Klinická studie AMPLIFY-EXT Apixaban v léčbě žilní tromboembolické příhody

AMPLIFY-EXT byla dvojitě slepá randomizovaná studie, která srovnávala dvě dávky perorálního inhibitoru faktoru Xa apixabanu (2,5 mg a 5 mg 2krát denně) s placebem. Léčba byla po dobu 12 měsíců podávána pacientům s žilní tromboembolickou nemocí, kteří ukončili 6–12měsíční antikoagulační terapii a u nichž nebylo klinicky jasné, zdali by nebylo vhodnější v léčbě pokračovat. Studie AMPLIFY-EXT prokázala, že prodloužená antikoagulační léčba apixabanem podávaným 2krát denně v dávce léčebné (5 mg) nebo tromboprofylaktické (2,5 mg) snižuje riziko recidivy žilní tromboembolické příhody bez zvýšení míry závažného krvácení.

Úvod

Žilní tromboembolická nemoc, která zahrnuje hlubokou žilní trombózu a plicní embolii, je třetí nejčastější příčinou kardiovaskulární mortality [1]. Základem léčby tohoto onemocnění je antikoagulační léčba podávaná po dobu tří měsíců nebo déle [2, 3]. Rozhodnutí o prodloužení léčby nejsou jednoduchá a jednoznačná. Ačkoli je warfarin v prevenci recidivy žilní tromboembolické příhody účinným lékem, nepříjemnosti soustavného laboratorního monitorování a dietní omezení při jeho užívání, spojené s obavami z krvácení, často vedou k neochotě pokračovat v užívání warfarinu po 6 až 12 měsících léčby. Pokusy o snížení rizika krvácení tím, že snížíme intenzitu terapie warfarinem, byly neúspěšné a vedly k poklesu účinnosti této léčby [4, 5].

Pokud je léčba warfarinem přerušena, riziko recidivující žilní tromboembolické příhody činí 6–10 % za rok u nemocných bez reverzibilního rizikového faktoru [6–9]. Kromě toho jsou tito nemocní ohroženi zvýšeným rizikem vzniku arteriálních aterotrombotických příhod, jako je akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda či jiné kardiovaskulární příčiny úmrtí [1, 10, 11]. Jejich výskyt může být rovněž snížen antikoagulační terapií [12].
Apixaban (obr. 1) je perorální inhibitor faktoru Xa, který je podáván ve fixních dávkách bez nutnosti laboratorního monitorování. Bylo prokázáno, že apixaban v dávce 5 mg 2krát denně je účinný v prevenci cévní mozkové příhody u nemocných s fibrilací síní a v dávce 2,5 mg 2krát denně (což byla nejnižší dávka vyhodnocovaná ve studiích fáze II) účinkuje jako tromboprofylaxe po velké ortopedické operaci [13–15].

Ve studii AMPLIFY-EXT (Apixaban after the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep Vein Thrombosis with First-Line Therapy-Extended Treatment) byla porovnávána účinnost a bezpečnost léčby těmito dvěma dávkami apixabanu oproti placebu u nemocných po žilní tromboembolické příhodě léčených 6–12 měsíců antikoagulační terapií, u kterých si lékaři nebyli jisti, zda je vhodné pokračovat v původní léčbě. Dalším cílem studie bylo zjistit, zda i nižší dávky apixabanu jsou ve srovnání s vyššími účinné a zda je jejich podávání spojeno s nižším výskytem krvácení; hodnocen byl i účinek léčby na arteriální trombotické příhody [16].

Soubor nemocných

Do studie byli zařazeni nemocní starší 18 let, u nichž byla objektivně potvrzena symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie (s přítomností hluboké žilní trombózy nebo bez ní). Podmínkou vstupu do tohoto klinického sledování byla předchozí standardní antikoagulační léčba trvající 6 až 12 měsíců nebo dokončená léčba apixabanem či enoxaparinem a následně warfarinem, kterou tito nemocní dostávali jako účastníci studie AMPLIFY (Clinical Trials.gov číslo NCT00643201). Vstup do studie byl rovněž podmíněn tím, že pacienti neprodělali recidivu symptomatické příhody v průběhu předchozí antikoagulační léčby a že neexistoval jasný důvod k pokračování ani k ukončení terapie antikoagulancii.

Vylučujícími kritérii k zařazení do studie byla kontraindikace nebo naopak indikace k pokračující antikoagulační terapii, indikace k duální antiagregační terapii nebo k léčbě aspirinem v dávce vyšší než 165 mg denně. Další vylučovací kritéria zahrnovala hodnotu hemoglobinu nižší než 90 mg/l, hodnotu trombocytů nižší než 100 000/mm3,
hodnotu sérového kreatininu vyšší než 2,5 mg/dl (221 mmol/l) nebo vypočítanou clearance sérového kreatininu nižší než 25 ml/min, úroveň hladiny alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy vyšší než dvojnásobek horního limitu normálního rozmezí nebo hladinu celkového bilirubinu vyšší než 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí.

Nemocní byli do studie zařazeni do 7 dní po obdržení poslední dávky předchozí antikoagulační terapie; v případě, že byli léčeni antagonisty vitaminu K, musela se hodnota INR rovnat 2,0 nebo být nižší. Nemocní byli přiřazeni do skupin v poměru 1 : 1 : 1 a dostávali 2krát denně apixaban v dávce 2,5 mg nebo 5 mg, nebo placebo. Doba podávání léku byla stanovena na 12 měsíců. Podávání duální antiagregační léčby, aspirinu v dávce vyšší než 165 mg denně a inhibitorů cytochromu P450 3A4 a P-glykoproteinu, bylo v průběhu trvání studie zakázáno.

Cílové ukazatele

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel recidivy symptomatické žilní tromboembolické příhody nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Recidiva žilní tromboembolické příhody zahrnovala fatální a nefatální plicní embolii a hlubokou žilnítrombózu. Úmrtí bylo klasifikováno jako související s žilní tromboembolickou příhodou nebo úmrtí z kardiovaskulární příčiny, z důvodu krvácení či z jiných příčin. Sekundárním cílovým ukazatelem byla recidiva symptomatické žilní tromboembolické příhody nebo smrt v souvislosti s žilní tromboembolií.

Primárním bezpečnostním ukazatelem byl počet velkých krvácivých komplikací. Sekundárním bezpečnostním ukazatelem byl ukazatel složený z velkého nebo klinicky významného, ale nevelkého krvácení. Závažné krvácení bylo definováno jako otevřené krvácení spojené s poklesem koncentrace hemoglobinu o 20 g/l nebo více, k němuž došlo na kritickém místě, vedlo k transfuzi dvou nebo více jednotek erytrocytárních náplavů nebo přispělo ke smrti [17]. Klinicky významné nevelké krvácení bylo definováno jako zjevné krvácení, které nesplňovalo kritéria stanovená pro velké krvácení, ale bylo spojeno s potřebou lékařského zákroku, neplánovaného kontaktu s lékařem, s nutností přerušit nebo ukončit léčbu nebo s nepohodlím či narušením aktivit denního života. Čistý klinický přínos byl definován jako snížení výskytu kombinace recidivy symptomatické žilní tromboembolické příhody, úmrtí souvisejícího s žilní tromboembolií, snížení výskytu infarktu myokardu, cévní mozkové příhody či smrti související s kardiovaskulárním onemocněním nebo s velkým krvácením.

Výsledky

Účinnost

Od května 2008 do července 2011 bylo do studie AMPLIFY-EXT zařazeno celkem 2486 nemocných v 328 centrech v 28 zemích; z toho 133 nemocných v devíti centrech v České republice. Během jednoho roku aktivního studijního období se primární cílový ukazatel vyskytl u 96 z 829 nemocných, kteří dostávali placebo (11,6 %), u 32 z 840 nemocných, kteří užívali 2,5 mg apixabanu 2krát denně (3,8 %), a u 34 z 813 nemocných, kteří dostávali 5 mg apixabanu 2krát denně (4,2 %), viz tab. 1. Pokud jde o primární cílový ukazatel, obě dávky apixabanu byly účinnější než placebo; rozdíl mezi placebem a dávkou 2,5 mg apixabanu byl 7,8 procentních bodů (95% interval spolehlivosti – CI: 5,5–10,3) a rozdíl mezi placebem a dávkou 5 mg apixabanu byl 7,4 procentních bodů (95% CI: 4,8–10,0), p < 0,001 pro obě srovnání.

K recidivě symptomatické žilní tromboembolické příhody nebo úmrtí v souvislosti s žilní tromboembolií došlo u 73 nemocných (8,8 %), kteří užívali placebo, ve srovnání s 14 nemocnými (1,7 %), kteří 2krát denně dostávali 2,5 mg apixabanu (rozdíl 7,2 %; 95% CI: 5,0–9,3; p < 0,001), a 14 nemocnými (1,7 %), kteří 2krát denně dostávali 5 mg apixabanu (rozdíl 7,0 %; 95% CI: 4,9–9,1; p < 0,001). Rozdíl v poměru dosažení tohoto výsledku s dávkou 2,5 mg apixabanu ve srovnání s dávkou 5 mg apixabanu byl -0,2 % (95% CI: -1,4–1,0).

Časový průběh recidivy symptomatické žilní tromboembolické příhody a úmrtí v důsledku žilní tromboembolie ukazuje graf 1. Výsledky analýzy sdruženého cílového ukazatele všech tromboembolických příhod (recidiva symptomatické žilní tromboembolické příhody, úmrtí v důsledku žilní tromboembolie, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo úmrtí z kardiovaskulární příčiny) jsou uvedeny v tab. 1.

Krvácení

Větší krvácení se objevilo u čtyř nemocných (0,5 %), kteří dostávali placebo, ve srovnání se dvěma nemocnými (0,2 %), kteří dostávali 2,5 mg apixabanu 2krát denně (rozdíl 0,2 %; 95% CI: -0,3–0,8), a jedním nemocným (0,1 %), který dostával 5 mg apixabanu 2krát denně (rozdíl 0,4 %; 95% CI: -0,2–0,9). Rozdíl v poměru výskytu závažného krvácení při podávání 2,5 mg apixabanu 2krát denně ve srovnání s dávkou 5 mg apixabanu 2krát denně byl 0,1 % (95% CI: -0,3–0,5). Klinicky relevantní nevelké krvácení se objevilo u 19 nemocných (2,3 %), kteří užívali placebo, ve srovnání s 25 nemocnými (3,0 %), kteří dostávali 2,5 mg apixabanu 2krát denně (rozdíl -0,7 %; 95% CI: -2,2–0,9), a u 34 nemocných (4,2 %), kteří dostávali 5 mg apixabanu 2krát denně (rozdíl -1,9 %; 95% CI: -3,6– -0,2). Rozdíl v poměru tohoto výsledku s dávkou apixabanu 2,5 mg nebo 5 mg podávanou 2krát denně byl -1,2 % (95% CI: -3,0–0,6).

Další výstupy

Sdružený cílový ukazatel recidivy symptomatické žilní tromboembolické příhody, úmrtí v souvislosti s žilní tromboembolií, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, úmrtí na kardiovaskulární onemocnění nebo velké krvácení se objevil u 86 nemocných (10,4 %), kteří dostávali placebo, ve srovnání s 20 nemocnými (2,4 %), kteří dostávali 2,5 mg apixabanu 2krát denně (rozdíl 8,1 %; 95% CI: 5,8–10,4), a 20 nemocnými (2,5 %), kteří dostávali 5 mg apixabanu 2krát denně (rozdíl 7,9 %; 95% CI: 5,6–10,2). Poměr v zastoupení tohoto sdruženého cílového ukazatele ve skupině nemocných užívajících apixaban v dávce 2,5 mg 2krát denně oproti těm, kteří jej dostávali v dávce 5 mg 2krát denně, byl -0,2 % (95% CI: -1,7–1,3). Mortalita z jakékoli příčiny činila 1,7 % v placebové skupině ve srovnání s 0,8 %, resp. 0,5 %, ve skupině pacientů léčených apixabanem v dávkách 2,5 mg či 5 mg 2krát denně.

Diskuse

Tato studie ukázala, že apixaban podávaný 2krát denně jak v dávce 2,5 mg, tak v dávce 5 mg oproti placebu přesvědčivě snížil riziko recidivy žilní tromboembolické příhody (fatální nebo nefatální). Tohoto pozitivního výsledku bylo dosaženo při současně nízkém výskytu závažných krvácivých komplikací, který se blížil míře výskytu v placebové skupině. Zahrnutí skupiny, která nedostávala apixaban, posiluje význam této studie, protože umožňuje porovnat účinnost a bezpečnost dvou dávek apixabanu s placebem. Přínos takového postupu je významný i přesto, že zahrnutí placebové skupiny může být kritizováno, protože nemocní zařazení do studie již dostávali antikoagulační léčbu po dobu 6 až 12 měsíců a jako vstupní kritérium byla zvolena klinická nejistota ohledně pokračování nebo ukončení léčby. Navíc nemocní, kteří i ​​nadále vyžadovali antikoagulační léčbu (například pacienti s fibrilací síní nebo s antifosfolipidovým syndromem), byli ze studie vyloučeni.

Vzhledem k tomu, že podíl nemocných s recidivou symptomatické tromboembolické příhody (fatální nebo nefatální) v placebové skupině činil 8,8 %, je zřejmé, že tato vstupní kritéria identifikovala nemocné se značným rizikem recidivy.

Jaké jsou tedy důsledky těchto zjištění? U nemocných s žilní tromboembolií, u kterých panuje nejistota o výhodách a rizicích pokračující terapie, zdůvodnily výsledky této studie pokračování antikoagulační léčby v dalších dvanácti měsících, protože obě dávky apixabanu (2,5 mg i 5 mg) podávané dvakrát denně byly účinné, bezpečné a jejich užívání bylo snadné. Počet nemocných, které by bylo třeba léčit, aby se zabránilo jedné epizodě recidivy žilní tromboembolické příhody (fatální nebo nefatální) během jednoho roku aktivního období studie, byl pouze 14, zatímco v případě léčby jedné epizody závažného nebo klinicky významného nevelkého krvácení by muselo být léčeno 200 nemocných. Je však třeba poznamenat, že pouze 15 % nemocných v této studii bylo starších 75 let a jen málo jich mělo tělesnou hmotnost nižší než 60 kg nebo trpělo středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. V důsledku toho jsou k lepšímu určení terapeutického přínosu léčby apixabanem a ke stanovení jeho bezpečnostního rizika s ohledem na krvácení u těchto nemocných potřebné další údaje. Aby bylo možné stanovit potenciálně čistý přínos i rizika rozšíření léčby apixabanem na dobu 18–24 měsíců, je třeba uskutečnit další studie.