Přeskočit na obsah

Kde se nachází a kam se ubírá farmakoterapie plicní arteriální hypertenze?

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je primární onemocnění plicních arteriol, které vede k progredující prekapilární plicní hypertenzi a bez léčby relativně rychle k selhání pravé komory srdeční a k úmrtí nemocného. PAH vzniká buď z neznámé příčiny, nebo je asociována se známou vyvolávající příčinou (systémová onemocnění pojiva, jaterní onemocnění, vrozené zkratové srdeční vady, HIV infekce, abúzus některých anorektik). Nebývalý zájem o problematiku PAH v posledních dvou desetiletích je dán zejména významným posunem v oblasti léčby tohoto dříve prakticky neléčitelného onemocnění. Arbitrálně lze farmakoterapii PAH rozdělit na konvenční (léčba srdečního selhání, antikoagulační léčba, blokátory kalciových kanálů) a specifickou (prostanoidy, antagonisté endotelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5). Pouze nemocní s pozitivním testem akutní vazoreaktivity jsou indikováni k léčbě vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů. V případě negativního testu je vedle chronické antikoagulační léčby indikována specifická farmakoterapie jako monoterapie nebo jako kombinační léčba.
K perspektivním léčebným možnostem u PAH patří agonisté receptorů pro prostacyklin, aktivátory a stimulátory solubilní guanylát cyklázy, statiny, antagonisté receptorů pro serotonin a blokátory serotoninového transportéru, inhibitory Rho-kinázy, vazoaktivní intestinální peptid nebo inhibitory tyrozinkinázy.

Úvod

Klinická klasifikace rozeznává šest skupin plicní hypertenze: plicní arteriální hypertenzi (PAH), plicní hypertenzi při postižení venul a/nebo plicních kapilár, plicní hypertenzi při srdečních onemocněních, plicní hypertenzi při respiračních onemocněních, chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi (CTEPH) a plicní hypertenzi z neznámých příčin nebo multifaktoriálního původu. Do skupiny PAH je řazena především idiopatická a hereditární PAH a dále řada stavů, v jejichž patogenezi se pravděpodobně uplatňují podobné patofyziologické mechanismy a které jsou podobným způsobem ovlivnitelné farmakoterapií (asociovaná PAH). Zvláštní skupinu představuje plicní venookluzivní nemoc a plicní kapilární hemangiomatóza, které jsou charakterizovány plicní okluzivní venopatií a mikrovaskulopatií [1].

Intenzivní rozvoj farmakoterapie v posledních 20 letech je nepochybně příčinou značného zájmu o PAH jako o onemocnění dříve prakticky neléčitelné a dnes relativně dobře terapeuticky ovlivnitelné. Léky užívané v terapii PAH jsou charakterizovány nejen účinky vazodilatačními, ale také ovlivněním progrese remodelačních změn. Perspektivním cílem farmakoterapie je však nejen remodelaci zpomalit, ale rovněž ji zvrátit a indukovat deremodelaci.

Konvenční farmakoterapie

Vedle běžných postupů používaných v léčbě chronického pravostranného srdečního selhání (diuretika, oxygenoterapie, případně digoxin) patří ke konvenční terapii PAH léčba antikoagulační a léčba blokátory kalciových kanálů. Konvenční léčba PAH je užívána řadu desetiletí. Její indikace vychází z empirie a žádný zásadní vývoj nezaznamenává. Chronická antikoagulační léčba warfarinem je u PAH indikována především u pacientů s idiopatickou formou. Cílové INR se má pohybovat kolem 2 [2]. Léčba vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů (zejména nifedipinem a diltiazemem) je indikována pouze v případě zachovalé vazoreaktivity. Pozitivní vazodilatační test pozorujeme maximálně u 10 % nemocných s idiopatickou PAH a podstatně méně často u PAH asociované s ostatními stavy. Dlouhodobé odpovědi na vazodilatační léčbu blokátory kalciových kanálů, která je charakteristická mj. zlepšením symptomů do stadia NYHA I a II, dosáhneme pouze asi u poloviny akutních respondérů [3]. Při selhání léčby blokátory kalciových kanálů je nezbytná specifická farmakoterapie.

Prostanoidy a agonisté receptorů pro prostacyklin

Syntetický analog prostacyklinu epoprostenol byl poprvé použit pro léčbu PAH v 80. letech 20. století a zůstává jediným lékem užívaným u PAH, který prokazatelně zlepšuje prognózu již během několika měsíců léčby, zejména u pacientů v klinickém stadiu NYHA IV [4]. Limitem léčby je složitý způsob aplikace kontinuálně do centrální žíly vzhledem k velmi krátkému biologickému poločasu léčiva. Kontinuální nitrožilní infuzí lze podávat také iloprost a treprostinil. Treprostinil umožňuje díky své stabilitě subkutánní podání [5]. Limitem tohoto způsobu aplikace však je lokální bolestivá reakce v místě podkožní infuze. Iloprost a treprostinil jsou vhodnými látkami také k léčbě inhalační. Nezbytná je však řada inhalací během dne (6–9 při podávání iloprostu, 4 při léčbě treprostinilem). Přesto zůstává část denní doby léčbou pokryta jen nedostatečně. To může vysvětlit otázky kolem dlouhodobého účinku inhalačně aplikovaných prostanoidů. K perorální léčbě je určen beraprost, testován je treprostinil.

U PAH je v současné době testován agonista prostacyklinového receptoru. Aktivní metabolit látky NS-304 má biologický poločas zhruba 10 hodin a předpokládá se, že její podání bude spojeno s nižším výskytem nežádoucích účinků typických pro prostanoidy (flush, bolesti hlavy, nauzea, průjmy, bolesti čelistí).

Antagonisté receptorů pro endotelin

Aktivovaný endotelinový systém u PAH lze ovlivnit duální nebo selektivní blokádou endotelinových receptorů. Duální blokáda může vést k potlačení protektivní aktivity receptoru ETB a ke zvýšení hladiny cirkulujícího endotelinu (ET). Naopak selektivní blokáda receptoru ETA sníží hladinu cirkulujícího ET-1, neovlivní však vazokonstrikční a proliferační účinky ET-1 zprostředkované aktivací receptoru ETB.

U nemocných s PAH byly dosud s úspěchem zkoušeny obě strategie ovlivnění aktivovaného endotelinového systému. Existují rozsáhlé klinické důkazy o účinnosti jak duální blokády bosentanem, tak i selektivní blokády receptoru ETA sitaxsentanem a ambrisentanem [6–8]. Všechna tři léčiva byla registrována pro léčbu PAH. Léčba těmito látkami vede ke srovnatelnému zlepšení hemodynamických parametrů a ke srovnatelnému prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí. Rovněž jednoleté přežití při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin je srovnatelné a pohybuje se kolem 95 %.

Jednotliví antagonisté receptorů pro endotelin se liší v bezpečnostním profilu a v interakci se současně podávanými léky. Hepatopatie se vyskytuje častěji při léčbě bosentanem, méně často pak při terapii sitaxsentanem a ambrisentanem. K retenci tekutin dochází při léčbě bosentanem, sitaxsentanem i ambrisentanem. Bosentan potencuje metabolismus warfarinu a sildenafilu. Sitaxsentan neinteraguje s meta-bolismem sildenafilu, ale zpomaluje metabolismus warfarinu. Lékové interakce mezi ambrisentanem, sildenafilem a warfarinem se nevyskytují.

Macitentan je nový tkáňově specifický duální antagonista receptorů pro endotelin. V současné době je u PAH testován v multicentrické klinické studii.

Inhibitory fosfodiesterázy 5

Inhibice degradace cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) jako druhého posla v regulační kaskádě oxidu dusnatého (NO) zesiluje relaxaci hladkých svalových vláken a vazodilataci navozenou cGMP. Sildenafil je potentním inhibitorem fosfodiesterázy 5 (PDE-5) specifické k cGMP. U pacientů s PAH zlepšuje funkční zdatnost a hemodynamické parametry [9]. Ve většině případů je při dlouhodobé léčbě nutné dávkování intenzivnější než 3krát denně 20 mg, někdy se podává až 3krát denně 80 mg. Z dlouhodobého sledování je také zřetelný příznivý vliv sildenafilu na přežívání nemocných, nejedná se však o efekt zaregistrované dávky (3krát denně 20 mg), ale u většiny pacientů jde o efekt dávky vyšší. Tadalafil je zaregistrován pro léčbu PAH v dávce 40 mg jednou denně [10].Přímé srovnání účinku sildenafilu a tadalafilu, kromě srovnání akutního hemodynamického efektu, není k dispozici. Vardenafil v dávce 2krát denně 5 mg zlepšuje funkční zdatnost, hemodynamiku a prodlužuje dobu do klinického zhoršení.

Stimulátory a aktivátory solubilní guanylát cyklázy

Stimulátory guanylát cyklázy zesilují účinek NO na guanylát cyklázu, zatímco aktivátory mohou indukovat vazodilataci i bez působení NO. V experimentu stimulátory i aktivátory příznivě ovlivňují remodelaci. Ve fázi klinického výzkumu u nemocných s PAH a CTEPH je perorální stimulátor solubilní guanylát cyklázy (BAY 63-2521, Riociguat) [11]. Vede k poklesu tlaku v plicnici, ale i v systémovém oběhu, a ke zvýšení srdečního výdeje.

Statiny

Při klinických zkouškách na zvířecím modelu vede vysoká dávka simvastatinu k příznivému ovlivnění remodelace v plicních cévách. V klinickém použití by tak bylo možné od léčby statiny očekávat spíše zpomalení progrese onemocnění než zlepšení hemodynamiky a funkční kapacity. 

Antagonisté receptorů pro serotonin a blokátory serotoninového transportéru

V preklinické fázi výzkumu se nachází několik látek ovlivňujících serotoninový receptor, žádná z nich však zatím není testována v klinické studii. V léčbě PAH se rovněž zkouší selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).

Inhibitory Rho-kinázy

Rho-kináza hraje významnou roli v regulaci cévního tonu a v regulaci proliferace buněk hladkého svalstva. Inhibitor Rho-kinázy fasudil se jeví jako slibný v testech na zvířecích modelech plicní hypertenze, jeho klinické využití však může být komplikováno nefrotoxicitou.

Vazoaktivní intestinální peptid

Vazoaktivní intestinální peptid (VIP) inhibuje agregaci trombocytů, proliferaci buněk hladkého svalstva a má významné vazodilatační účinky. Na malé skupině nemocných s PAH je dokumentováno zlepšení funkčních a hemodynamických parametrů po podání 50 mg VIP 4krát denně. Byl testován i akutní hemodynamický účinek inhalace VIP podaného v dávce 100 mg [12]. VIP v dávce 12,5, 50 a 200 mg podávaný 4krát denně inhalačně ve studii 2. fáze kontrolované placebem neovlivňoval příznivě ani hemodynamiku, ani vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí [13].

Inhibitory tyrozinkinázy

Inhibitory tyrozinkinázy se jeví jako slibné v navození deremodelace v plicních arteriolách u pacientů s PAH, především ovlivněním apoptózy. Imatinib není vazodilatátor, přesto je na několika případech nemocných s pokročilou PAH doložen jeho příznivý vliv také na hemodynamiku. Jako nadějný se u PAH jeví rovněž sorafenib, který je používán i v protinádorové léčbě. Předmětem pečlivého testování musí být také bezpečnost případné léčby inhibitory tyrozinkinázy u PAH.

Kombinační léčba

Je obecně známou skutečností, že monoterapie PAH nevede u řady nemocných k takové dlouhodobé kontrole onemocnění, za niž považujeme dosažení funkční třídy NYHA I–II, vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí nad 400 m (lépe nad 500 m) a dosažení kompenzace pravostranného srdečního selhání. Kombinační léčba umožňuje postihnout více patogenetických mechanismů, které se podílejí na rozvoji onemocnění. Je proto logickou strategií v případě nedostatečného účinku monoterapie [14].

Závěr

Farmakoterapie PAH doznala v posledních letech značného pokroku. Prostanoidy, antagonisté receptorů pro endotelin a inhibitory fosfodiesterázy 5 sice nepředstavují léčbu kauzální, vedle symptomů však významně ovlivňují též prognózu nemocných. Velké naděje jsou vkládány nejen do kombinačních schémat a nových forem podávání již známých léků, ale také do vývoje nových perspektivních látek. V současnosti se jich nachází v různém stadiu klinického testování zhruba deset. Některá z těchto léčiv jistě přispějí k ovlivnění dysfunkce pravé komory srdeční, rozhodující pro osud nemocných. Část z nich pak zajisté pomůže v průběhu příštího desetiletí změnit terapeutický algoritmus PAH. Již nyní však lze stále neuspokojivou prognózu řady nemocných ovlivnit správně a včas stanovenou diagnózou a také časnou terapeutickou intervencí.

Seznam použité literatury

  • [1] Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S43–S54.
  • [2] Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, et al. Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S78–S84.
  • [3] Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105–3111.
  • [4] Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334: 296–301.
  • [5] Barst RJ, Galie N, Naeije R, et al. Long-term outcome in pulmonary arterial hypertension patients treated with subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006; 28: 1195–1203.
  • [6] Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896–903.
  • [7] Barst RJ, Langleben D, Badesch D, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2049–2056.
  • [8] Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010–3019.
  • [9] Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148–2157.
  • [10] Galie N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009; 119: 2894–2903.
  • [11] Grimminger F, Weimann G, Frey R, et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33: 785–792.
  • [12] Leuchte HH, Baezner C, Baumgartner RA, et al. Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 32: 1289–1294.
  • [13] Galie N, Badesch D, Fleming T, et al. Effects of inhaled aviptadil (vasoactive intestinal peptide) in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH): results from a phase II study. Eur Heart J 2010; 31 (Abstract Supplement): 22.
  • [14] Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537.

Sdílejte článek

Doporučené