Kardiovaskulární účinky antagonistu angiotenzinu II

Angiotenzin II je látka, která reguluje volumovou a tlakovou homeostázu jednak přímým vazokonstrikčním pusobením, jednak regulací retence sodíku a vody, a konečně vlivem na vaskulární strukturu a rust. Blokáda renin-angiotenzinového systému bui inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitory ACE), nebo antagonisty angiotenzinu II na AT1-receptorech vede k poklesu krevního tlaku a k inhibici dalších patofyziologických děju. Tyto účinky pusobí příznivě u nemocných se srdečním selháním, ischemickou chorobou srdeční, diabetickou nefropatií a cévní mozkovou příhodou. Antagonisté angiotenzinu II mají příznivý vliv na endoteliální dysfunkci a cévní remodelaci, pusobí protektivně na srdce a ledviny. Recentní multicentrické studie prokázaly, že inhibitory ACE a blokátory receptoru angiotenzinu II vedou k poklesu morbidity a mortality v souvislosti s ovlivněním kardiovaskulárního aparátu, ledvin a se snížením krevního tlaku. Několik studií s ruznými antagonisty angiotenzinu II (včetně srovnávacích studií s inhibitory ACE) právě probíhá a měly by určit další směr jejich klinického užití. Podle všech předpokladu mají tato léčiva šanci stát se skutečně široce používanými.

Úvod

Multifaktoriální patofyziologie hypertenze vyžaduje farmakologické látky s ruznými mechanismy účinku [1]. Blokátory angiotenzinu II jsou látky, které účinkují blokádou AT1-receptoru, a naopak umožňují pusobení angiotenzinu II na AT2-receptory [2,3]. V současné době je známa řada dostupných blokátoru angiotenzinových receptoru: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan a valsartan. Vliv blokátoru angiotenzinových receptoru typu 1 na krevní tlak je podobný jako u inhibitoru ACE. Mají však i další příznivé účinky na kardiovaskulární systém a mohou zlepšit compliance nemocných s antihypertenzní terapií v dusledku nižší frekvence nežádoucích účinku.

Cévní účinky angiotenzinu II

Renin-angiotenzinový systém, a zejména angiotenzin II, pusobí na krevní tlak mnoha vlivy [3,4]. Angiotenzin II vzniká z angiotenzinu I pusobením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), především v plicích (obr. 1). Angiotenzin I vzniká konverzí z angiotenzinogenu účinkem reninu, který se tvoří v ledvinách. Jiné enzymové systémy, jako jsou chymázy, se nacházejí v nejruznějších tkáních včetně srdce a cév a také napomáhají tvorbě angiotenzinu II [4]. Exprese chymáz se zvyšuje v aortě u spontánně hypertenzních krys. Zvýšená exprese chymáz u myší indukuje na angiotenzinu II závislou hypertenzi, která muže být kontrolována blokádou receptoru pro angiotenzin [5]. Lidské cévy mohou produkovat angiotenzin II na chymáze závislou cestou. Tyto alternativní cesty, které nejsou ovlivněny inhibitory ACE, mohou být odpovědné za návrat hladin angiotenzinu II k předléčebné hladině během chronické léčby inhibitory ACE. Navíc na chymáze závislý angiotenzin II ovlivňuje cévní proliferaci „darovaných" žil. Angiotenzin II indukuje mnoho cévních účinku, včetně vazokonstrikce, zánětu, cévní remodelace, trombózy a ruptury plátu [6–9], (obr. 2). Stimulace oxidativního stresu zprostředkovává několik účinku angiotenzinu II na rust a zánětlivé odpovědi, stejně jako snižuje biologickou dostupnost a endoteliální dysfunkci. Nerovnováha mezi oxidem dusnatým a reaktivní směsí kyslíku vede k aktivaci endotelinu a deregulaci adhezivních molekul, chemokinu a jiných prozánětlivých mediátoru, které zasahují do cévních onemocnění [6,7]. Angiotenzinem II indukovaná produkce peroxidových aniontu stimuluje buněčný rust a ovlivnuje cévní relaxaci indukovanou oxidem dusnatým [10,11]. I když hladiny cirkulujícího angiotenzinu II jsou normální nebo snížené, lokální produkce angiotenzinu II v cévních stěnách prostřednictvím chymáz nebo jiných enzymových systému (nebo v přítomnosti regulačních tkáňových ACE) muže mít významné autokrinní nebo parakrinní účinky. Angiotenzin konvertující enzym je regulován aterosklerotickými lézemi a vzestupem lokální produkce angiotenzinu II muže indukovat proliferaci buněk hladkého svalstva a pěnových buněk, stimuluje matrix metaloproteináz, které redukují tloušťku fibrotické čepičky a usnadňují trombózu cestou stimulace produkce inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 [9]. Tyto procesy přispívají k progresi lézí – vývoji metabolických lézí, ruptury plátu a uzávěru koronárních tepen [12].

Funkce receptoru angiotenzinu

typu 1 a 2

Angiotenzin II účinkuje prostřednictvím receptoru typu 1 a 2 (obr. 3). Receptory typu 1 (AT1) zprostředkovávají známé účinky angiotenzinu II, včetně proliferace a rustu buněk hladkého svalstva, zesilují zánětlivou reakci cestou aktivace makrofágu a migrace buněk a zesilují produkci volných kyslíkových radikálu [2,3,7,13,14,15]. Tyto procesy přispívají k progresi aterosklerózy a akutních ischemických příhod. Blokáda systému renin-anigotenzin inhibitory ACE nebo blokátory receptoru pro angiotenzin má kardioprotektivní účinky: rust cévních buněk a proliferace jsou potlačovány, adherence a penetrace monocytu jsou inhibovány, endoteliální funkce je zlepšena a oxidace lipoproteinu nízké denzity je inhibována.

Význam druhého typu receptoru pro angiotenzin II (AT2) není zatím zcela jasný. Zdá se, že jeho stimulace vede k antiproliferačním účinkum, urychlení apoptózy, vazodilataci, buněčné diferenciaci a snad i ke zvýšení natriurézy [16]. Stimulace AT2-receptoru muže vést do určité míry k neutralizaci škodlivých účinku aktivace AT1-receptoru. Tento potenciální příznivý vliv aktivace AT2-receptoru bývá vysvětlován antiproliferačním pusobením anebo stimulací bradykininu a oxidu dusnatého (NO) s následným zlepšením funkce myokardu a endotelu. AT1-receptory se nacházejí v nejruznějších tkáních, zatímco AT2-receptory se u dospělých nacházejí pouze v určitých oblastech mozku, ledvin a ve fetální tkáni. Za určitých patologických stavu, při tkáňovém poškození nebo kardiovaskulární remodelaci muže však docházet k up-regulaci AT2-receptoru s možnou transformací AT1- na AT2-receptory [16,17]. Oba typy receptoru mají podobnou prostorovou strukturu. Gen pro AT1-receptor je lokalizován na chromozomu 3, zatímco gen pro AT2-receptory je vázán na chromozom X.

Endoteliální dysfunkce a cévní remodelace

Strukturální a funkční změny v odporových cévách mohou zvyšovat periferní rezistenci a výskyt komplikací hypertenze [18,19]. Remodelace malých tepen (odporové tepny) muže být jedna z prvních manifestací poškození cílového orgánu i lehké esenciální hypertenze, a to před rozvojem hypertrofie levé komory, ztluštěním intima-media karotid nebo vznikem mikroalbuminurie. Malé odporové tepny u hypertoniku mají menší lumen a zevní pruměr než tepny normotoniku, normální nebo zvýšenou střední tloušťku stěn a typicky zvýšený poměr intima/lumen [19]. Hypertrofie buněk hladkého svalstva a hyperplazie nemusí být nápadné u esenciální hypertenze, ačkoliv buněčná hypertrofie je typická u renovaskulární hypertenze [20]. Buňky hladkého svalstva a zvyšující se a remodelující se extracelulární matrix jsou reorganizovány kolem menšího lumen [21]. Remodelace extracelulární matrix, včetně depozice kolagenu a fibronektinu u odporových tepen, se objevuje u spontánně hypertenzních krys. Funkční změny malých tepen u hypertenze zahrnují sníženou produkci vazodilatačních látek (oxid dusnatý a prostacyklin) a vzestup hladin vazokonstrikčních látek (endoteliálních konstričních faktoru), vzestup endoteliální permeability, vzestup kontraktility jako odpověi na angiotenzin II a změny biochemických děju, které regulují signální přenos nebo kontrakci. Cévní alterace mohou zvyšovat výskyt komplikací hypertenze, jako je iktus, nefroangioskleróza a srdeční ischémie. Onemocnění malých cév myokardu poškozuje prutok krve v přítomnosti epikardiálních koronárních lézí. Endoteliální dysfunkce muže mít prognostickou cenu v určení možné progrese nemoci a rizika kardiovaskulárních příhod. Bylo potvrzeno, že zlepšení endoteliální dysfunkce a ovlivnění mechanických vlastností cév muže zlepšit hypertenzi [22].

Klinický vliv inhibitoru ACE na kardiovaskulární systém prostřednictvím blokády systému renin-angiotenzin (evidence based medicine)

Studie u nemocných s hypertenzí prokázaly příznivé účinky inhibitoru ACE na cévní struktury u hypertenzních krys [23–27]. U pacientu s koronární nemocí, kteří neměli hypertenzi, těžkou hyperlipidémii nebo srdeční selhání, vede léčba inhibitorem ACE quinaprilem ke zlepšení endoteliální funkce [28]. Naproti tomu b-blokátor atenolol, který snižuje krevní tlak (stejnou měrou jako inhibitory ACE), neovlivňuje cévní remodelaci nebo endoteliální funkci [26]. Duvodem je nejspíše to, že

b-adrenoreceptory inhibují depozici kolagenu [19], tudíž b-blokátory mohou zvyšovat depozici kolagenu a remodelaci cévní stěny. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu jsou obdobně účinné jako konvenční léčba hypertenze [29–33], včetně redukce hypertrofie srdeční komory. Snižují rovněž morbiditu a mortalitu u nemocných se srdečním selháním stejně jako u nemocných, kteří přežili infarkt myokardu [34]. Ve studii HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [35] vedlo podávání ramiprilu po dobu 4–5 let (v dávce 10 mg denně) ke snížení mortality, vzniku infarktu myokardu a iktu mezi 9 000 nemocnými s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Další probíhající studie PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme) a ALLHAT (Antihypertensive Attack Trial) hodnotí přínos inhibitoru ACE u vysoce rizikových nemocných s ischemickou chorobou srdeční nebo hypertenzí [36,37].

Blokáda receptoru pro angiotenzin II (evidence based medicine)

U nemocných s lehkou hypertenzí zlepšila léčba blokátorem angiotenzinových receptoru losartanem po dobu jednoho roku endoteliální dysfunkci a korigovala alterované struktury odporových tepen, zatímco atenolol nemá vliv na tyto parametry při podobném snížení krevního tlaku [38]. U iktu u spontánně hypertenzních krys snižuje irbesartan hladiny peroxidu, zvyšuje přítomnost oxidu dusnatého a zlepšuje endoteliální dysfunkci [39]. Jestliže nemocným, kteří nereagovali na b-blokátory snížením rezistence tepen nebo zlepšením endoteliální funkce malých tepen, byla tato terapie zaměněna za terapii irbesartanem, struktura a endoteliální dysfunkce malých tepen s podobnou kontrolou krevního tlaku se upravily [40].

Navíc došlo k redukci „stiffness" stěny malých tepen při podávání losartanu, ale ne v případě podávání atenololu hypertonikum [41]. Krátkodobá terapie irbesartanem zlepšila na endotelu závislou vazodilataci u nemocných s lehkou až střední hypertenzí a upravila tloušťku media-intima a. radialis a distenzibilitu karotických tepen [42,43]. Bradykininem indukovaná a na endotelu závislá vazodilatace na předloktí byla u nemocných s hypertenzí zlepšena účinkem candesartanu [44].

U zvířecích modelu redukovalo podávání angiotenzinových blokátoru reaktivní kyslíkové směsi, bylo prevencí poškození vaskulární relaxace acetylcholinem, inhibovalo tukové proužky přes inhibici proliferujících a zánětlivých mechanismu odpovědi na dietou indukovanou hypercholesterolémii [45]. U spontánně hypertenzních krys s endoteliální dysfunkcí léčených 12 týdnu nízkou dávkou valsartanu, enalaprilu, oběma současně nebo vysokou dávkou valsartanu se významně prodloužilo přežívání nezávisle na snižování krevního tlaku a navzdory perzistující ledvinné dysfunkci. To v dusledku znamenalo, že prospěch léčby byl přisuzován blokádě účinku renin-angiotenzinu na endotel [46]. Blokátory receptoru angiotenzinu mají příznivé účinky u nemocných s koronární nemocí a aterosklerózou. Například 6 měsícu léčby valsartanem významně zredukovalo počet restenóz koronárních stentu [47]. Tyto nálezy kontrastují s nežádoucími účinky inhibitoru ACE quinaprilu, zaznamenanými dříve [48]. Podávání losartanu významně zlepšilo prutok ovlivněním koronární dilatace během zátěže u nemocných s aterosklerózou [49] a vedlo k reverzi endoteliální dysfunkce zlepšením biologické dostupnosti oxidu dusnatého [50]. U nemocných s koronární nemocí 4týdenní léčba losartanem nebo ramiprilem významně zlepšila endoteliální funkci a zvýšila biologickou dostupnost NO [51].

Na prutoku závislá a endotelem zprostředkovaná vazodilatace byla zvýšena o více než 75 % a extracelulární peroxidová dismutáza (hlavní antioxidační enzym cévní stěny) vzrostla o 200 % při podávání losartanu a ramiprilu. Tyto nálezy znamenaly, že příznivé účinky blokátoru angiotenzinových receptoru a inhibitoru ACE na endoteliální funkci nemocných s ICHS mohou být vysvětleny potlačením oxidativního stresu tepenné stěny. S ohledem na další data o endoteliální funkci lze uzavřít, že blokátory receptoru angiotenzinu mohou mít příznivý vliv na prognózu [52].

Zvýšený krevní tlak muže stimulovat zánět. Mezi očividně zdravými muži středního věku mají plazmatické hladiny dvou zánětlivých markeru (nitrobuněčná adhezivní molekula-1 a interleukin 6) souvislost se vzestupem hodnot diastolického a systolického krevního tlaku [53]. Léčba irbesartanem významně snižuje hladiny zánětlivých markeru včetně tumor nekrotizujícího fakto-

ru-a receptoru II, rozpustné cévní buněčné adhezivní molekuly-1a peroxidu u normotenzních pacientu se stabilní koronární nemocí [54].

Blokátory angiotenzinových receptoru mohou ovlivnit fibrinolytický systém, který muže bránit rozvoji aterogeneze, nestabilitě plátu a trombóze [12]. Navíc valsartan nebo candesartan inhibují angiotenzinem II indukovaný vzestup endotelinu, aktivátoru inhibitoru plazminogenu 1 a matrix metaloproteinázy-1. U nemocných se středně těžkým srdečním selháním losartan významně zlepšuje plazmatické fibrinolytické parametry (inhibitor aktivátoru plazminogenu-1) ve srovnání s inhibicí ACE [55].

Dysfunkce endotelu koronárních tepen muže ovlivnit prognózu nemocných s aterosklerózou a srdečními chorobami. Prutokem zprostředkovaná dilatace inhibuje stupeň rizika kardiovaskulárních příhod u nemocných s anginou pectoris. Několik probíhajících nebo recentních studií by mělo pomoci prokázat, zda blokátory angiotenzinových receptoru mají kardiovaskulární a renální protektivní účinky. Studie ELITE (the Evaluation of Losartan In The Elderly) [56] porovnávala 48hodinovou léčbu losartanem versus captoprilem u nemocných se srdečním selháním. Nemocní ve skupině s losartanem méně umírali během léčebného období a méně často ukončovali léčbu pro nežádoucí účinky. Avšak podstudie (ELITE II) [57] nepotvrdila výsledky týkající se přežívání. Ve studii ELITE II po střední době trvání léčby 555 dní měli nemocní léčení losartanem nebo captoprilem podobnou mortalitu ze všech příčin [11,7 % vs 10,4 % ). Ve skupině nemocných léčených losartanem však bylo významně méně nežádoucích účinku a tito nemocní museli méně často přerušit léčbu z duvodu výskytu nežádoucích účinku (9,7 % vs 14,7 %, p <0,001).

Studie VAL-HeFT (the Valsartan Heart Failure Trial) zjišťuje prospěch přidání blokátoru angiotenzinových receptoru k léčbě inhibitory ACE u nemocných se srdečním selháním. V této studii valsartan významně snižoval výskyt kombinovaného cíle (mortalita a morbidita), většinou v dusledku 24% snížení potřeby hospitalizace pro srdeční selhání [58]. Samotná mortalita nebyla ovlivněna. Navíc škodlivé účinky z přidání valsartanu nemocným již léčeným inhibitory ACE a b-blokátory naznačují, že současná kombinovaná terapie těmito třemi skupinami léčiv by neměla být užívána.

Studie OPTIMAL (the Optimal Therapy In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) [59] porovnávala losartan s captoprilem u nemocných po infarktu myokardu. Ve studii VALIANT (Valsartan In Acute myocardial iNfarction Trial ) [60] byla účinnost valsartanu, captoprilu a jejich kombinace zjišťována u 14 500 vysoce rizikových nemocných po infarktu myokardu. Sledovanými parametry studie byly všechny příčiny mortality, kardiovaskulární úmrtí, počet hospitalizací pro nové nebo zhoršené srdeční selhání během období 6 let. Nálezy z těchto studií objasní roli blokády renin-angiotenzinu po infarktu myokardu.

Valsartan byl také podáván ve studii VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial) k určení účinnosti při snižování krevního tlaku a v prevenci kardiovaskulárních příhod mezi nemocnými s hypertenzí ve srovnání s amlodipinem. Recentní studie ukázala, že kombinovaná terapie s valsartanem a hydrochlorothiazidem měla podobné účinky jako samotný amlodipin v léčbě lehké a středně těžké hypertenze [61].

Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) u 9 193 nemocných s prokázanou hypertrofií levé komory prokázala větší účinek losartanu než atenololu na cévní mozkové příhody a vznik nového diabetes mellitus, což vedlo i ke statisticky významně nižšímu primárnímu cíli (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, p = 0,021), a to při stejném poklesu krevního tlaku [62]. Mezi 1 195 diabetiky léčenými losartanem došlo ke snížení primárního cíle o 24 % [33].

Studie CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) zjišťuje mortalitu a morbiditu u 6 500 nemocných se srdečním selháním [63]. Dvě větve této studie zjišťují účinky candesartanu (versus placebo) u nemocných s ejekční frakcí <40 %, kteří jsou léčeni inhibitory ACE a blokátory angiotenzinových receptoru nebo kteří nesnášejí inhibitory ACE. Třetí skupinou jsou nemocní s ejekční frakcí >40 %, kteří nejsou léčeni inhibitory ACE. Jiná studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) [64] dosud probíhá a porovnává ramipril a telmisartan. Do studie jsou zařazeni nemocní s podobně rizikovým profilem jako ve studii HOPE, tj. starší 55 let, s anamnézou ICHS nebo cévní mozkové příhody nebo periferní ischémie či diabetu, kteří mají minimálně jeden další rizikový faktor (mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina cholesterolu nebo nízké hodnoty HDL cholesterolu). Pacienti se srdečním selháním nejsou do studie začleněni.

Ve studii SCOPE (the Study on Cognition and Prognosis in Elderly hypertensives) [65] byl srovnáván candesartan s jinou antihypertenzní léčbou u 4 937 hypertoniku starších 70 let. Primárním cílem byl pokles velkých kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda); pokles 10,9 % nedosáhl statistické významnosti. Statisticky významný byl pokles cévních mozkových příhod a na hranici významnosti byl pokles nového diabetes mellitus.

Recentní studie s blokátory angiotenzinových receptoru u diabetické nefropatie

Snížení primárních cílu ve studii

RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with The Angiotensin II Antagonist Losartan) [66] a studie IDNT (Irbesartan Diabetes type 2 Nefropathy Trial) [67] ukázaly, že losartan a irbesartan mohou zastavit progresi pokročilé diabetické nefropatie. Studie IRMA 2 (Irbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria) [68] ukázala, že irbesartan zpomalil vývoj incipientní diabetické nefropatie a mikroalbuminurie. V této studii byl snížen i počet hospitalizací pro srdeční selhání.

Závěr

Na základě dostupných klinických dat je možné konstatovat, že blokátory angiotenzinu II představují perspektivní skupinu farmak příznivě ovlivňujících kardiovaskulární systém. Jedná se o účinná a bezpečná antihypertenziva s výrazným účinkem na snížení cévních mozkových příhod a na snížení rizika vzniku nového diabetes mellitus. Velmi významná je i skutečnost, že blokátory AT1-receptoru mají velmi nízký výskyt nežádoucích účinku srovnatelný s placebem a mnohem nižší než po jiných antihypertenzivech, a tak zlepšují compliance pacientu.

Příznivé renální účinky spolu s významnou redukcí mikroalbuminurie předurčují tuto skupinu k léčbě ruzných typu nefropatií.