Klinické aspekty použití dapagliflozinu

Dapagliflozin je první registrovaný inhibitor transportéru SGLT2 společného pro glukózu a sodík. Jeho antidiabetický účinek není vázán na inzulin či inzulinový receptor, proto lze dapagliflozin použít v jakékoliv fázi vývoje diabetu 2. typu a současně v jakékoliv kombinaci s jiným druhem antidiabetické terapie.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu představuje heterogenní skupinu onemocnění, kterou zařazujeme pouze z nedostatku reálné možnosti diferenciace pod společnou nozologickou jednotku, jejímž základním a hlavním symptomem je hyperglykemie, přičemž u pacientů je na rozdíl od diabetu 1. typu zachována sekrece inzulinu. Etiologicky se v různé míře u různých pacientů podílí na rozvoji hyperglykemie inzulinová rezistence (periferních tkání a hepatocytů), kvalitativní a kvantitativní porucha sekrece inzulinu, porucha funkce inkretinové osy a celá řada dalších vlivů. Při dlouhodobé expozici organismu hyperglykemii je důsledek však vždy stejný – vznik a progrese mikrovaskulárních komplikací a akcentace vzniku a rozvoje komplikací makrovaskulárních. Proto, bez ohledu na etiologii, je hyperglykemie vždy cílem intervence.

Přes již podstatně rozšířené možnosti terapie hyperglykemie není možné pokaždé dosáhnout u pacientů cíle terapie – glykemie v normálním rozmezí bez závažných nežádoucích účinků (zejména hypoglykemie). Pro nové skupiny antidiabetik, které byly vyvinuty, jsou hledány optimální pozice v terapeutickém schématu. Glifloziny jsou novou skupinou antidiabetik, která účinkuje doposud nevyužívaným mechanismem [1]. Cílem tohoto sdělení je zamyšlení nad možnou budoucí pozicí dapagliflozinu ve schématu terapie diabetu 2. typu [2, 3].

Mechanismus účinku gliflozinů

Glukóza, jako malá molekula, prochází přes glomerulární membránu a dostává se do tubulů s ultrafiltrátem v koncentraci shodné s krevní plazmou. V tubulech je vychytávána a transportována zpět do krve. Začátkem devadesátých let minulého století byl objasněn mechanismus zodpovědný za zpětnou resorpci glukózy v proximálnímu tubulu [4]. V epiteliálních buňkách se nalézají dva typy glukózových kotransportérů – přenos glukózy přes membránu z lumen tubulu do nitra epiteliálních buněk probíhá ve spřažení s transportem sodíku ve směru koncentračního gradientu. Na krevním pólu pak je glukóza odsunována z nitra buňky tzv. facilitovanou difuzí prostřednictvím glukózových transportérů GLUT 2.

Sodíko-glukózové kotransportéry v ledvinách jsou dvou typů, označují se zkratkou SGLT1 a SGLT2 (sodium-glucose linked transporter); SGLT1 se nacházejí v části proximálního tubulu vzdálenější od glomerulu, vyznačují se vysokou afinitou a relativně menší kapacitou pro přenos glukózy. Kotransportéry SGLT1 byly prokázány i v jiných tkáních těla, například v myokardu, mozku, zejména však zajišťují vstřebávání glukózy a galaktózy v tenkém střevě. Typ SGLT2 se nachází velmi pravděpodobně pouze v proximálním tubulu, v jiných tkáních těla nebyla doposud jeho přítomnost prokázána. Z hlediska funkce má vysokou kapacitu pro přenos (obr. 1).

Uspořádání je celkem logické. Ultrafiltrát s vysokou koncentrací glukózy se dostává nejprve k transportnímu systému, který má vysokou kapacitu pro přenos (SGLT2). V této fázi se zpětně resorbuje až okolo 90 % přefiltrované glukózy. V dalším průběhu proximálního tubulu se nalézá systém (SGLT1) s vysokou afinitou ke glukóze (ta je již z 90 % odčerpána, proto se její koncentrace snižuje), který za normální situace zabezpečí resorpci zbylé glukózy. Oba dva transportní systémy mají (individuálně) definovanou maximální kapacitu, po jejím vysycení se nestačí veškerá glukóza vstřebat, vyvine se glykosurie.

Je prokázáno, že v situaci, kdy je přítomna hyperglykemie (typicky u diabetu), dochází ke zmnožení počtu SGLT2 v epitelech tubulů. Je to důsledek adaptace na zvýšenou nabídku glukózy v primárním ultrafiltrátu. Tento nález vysvětluje, proč u řady pacientů s glykemií okolo 12–15 mmol/l není přítomna glykosurie [5]. Glifloziny inhibují zpětný transport glukózy v ledvinných tubulech, a to cestou inhibice glukózových transportérů SGLT2 (některé glifloziny částečně inhibují i SGLT1) [6]. Důsledkem inhibice SGLT2 je glykosurie. To znamená, že významná část glukózy, která se přefiltruje v glomerulech, se ztrácí močí. Výsledkem je pak snížení glykemie a ztráta energie (ztráta 100 g glukózy denně se promítne do energetické bilance jako úbytek 400 kcal) [7–10].

Dapagliflozin

Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT2. Po jeho podání je snížena reabsorpce glukózy v proximálním tubulu, denní ztráty glukózy jsou přímo úměrné dávce dapagliflozinu. Při dávce 10 mg je zpětná reabsorpce glukózy inhibována asi ze 40 %, denní ztráty glukózy močí dosahují průměrně 70 g. Po podání je dapagliflozin rychle absorbován ze zažívacího traktu [11, 12], jeho farmakokinetické parametry umožňují podání jednou denně. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou mykotické infekce genitálu zejména u žen a dále infekce dolních cest močových. Tyto infekce mívají lehčí průběh a obvykle se vícekrát neopakují. Hypoglykemie se mohou vyskytnout, pokud je dapagliflozin kombinován s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem. Běžným nálezem je zvýšení objemu moči (do 400 ml/24 h), v souvislosti se zvýšením diurézy mohou být přítomny mírné známky hemokoncentrace [11].
U osob s diabetem snižuje 12týdenní terapie dapagliflozinem hodnotu glykovaného hemoglobinu o 0,5–0,8 % ve srovnání s placebem [13–18]. Pokles tělesné hmotnosti za 12 týdnů terapie činil ve studiích 2,4 kg až 3,5 kg, což představuje přibližně dvojnásobek poklesu hmotnosti, k němuž docházelo při podávání placeba [19, 20]. V přímém srovnání terapie glipizidem a dapagliflozinem dosahuje rozdíl hmotnosti po 52 týdnech 4,7 kg, tedy hodnoty jistě klinicky významné [18]. Dapagliflozin snižuje obvod pasu, objem viscerálního i podkožního tuku [20], snižuje urikemii, mírně zvyšuje plazmatickou koncentraci HDL cholesterolu a snižuje hladinu triacylglycerolů, snižuje systolický krevní tlak [21]. V odborných časopisech byly publikovány výsledky sledování terapie dapagliflozinem trvající 104 týdnů, na mezinárodních kongresech v roce 2013 se pak objevily první výsledky ze sledování čtyřletého [22]. Metaanalýza studí fáze II a III prokázala kardiovaskulární bezpečnost léčby dapagliflozinem, nicméně výsledky prospektivních studií hodnotících kardiovaskulární riziko nejsou doposud k dispozici Dapagliflozin však pozitivně ovlivňuje i kardiovaskulární rizikové faktory, snižuje tělesnou hmotnost, klinicky významně snižuje krevní tlak [18, 20–24].
V listopadu 2012 byl dapagliflozin registrován v Evropské unii pro terapii pacientů s diabetem 2. typu. Základní terapeutická dávka je 10 mg dapagliflozinu. Je indikován pro monoterapii nebo kombinovanou terapii včetně kombinace s inzulinem [11].

Klinické aspekty použití dapagliflozinu

Účinek dapagliflozinu je závislý na dávce, od té se odvíjí stupeň inhibice SGLT2, míra glykosurie a následně snížení glykemie. Přitom platí, že čím vyšší glykemie, tím více glukózy se v glomerulech filtruje a tím větší účinek bude mít dapagliflozin (u nemocných s hodnotou glykovaného hemoglobinu vyšší než 9 % byl účinek terapie dapagliflozinem velmi dobrý s absolutním poklesem glykovaného hemoglobinu o 2 %) [9]. U pacientů s diabetem je přítomna adaptace na hyperglykemii, kapacita transportérů je zvýšena, renální práh pro glukózu je posunut výše, a proto při zvýšené glykemii není přítomna glykosurie [11]. Z těchto základních vztahů lze odvodit místo v terapii diabetu na jedné straně a limity použití dapagliflozinu na straně druhé.

Účinek dapagliflozinu je nezávislý na inzulinu či na jeho receptoru, proto může být teoreticky použit kdykoliv v průběhu onemocnění diabetem 2. typu, i v pozdních stadiích, kdy je sekrece inzulinu již nízká, anebo v situaci, kdy má pacient příznaky inzulinové rezistence vysokého stupně. Dapagliflozin tedy bude účinkovat i u nedostatečně spolupracujících pacientů. Může být také potenciálně kombinován s jakoukoliv terapií [11]. Dapagliflozin účinně snižuje postprandiální glykemii, jako by vyrovnává glykemický profil, takže snižuje variabilitu glykemie, teoreticky by mohl snížit riziko mikrovaskulárních komplikací více, než by odpovídalo jeho přímému účinku na glykovaný hemoglobin (graf 1).

Dapagliflozin snižuje glykemii tím, že zvyšuje glykosurii. Jeho účinek by se měl proto dostavit u všech pacientů s hyperglykemií, bez ohledu na tělesnou hmotnost. Při snížení glykemie k normálním hodnotám klesá účinek dapagliflozinu, proto sám o sobě nezvyšuje riziko hypoglykemie [18]. Pokud je kombinován se sekretagogy nebo s inzulinem, může se ovšem v důsledku zlepšené kompenzace (snížení glykemie) riziko hypoglykemie zvýšit (efekt sekretagog nebo inzulinu se nesnižuje s normalizací glykemie). V této souvislosti se může objevit otázka, zda snižovat při zahájení léčby dapagliflozinem dávku sulfonylurey či inzulinu. V obecné rovině není třeba, pokud je dapagliflozin správně indikován, je podáván u pacientů se špatnou kompenzací, při současném snížení dávky sekretagog nebo inzulinu by pak zlepšení kompenzace nemuselo být zřetelné. Vždy je však nezbytné vyhodnotit situaci individuálně.

U pacientů, u nichž bude dosaženo zlepšení kompenzace, se vyskytne nový, v klinice neobvyklý fenomén – pacient s glykemiemi blízkými normálním hodnotám bude mít glykosurii. Na tuto skutečnost je třeba upozornit, aby nemocní nebyli zbytečně vyšetřováni. Přítomnost glykosurie také bude možno použít jako orientační test spolupráce pacienta – pokud nebude při léčbě dapagliflozinem přítomna, pacient pravděpodobně nemá dobrou adherenci k terapii.
Jedna z ideálních kombinací, dle mého soudu, je s metforminem a inzulinem [22, 9]. Dapagliflozin omezí vzestup tělesné hmotnosti a účinně zlepší kompenzaci. Vzestupu hmotnosti dapagliflozin také zabrání, pokud bude přidán do kombinace při intenzifikaci terapie, byť jen na krátkou dobu. Dapagliflozin nebude účinný u pacientů se sníženou glomerulární filtrací; u těchto osob se nepřefiltruje tak velké množství glukózy, aby bylo možno vyvolat arteficiální glykosurii v dostatečném objemu. Při snížení glomerulární filtrace pod hodnotu 1 ml/s tedy není indikována léčba dapagliflozinem [11]. Objem moči se zvyšuje v závislosti na glykosurii, obvykle je třeba doplnit denní příjem o přibližně 300 ml tekutin. Opatrnosti je třeba u osob se sníženým pocitem žízně (vyšší věk; zahájení terapie dapagliflozinem není indikováno pro osoby starší 75 let), taktéž za situací, kdy jsou ztráty tekutin vyšší – zejména při horečnatých onemocněních a v teplých dnech. Problematické může být také podání inhibitorů SGTL2 u osob, u nichž je vyvinuta autonomní neuropatie. Tito pacienti mohou mít sklon k hypotenzi při zhoršené schopnosti regulace intravazálního objemu.

„Diuretický“ účinek může být vítán u osob s diastolickou dysfunkcí, dapagliflozin zvyšuje účinek thiazidových diuretik, s nimiž je kombinace povolena a vhodná. Byl by jistě vítán i u pacientů se selhávající funkcí levé komory srdeční, nicméně tito jsou obvykle léčeni kličkovými diuretiky a dapagliflozin není v této situaci doporučován pro zvýšené riziko hypohydratace. O použití dapaglifozinu u pacientů s pokročilým srdečním selháním nejsou k dispozici žádná data, nicméně jeho „diuretický“ efekt by mohl snížit riziko srdečního selhání u pacientů, kteří mají sníženou kardiální rezervu a současně je jejich terapie zintenzivněna. Výsledkem je v tomto případě snížení diuretického účinku glukózy (klesne-li glykemie, snižuje se glykosurie); pokud je terapie vedena velmi intenzivně a necitlivě, u nemocných se manifestují klinické známky selhávání levé komory srdeční.

Uměle vyvolaná glykosurie proti očekávání nezvyšuje významně incidenci bakteriálních uroinfekcí (4,3 % po dapagliflozinu vs. 3,7 % po placebu) [11, 25]. Byla však zaznamenána vyšší incidence mykotických infekcí genitálu [11, 26]. Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů byly při léčbě dapagliflozinem hlášeny u 4,8 % subjektů, při podávání placeba u 0,9 %. Většina infekcí byla mírných až středně závažných a odpovídala na úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Infekce byly častěji hlášeny u žen (6,9 % při podávání dapagliflozinu vs. 1,5 % při podávání placeba) a u subjektů s mykotickou infekcí v anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Závěr