již se známou diagnózou diabetes mellitus. Přibližně dalších 20–30 % nemocných má nediagnostikovaný diabetes mellitus nebo poruchu glukózové tolerance. Pacienti s diabetem mají častěji atypické symptomy a je u nich zaznamenáván také častější výskyt komplikací (srdeční selhání, cévní mozková příhoda, renální selhání, další infarkt myokardu). Diabetes mellitus představuje nezávislý rizikový faktor vyšší morbidity a mortality po AKS. Četnými klinickými hodnoceními bylo doloženo, že pacienti s diabetem mají výrazně vyšší riziko KV příhod (graf 1, 2) [10,11].

V léčebném postupu se můžeme opřít o guidelines Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC), jež se zaměřují na management diabetu, prediabetu a kardiovaskulárních onemocnění [2], dyslipidemií [7] či management pacientů s infarktem myokardu s elevací úseku ST [12] nebo bez něj [13].

Nemocný s diabetes mellitus po AKS představuje z hlediska vzniku další KV příhody pacienta s velmi vysokým rizikem. Jak můžeme toto riziko snížit? V úvahu připadá nefarmakologická léčba – zanechání kouření s odbornou pomocí, změna životního stylu s fyzickou aktivitou trvající déle než 150 minut za týden, snížení kalorického příjmu s cílem snížení tělesné hmotnosti u obézních nemocných (o 5 %) a preferována je i tzv. středomořská dieta.t2.jpg

Pro farmakologickou antidiabetickou léčbu pacientů s diabetem po AKS, kteří dosud nebyli antidiabetiky léčeni, doporučují guidelines ESC zahájit ihned terapii glifloziny nebo GLP 1RA a metformin začít podávat až jako druhý krok v případě nedostatečné kompenzace. Pacienti, kteří už jsou léčeni metforminem, mají do kombinační léčby dostat glifloziny nebo GLP 1RA. Bohužel tato doporučení vycházejí z medicínské evidence a neodpovídají zcela současným úhradovým podmínkám v České republice. V antiagregační léčbě je doporučeno denní podávání kyseliny acetylsalicylové v dávce 75–100 mg a na 12 měsíců by měl být navíc přidán další protidestičkový lék z třídy inhibitorů destičkového receptoru P2Y12 prasugrel nebo tikagrelor, v případě jejich kontraindikace klopidogrel. Prasugrel byl srovnáván s klopidogrelem ve studii TRITON TIMI 38 [14], v níž bylo sledováno více než 13 tisíc pacientů s AKS. Prasugrel snižoval výrazněji riziko KV příhod na úkor lehce vyššího rizika krvácení bez ovlivnění KV úmrtí nebo celkové mortality. Při analýze podskupin podle přítomnosti diabetu byl zaznamenán výrazně vyšší efekt léčby prasugrelem na výskyt KV příhod oproti klopidogrelu, v případě rizika infarktu myokardu byl dokonce statisticky významný. Je zajímavé, že riziko krvácení při léčbě prasugrelem bylo zvýšeno pouze v populaci pacientů bez diabetu, ale ne u diabetiků. Tikagrelor byl porovnáván s klopidogrelem ve studii PLATO [15], do které bylo zařazeno více než 18 tisíc pacientů s AKS. Tikagrelor oproti klopidogrelu výrazněji snižoval výskyt KV událostí a snižoval navíc i KV a celkovou mortalitu. Opět byl v podstudiích prokázán výraznější účinek tikagreloru u pacientů s diabetem.

Další doporučení ESC se týká léčby betablokátory, která by měla být indikována po AKS u nemocných trpících srdečním selháním nebo systolickou dysfunkcí levé komory a s nižší úrovní evidence má pak být zvážena u všech nemocných po infarktu myokardu bez kontraindikací.

Léčba inhibitory ACE má být po AKS indikována u nemocných se srdečním selháním, systolickou dysfunkcí levé komory nebo s diabetem. Stejně jako u betablokátorů je k dispozici velmi dobrá evidence u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory nebo u pacientů se srdečním selháním. U ostatních pacientů je evidence nižší, přínos léčby potvrdily studie HOPE [16] s ramiprilem či EUROPA [17] s perindoprilem, naproti tomu studie PEACE [18] s trandolaprilem přínos léčby neprokázala. Pozitivní výsledky léčby inhibitory ACE u pacientů po AKS s diabetem bez dysfunkce levé komory přinesla studie ADVANCE [19] s léčbou kombinací perindopril/indapamid.

Guidelines ESC 2019 dramaticky změnily cílové hodnoty pro hypolipidemickou léčbu. U pacienta po AKS by mělo být dosaženo hodnoty LDL cholesterolu < 1,4 mmol/l a současně by mělo být oproti vstupní hodnotě docíleno redukce o více než 50 % [7]. Nicméně u pacientů s opakovanou příhodou v průběhu dvou let při maximální tolerované dávce statinu můžeme zvážit i nižší cílovou hodnotu LDL cholesterolu (< 1,0 mmol/l). Profesor Ošťádal upozornil, že u nemocných po AKS existuje téměř lineární vztah mezi hodnotou LDL cholesterolu, jíž je dosaženo léčbou, a rizikem KV příhody. Doposud není známa žádná dolní hranice, pro kterou tento vztah neplatí, a zdá se, že ani léčbou dosažené velmi nízké hodnoty LDL cholesterolu (< 0,5 mmol/l) nepředstavují pro pacienta riziko, ale pouze benefit.

Jak těchto léčebných cílů dosáhnout? Dle doporučení by měla být u všech nemocných s AKS bez kontraindikací či prokázané intolerance zahájena co nejdříve intenzivní statinová léčba. Pokud při maximální tolerované dávce statinu není dosaženo cílových hodnot, je doporučeno přidat do léčby ezetimib. Pokud ani pak není dosaženo terapeutického cíle, je doporučeno přidat inhibitor PCSK9. Evidenci pro intenzivní statinovou léčbu přinesla studie MIRACL [20], kde byla porovnávána léčba 80 mg atorvastatinu s placebem; ve studii PROVE IT byla porovnávána s nižší dávkou statinu (pravastatin 40 mg) [21]. V obou případech vedla intenzivní statinová léčba k výrazně nižšímu výskytu KV příhod. Ezetimib byl srovnáván oproti placebu u pacientů s AKS ve studii IMPROVE IT [22]. Sedmileté sledování prokázalo jeho významný přínos v redukci výskytu KV příhod, i když pacienti v této studii neměli optimální statinovou léčbu (pouze 40 mg simvastatinu). Při analýze podskupin dle přítomnosti diabetu bylo zjištěno, že u pacientů bez diabetu nebyl oproti placebu zaznamenán významný rozdíl, přínos podávání ezetimibu ke snížení výskytu KV příhod u pacientů s diabetem byl naproti tomu statisticky vysoce signifikantní.

Klinická studie ODYSSEY OUTCOMES [23] doložila přínos léčby alirokumabem. Léčba snížila u pacientů s AKS výskyt KV příhod a byla spojena také s nižší celkovou mortalitou. Při analýze podskupin [11] byla redukce absolutního rizika opět výraznější ve skupině pacientů s diabetem.

Profesor Ošťádal také vyzdvihl význam adherence k léčbě. Předpokládá se, že zhruba 10 % všech následných KV příhod po AKS je způsobeno nedostatečnou adherencí k léčbě.

Závěrem přednášející shrnul, že nemocní po AKS mají velmi vysoké riziko další KV příhody a diabetes mellitus riziko dále zvyšuje. O to důležitější je u diabetiků pečlivě vedená dlouhodobá sekundární prevence, která může pravděpodobnost vzniku další KV příhody významně snížit. Léčebné intervence u nemocných s diabetem a AKS mají často výraznější účinek než u nediabetiků.

Profesor Linhart na závěr webináře vyzdvihl komplexnost problematiky. Diabetici představují vysoce rizikové pacienty, kteří kumulují celou řadu rizikových faktorů a zároveň mají řadu komorbidit interferujících s podávanou léčbou. Na základě dostupné evidence můžeme u dobře léčeného diabetika dosáhnout poměrně výrazné redukce KV rizika. Přítomní odborníci se shodli na velkém pokroku, k němuž v managementu pacientů s diabetem došlo v posledních letech. Ten se spolu s časnějším záchytem pacientů s diabetem, někdy i ve fázi prediabetu, podílí na lepších výsledcích léčby nemocných v současnosti oproti desetiletím zpátky.

V diskusi byl zmíněn také poněkud odlišný lipidový profil diabetika, který může být se spíše vyššími hodnotami triglyceridů a nižší hodnotou HDL cholesterolu příčinou váhání nad tím, zda léčbu statiny zahájit. Doktor Škrha osvětlil, že na hypertriglyceridemii je pohlíženo jako na méně rizikovou oproti vysokým hodnotám LDL cholesterolu, nicméně i vysoké sérové koncentrace triglyceridů je třeba intervenovat, protože představují nezávislý rizikový KV faktor. Vysoké hodnoty triglyceridů často odrážejí nedostatečnou kompenzaci diabetu a při zlepšení glykemického profilu pacienta hodnoty obvykle klesají na akceptovatelnou úroveň.

V závěrečné diskusi byla pozornost věnována také stále aktuální otázce malignit a diabetu. Doktor Škrha uvedl, že nebylo prokázáno, že by léčba diabetu vedla k vyššímu výskytu malignit, naopak korekce hyperglykemie působí v tomto směru preventivně. Vyšší výskyt malignit v současnosti je možné přičítat vyššímu věku, časné detekci malignit i managementu KV onemocnění, který v důsledku vede k tomu, že se pacient malignity dožije.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Seznam použité literatury

  • [1] Wang CCL, Hess CN, Hiatt WR, Goldfine AB. Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus: Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus – Mechanisms, Management, and Clinical Considerations. Circulation 2016; 133: 2459–2502.
  • [2] Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre‑diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre‑diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2020; 41: 255–323.
  • [3] Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2018; 379: 633–644.
  • [4] Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020; 63: 221–228.
  • [5] Šatný M, Vrablík M. LIPIcontrol 2 aneb co se změnilo po 3 letech. Athe­ro­Rev 2020; 5: 185–190.
  • [6] Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: 1296–1310.
  • [7] Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2020; 41: 111–188.
  • [8] de Zeeuw D, Anzalone DA, Cain VA, et al. Renal effects of atorvastatin and rosuvastatin in patients with diabetes who have progressive renal disease (PLANET I): a randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 181–190.
  • [9] Gupta A, Mackay J, Whitehouse A, et al. Long‑term mortality after blood pressure‑lowering and lipid‑lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16‑year follow‑up results of a randomised factorial trial. Lancet 2018; 392: P1127–1137.
  • [10] Akerblom A, Wojdyla D, Steg PG, et al. Prevalence and relevance of abnormal glucose metabolism in acute coronary syndromes: insights from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. J Thromb Thrombolysis 2019; 48: 563–569.
  • [11] Ray KK, Colhoun HM, Szarek M, et al. Effects of alirocumab on cardiovascular and metabolic outcomes after acute coronary syndrome in patients with or without diabetes: a prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 618–628.
  • [12] Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST‑segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST‑segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2018; 39: 119–177.
  • [13] Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST‑segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST‑segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2021; 42: 1289–1367.
  • [14] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001–2015.
  • [15] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045–1057.
  • [16] Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002; 324: 699–702.
  • [17] Daly CA, Fox KM, Remme WJ, et al. The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the EUROPA study: results from the PERSUADE substudy. Eur Heart J 2005; 26: 1369–1378.
  • [18] Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin‑converting‑enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
  • [19] Patel A, ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–840.
  • [20] Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711–1718.
  • [21] Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495–1504.
  • [22] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387–2397.
  • [23] Schwartz HH, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097–2107.

Sdílejte článek

Doporučené