Kombinace antihypertenziv – kdy kterou vybrat?

Souhrn:
V léčbě hypertenze nemáme v posledních letech žádnou novou skupinu léčiv a monoterapií se nám daří dosáhnout cílových hodnot pouze u 30 % léčené populace. Hlavní příčinou neúspěšné normalizace hodnot krevního tlaku je nedostatečné využívání kombinační léčby, především fixními kombinacemi, a na druhé straně nedostatečná compliance pacientů. V předkládaném článku jsou uvedeny dvojkombinace a trojkombinace antihypertenziv se zaměřením na jejich použití za určitých situací a se snahou udržet metabolickou neutralitu, snížit výskyt nežádoucích účinků a zlepšit pacientů.

Key words: antihypertensives – fixed-dose-combination – dual-combination therapy – triple-combination therapy – compliance – metabolic neutrality.

Summary:
No new group of antihypertensives was developed in the past years and target blood pressure values are being reached with monotherapy in 30% of population only. The major reasons for ineffective treatment of hypertension are an insufficient use of combined therapy, especially with fixed dose combinations, and poor patient compliance. This article deals with combinations of two or three antihypertensives, special attention being paid to their use in specific situations and to the strive for metabolic neutrality of treatment, lowering of adverse effect rate, and patient compliance improvement.

Úvod

Hypertenze představuje závažný zdravotnický problém s prevalencí 35–40 % u dospělé populace [1]. Vzhledem ke zvyšující se prevalenci nadměrné hmotnosti a obezity, jakož i vzhledem ke stárnutí populace hypertoniků lze očekávat další zvyšování incidence hypertenze [2]. Bohužel jako nejčastěji se vyskytující kardiovaskulární onemocnění je hypertenze léčebnými postupy stále nedostatečně kontrolována. Ke špatné kontrole hypertenze přispívá více faktorů, zejména nedostatečná compliance a nedostatečné využívání možností kombinační léčby, především fixních kombinací.

V současné době máme při zahájení antihypertenzní léčby k dispozici pět základních skupin antihypertenziv – diuretika, beta‑blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (blokátory AT1, sartany) a blokátory kalciových kanálů. K dosažení účinné kontroly hypertenze je ovšem třeba až u 70 % pacientů podávat dva a více druhů antihypertenziv. V rozsáhlé metaanalýze 42 klinických studií bylo prokázáno, že zdvojnásobení dávky léčiva užitého v monoterapii je až pětkrát méně účinné a vede častěji k výskytu nežádoucích účinků než přidání dalšího léku z jiné skupiny [3]. Vychází to ze složité a ještě málo poznané patofyziologie krevního tlaku a z odlišné cesty působení jednotlivých tříd antihypertenziv. Podle doporučení České společnosti pro hypertenzi lze zahájit léčbu kombinací léčiv u pacientů s krevním tlakem ≥ 160 mm Hg/100 mm Hg [4]. V léčbě můžeme používat jak volné, tak fixní kombinace antihypertenziv. Vzhledem k tomu, že compliance pacientů je nízká, je výhodnější používat fixní kombinace.

Výhody fixní kombinace

K rozvoji hypertenze přispívá zvýšený objem krve v oběhu, hyperaktivita sympatiku, zvýšená periferní cévní rezistence a abnormální aktivita systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS). U většiny hypertoniků přispívají k vysokému krevnímu tlaku kumulativní účinky řady faktorů a výsledkem je, že se krevní tlak obtížně ovlivňuje a až 70 % hypertoniků potřebuje kombinační léčbu [5]. Včasné užití kombinační léčby hypertenze přináší potřebnou kontrolu krevního tlaku a snížení výskytu kardiovaskulárních příhod [6]. Léčiva ideální do kombinace proto pocházejí z různých lékových skupin, mají podobnou dobu účinku s obvyklým dávkováním jedenkrát denně a nepůsobí pouze aditivně, ale i synergicky – vzájemně se potencují. Příkladem je použití kombinace diuretika, jež snižuje intravaskulární volum a aktivuje renin‑angiotensin‑aldosteronovou (RAA) osu, a inhibitoru ACE nebo blokátoru AT₁, které ji naopak tlumí. Podobně u blokátorů kalciových kanálů, které zvyšují reninovou aktivitu, je logickou kombinací blokátor RAAS. Od fixní kombinace léčiv očekáváme v prvé řadě snížení počtu užitých tablet, což prokazatelně zvyšuje adherenci pacienta k léčbě, a to až o 25 % [7]. Kombinace léčiv přináší i další výhody, jako je menší výskyt nežádoucích účinků jednotlivých léčiv, např. deplece kalia při podávání diuretik nebo snížení výskytu otoků při léčbě amlodipinem. Velká populační studie s 210 000 nově léčenými pacienty prokázala dokonce významné snížení kardiovaskulárního rizika při započetí léčby kombinací antihypertenziv ve srovnání s léčbou dvěma samostatnými přípravky, a to o 11 % [8]. Případnou nevýhodou může občas být obtížnější titrace dávek, proto jsou na trhu vítány kombinace s různými variantami síly jednotlivých složek. Nejnovější doporučené postupy Evropské společnosti pro hypertenzi/Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu hypertenze z roku 2013 zdůraznily rychlejší odpověď většiny pacientů na kombinační léčbu, vyšší pravděpodobnost dosažení cílových hodnot krevního tlaku u pacientů s vyšším stupněm hypertenze a lepší adherenci k léčbě [9].

Volná a fixní kombinace blokátoru RAAS a diuretika

Kombinace blokátoru RAAS a diuretika je velmi účinná a její použití je podepřeno několika velkými klinickými studiemi. Léčiva působí synergicky, blokátory RAAS mírní metabolické změny a brání aktivaci osy RAA navozené diuretikem [10]. Z léčby mají největší přínos zvláště starší pacienti, pacienti s izolovanou systolickou hypertenzí a pacienti se srdečním selháním (tab. 1).

Fixních kombinací blokátoru RAAS s diuretikem je na trhu dostatek a jejich využití významně zvyšuje adherenci a compliance pacientů s antihypertenzní léčbou. V rámci fixních kombinací můžeme zvolit dosud hojně využívaný hydrochlorothiazid nebo novější a metabolicky neutrální indapamid.

Většina nabízených fixních kombinací obsahuje jako diuretikum hydrochlorothiazid, který byl však v nedávných metaanalýzách podroben kritice z pohledu nepříznivého metabolického účinku na koncentraci lipidů a na inzulinovou rezistenci. Kombinace s hydrochlorothiazidem, zvláště ve vyšší dávce, bychom neměli používat u pacientů s lačnou hyperglykemií, u pacientů s poruchou glukózové tolerance a s diabetes mellitus a u pacientů s hyperurikemií. Nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu jsou závislé na dávce, je proto třeba přednostně volit nižší denní dávku (12,5 mg), která se při respektování kontraindikací jeví jako účinná a bezpečná. V roce 2011 byla publikována zajímavá metaanalýza studií hodnotících účinnost hydrochlorothiazidu na hodnoty krevního tlaku pomocí ambulantního 24hodinového měření. Výsledky metaanalýzy byly poměrně překvapivé, neboť u pacientů léčených hydrochlorothiazidem v denní dávce 12,5–25 mg bylo dosaženo snížení systolického a diastolického krevního tlaku v průměru pouze o 6,5 mm Hg/4,5 mm Hg ‚ což bylo ve srovnání s ostatními antihypertenzivy (inhibitory ACE, blokátory AT₁, beta‑blokátory, blokátory kalciových kanálů) výrazně méně [11].

K dispozici jsou také fixní kombinace blokátoru AT₁ a hydrochlorothiazidu pro případ, že pacient netoleruje inhibitor ACE.

Indapamid, sulfonamidové nethiazidové diuretikum, je dostupný ve fixní kombinaci s inhibitorem ACE perindoprilem v dávce 1,25 mg a 2,5 mg, je tedy možné ho s výhodou v rámci fixní kombinace titrovat do maximální dávky 2,5 mg. Kromě dlouhodobého saluretického účinku má indapamid také účinek vazodilatační. Antihypertenzní účinek indapamidu trvá po dobu 24 hodin, neovlivňuje lipidový ani sacharidový metabolismus, a to dokonce ani u pacientů s diabetem, kde podávání perindoprilu a indapamidu v kombinaci vedlo ke snížení výskytu mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací, ke snížení rizika vzniku koronárních a renálních příhod a ke snížení kardiovaskulární i celkové mortality (studie ADVANCE) [12]. U této kombinace bylo také prokázáno významné snížení rizika vzniku jak primárních, tak sekundárních cévních mozkových příhod (studie PROGRESS) [13]. Kombinace se osvědčila také z hlediska snížení rizika vzniku fatálních mozkových příhod a úmrtí ze všech příčin u pacientů vyššího věku (studie HYVET) [14]. Studie HYVET ukázala, že u nemocných starších 80 let byl při léčbě založené na indapamidu (s inhibitorem ACE jako lékem druhé volby) ve srovnání s placebem zaznamenán významně nižší výskyt srdečního selhání a nižší celková mortalita.

Volná a fixní kombinace blokátoru RAAS a blokátoru kalciových kanálů

Nejvíce upřednostňovanou kombinací je současné podávání inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů dihydropyridinového typu. Kombinace inhibitoru ACE nebo blokátorů AT₁ a blokátoru kalciových kanálů je metabolicky neutrální, a je tedy vhodná i pro pacienty s diabetes mellitus, s manifestní aterosklerózou, s dyslipidemií a s metabolickým syndromem. Studie ASCOT‑BPLA prokázala lepší účinek kombinace amlodipinu s perindoprilem či samotného amlodipinu a významně nižší riziko vzniku diabetu ve srovnání s kombinací thiazidového diuretika a atenololu [15]. Publikované analýzy poukazují i na snížení individuální variability krevního tlaku mezi jednotlivými kontrolami ve větvi léčené kombinací amlodipinu a perindoprilu a na následné snížení rizika vzniku cévních mozkových příhod [16]. Ve studii ACOMPLISH byla fixní kombinace benazeprilu a amlodipinu až o 20 % účinnější ve snížení počtu kardiovaskulárních příhod než kombinace benazeprilu s hydrochlorothiazidem [17]. Ověřené jsou i další kombinace inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů.

U kombinace blokátoru AT₁ s blokátorem kalciových kanálů nemáme data z prospektivní studie, ale předpokládá se stejný účinek. Blokátory AT₁ se využívají ve stejných indikacích jako inhibitory ACE s výhodou nižšího výskytu nežádoucích účinků a zlepšené dlouhodobé adherence k léčbě kombinací telmisartan/amlodipin (studie ONTARGET) [18].

Dvojkombinace inhibitor ACE/blokátor kalciových kanálů nebo blokátor AT₁/blokátor kalciových kanálů jsou nejčastěji využívanou kombinační léčbou především u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Pro prokázanou renoprotektivitu ji volíme u pacientů s nefropatií, pro vazodilatační působení obou složek je výhodná pro pacienty s endoteliální dysfunkcí a s rozvinutou aterosklerózou a dále pro pacienty se zvýšenou periferní cévní rezistencí (tab. 2). Kombinaci trandolaprilu s verapamilem můžeme s výhodou použít u hypertenzních pacientů s potřebou zpomalení převodu atrioventrikulárním (AV) uzlem při síňových tachyarytmiích, např. při fibrilaci síní. Blokátor kalciových kanálů bývá ve vyšších dávkách v klinické praxi hůře snášen, při léčbě se mohou vyskytovat perimaleolární otoky, zarudnutí obličeje a bolesti hlavy. Při podávání ve fixní kombinaci je lépe tolerován a při synergickém působení obou složek často stačí používat nižší dávky.

Volná kombinace inhibitoru ACE/blokátoru AT₁ a beta‑blokátoru

Kombinace inhibitoru ACE/blokátoru AT₁ a beta‑blokátoru je v léčbě hypertoniků využívána, pokud tito pacienti trpí chronickou ischemickou chorobou srdeční, chronickým srdečním selháním. Používáni jsou tito zástupci ze skupiny beta‑blokátorů: metoprolol ZOK (zero order kinetics, léková forma s modifikovaným uvolňováním), bisoprolol, carvedilol, nebivolol.

Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru AT₁

Podávání kombinace inhibitoru ACE a blokátoru AT₁ nevede k dalšímu významnému snížení krevního tlaku a neprokázal se ani pozitivní vliv na kardiovaskulární riziko a na snížení výskytu renálních příhod. Naopak bylo odhaleno zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků, jako je hyperkalemie a zvýšení hodnot kreatininu, proto tato kombinační léčba již není doporučována (studie ONTARGET) [18].

Volná a fixní kombinace blokátoru kalciových kanálů a beta‑blokátoru

Nedávno proběhla diskuse o postavení beta‑blokátorů v léčbě hypertenze. Beta‑blokátory jsou účinná antihypertenziva, pravděpodobně účinnější v prevenci náhlé smrti a vzniku srdečního selhání, ale nižší účinnost prokazují u diabetiků, v prevenci vzniku nového diabetu a v navození regrese hypertrofie levé komory srdeční. Národní institut pro zdraví a klinickou odbornost (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) zařadil beta‑blokátory až jako lék čtvrté volby [19]. Bohužel atenolol ověřovaný ve studiích zaměřených na snižování hypertenze zvýšil celkovou mortalitu, podobné výsledky byly zaznamenány i v oblasti kardiovaskulární mortality a podávání atenololu vedlo k vyššímu výskytu cévních mozkových příhod (CMP) [20]. Vyšší výskyt CMP se prokázal i u starších hypertoniků ve srovnání s mladšími. Velká metaanalýza prokázala rovnost beta‑blokátorů s ostatními antihypertenzivy a uzavřela, že nejdůležitější pro prevenci CMP je snížení krevního tlaku [21].

Kombinace blokátoru kalciových kanálů a beta‑blokátoru výrazně snižuje tep, a je proto vhodná pro pacienty s vysokou tepovou frekvencí. Těžištěm použití beta‑blokátorů v současné době v kombinační léčbě je zejména léčba pacientů s manifestní ischemickou chorobou srdeční a/nebo s chronickým srdečním selháním (metoprolol ZOK, bisoprolol, carvedilol, nebivolol), případně s významnou dysfunkcí levé komory srdeční. Beta‑blokátory si nejsou všechny rovny a některé bohužel přispívají k výskytu nežádoucích metabolických účinků (zvýšení glykemie a koncentrace lipidů). Lze použít carvedilol, nebivolol, bisoprolol. Kombinaci blokátoru kalciových kanálů a beta‑blokátoru můžeme dále využít u pacientů s rezistentní hypertenzí léčenou multikombinací s velkým množstvím podávaných tablet.

Volná kombinace blokátoru kalciových kanálů a diuretika

Blokátory kalciových kanálů a diuretika představují lékové skupiny s příbuznými vlastnostmi, takže jejich aditivní antihypertenzní účinek nebyl prokázán, ale tato kombinace byla úspěšně použita v několika velkých studiích, např. ve studii COPE [22]. V současné době je registrována pouze kombinace amlodipinu 10 mg a indapamidu 2,5 mg.

Volná a fixní kombinace beta‑blokátoru a diuretika

V současné době jsou na trhu k dispozici dvě kombinace beta‑blokátoru s diuretikem. Tato léčba je zvláště kvůli kombinaci hydrochlorothiazidu s beta‑blokátorem nižší generace problematická, protože je provázena zvýšeným rizikem vzniku nežádoucích metabolických účinků a může být příčinou poruchy metabolismu lipidů a inzulinové senzitivity, například při kombinaci atenololu s thiazidy. Podle současných doporučení není vhodná zvláště pro léčbu pacientů s metabolickým syndromem, se zvýšenou lačnou glykemií a s poruchou tolerance glukózy. Přesto existuje nezanedbatelná populace pacientů, kteří mají z dlouhodobého podávání beta‑blokátoru prospěch – např. pacienti po infarktu myokardu, pacienti s ischemickou chorobou srdeční a pacienti s potřebou regulace převodu AV uzlem při arytmiích v kombinaci s rezistentní hypertenzí. V zájmu zvýšení adherence této populace k léčbě bychom jistě uvítali racionální dvojkombinaci metabolicky neutrálního beta‑blokátoru třetí generace a vhodného diuretika. Fixní kombinace nebivololu a hydrochlorothiazidu je již u nás registrována, nicméně zatím je na trhu nedostupná. V klinických studiích byla prokázána její dobrá účinnost a neutrální metabolické působení [7,23].

Volná a fixní kombinace thiazidového diuretika a kalium šetřícího diuretika

Kombinace dvou diuretik – s kalium šetřícím a s kalium deplečním účinkem – je výhodná u pacientů s tendencí k elektrolytové dysbalanci a u pacientů s arytmiemi. Nevýhodou je často příliš vysoká dávka hydrochlorothiazidu ve fixních kombinacích a následné negativní ovlivnění tolerance glukózy.

Volné a fixní trojkombinace

Z předchozího textu vyplynulo, že kombinace dvou antihypertenziv z různých lékových skupin snižuje krevní tlak účinněji než zdvojnásobení dávky jediného léčiva [24]. I přes výhody dvojkombinace oproti monoterapii stále ještě nedokáží ani dvojkombinace antihypertenziv upravit krevní tlak u více než poloviny z celkového počtu hypertoniků [25].

Výhody trojkombinace zhodnotila studie ADVANCE CCB. Tato studie přináší výsledky porovnání účinků randomizovaného podávání kombinace perindoprilu a indapamidu podskupinám nemocných definovaných užíváním blokátorů kalciových kanálů při vstupním vyšetření. Konkrétně bylo hodnoceno ovlivnění závažných kardiovaskulárních příhod, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a celkové mortality [26]. Aktivní léčba představovaná kombinací perindopril/indapamid s užíváním blokátoru kalciových kanálů při vstupním vyšetření snížila relativní riziko úmrtí o 28 % oproti snížení o 5 % u nemocných bez léčby blokátory kalciových kanálů a snížení relativního rizika úmrtí o 14 % v celé populaci. Podobně i snížení relativního rizika vzniku závažných kardiovaskulárních příhod dosáhlo hodnoty 12 % u osob užívajících blokátor kalciových kanálů oproti snížení o 6 % u osob neužívajících tento blokátor při zařazení do studie, i když rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii ADVANCE CCB nebyla provedena podrobnější analýza podávaných blokátorů kalciových kanálů, a proto jsou velmi zajímavé výsledky nedávné studie PIANIST [27]. V této studii byla hodnocena antihypertenzní účinnost konkrétní trojkombinace perindopril/indapamid plus amlodipin u rizikových hypertoniků. Do otevřené observační studie PIANIST bylo zařazeno celkem 4 731 nemocných s vysokým nebo s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a s hypertenzí, kteří nebyli dostatečně kontrolováni navzdory stávající antihypertenzní léčbě. Nemocní byli převedeni na léčbu kombinací s fixní dávkou perindoprilu 10 mg/indapamidu 2,5 mg při současném podávání amlodipinu. Cílových hodnot krevního tlaku bylo dosaženo u 72 % nemocných, u 81 % dříve léčených inhibitorem ACE s hydrochlorothiazidem a u 91 % nemocných léčených blokátorem AT₁ s hydrochlorothiazidem. Významného poklesu systolického i diastolického krevního tlaku bylo dosaženo u všech nemocných bez ohledu na tíži hypertenze.

Téměř současně byly publikovány výsledky studie PAINT, která hodnotila účinnost trojkombinační léčby perindoprilem, amlodipinem a indapamidem SR (slowly-released, forma s prodlouženým uvolňováním) u nemocných s nekontrolovanou hypertenzí po předchozí antihypertenzní léčbě [28]. Jednalo se také o čtyři měsíce trvající multicentrickou, prospektivní, observační studii s otevřeným uspořádáním, do níž byli zařazeni nemocní, kteří přešli z předchozí antihypertenzní terapie na léčbu trojkombinací perindopril/amlodipin/indapamid. Průměrný vstupní krevní tlak naměřený v ordinaci lékaře byl 158,1 mm Hg ± 13,0 mm Hg/92,6 mm Hg ± 8,8 mm Hg. Po čtyřech měsících se hodnoty krevního tlaku snížily o 26,7 mm Hg ± 13,3 mm Hg/12,9 mm Hg ± 9,4 mm Hg, p < 0,001 (graf 1). U 62 nemocných bylo provedeno ambulantní monitorování krevního tlaku. U těchto nemocných se významně snížily hodnoty 24hodinového systolického i diastolického tlaku (graf 2). Většina nemocných (74 %, resp. 80 %) dosáhla cílových hodnot ambulantního měření krevního tlaku.

Studie PIANIST a PAINT prokázaly účinnost trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin v léčbě velké populace hypertoniků s vysokým a s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž nebylo předchozí léčbou dosaženo cílových hodnot krevního tlaku. Tyto studie také potvrdily metabolickou neutralitu této trojkombinace, a dokonce i snížení koncentrace celkového cholesterolu, LDL (low‑density lipoprotein, lipoproteiny o nízké hustotě) cholesterolu, triglyceridů i pokles glykemie [27]. Trojkombinace antihypertenziv mohou zároveň snížit závažnost a incidenci nežádoucích příhod. Závažnost lze minimalizovat kombinováním antihypertenziv s navzájem se doplňujícími mechanismy účinku [29]. Je prokázáno, že inhibitory ACE v kombinaci s blokátory kalciových kanálů snižují incidenci tvorby otoků souvisejících s podáváním blokátorů kalciových kanálů a také incidenci vzniku hypokalemie spojené s podáváním diuretik. Nízkou incidenci příhod lze v této studii připisovat uvedeným specifickým mechanismům účinku inhibitorů ACE a dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů a také metabolické ­neutralitě ­indapamidu SR [30].

Závěr

Léčba hypertenze monoterapií je úspěšná pouze u 20–30 % léčených hypertoniků. Téměř dvacet let nemáme k dispozici žádnou novou třídu antihypertenziv, proto k dosažení cílových hodnot využíváme kombinace antihypertenziv, a to především fixních kombinací, s ohledem na zlepšení compliance pacientů. Nejčastějšími kombinacemi v klinické praxi jsou blokátory RAAS s diuretiky a blokátory RAAS s blokátory kalciových kanálů.

Kombinací antihypertenziv můžeme také dosáhnout metabolické neutrality a zároveň snížit závažnost a incidenci nežádoucích účinků.