Kombinační léčba dyslipoproteinémií

Kombinační léčba hyperlipoproteinémií (HLP) a jiných dyslipoproteinémií (DLP) představuje moderní směr v terapii poruch tukového metabolismu. Kombinací se daří dosahovat cílových hodnot u vyššího procenta nemocných, léčba je dobře tolerována a je obecně bezpečnější než podání vysoké dávky monoterapie. Ke snížení LDL-C lze v současné době používat především kombinaci statin + ezetimib. Ani starší osvědčené kombinace (statin + pryskyřice a staronově též statin + niacin) by však neměly zůstat zcela zapomenuty. V léčbě smíšené HLP bude stále častěji využívána kombinace statin + fibrát, velmi slibná je i kombinace statin + niacin. V širším slova smyslu lze do kombinační léčby dyslipidémií zahrnout i léčiva užívaná primárně v jiné indikaci. Z antihypertenziv je třeba na tomto místě zmínit telmisartan s jeho výraznou PPAR- aktivitou, která vede ke zvýšení HDL-C i k poklesu TG. Z antidiabetik bude v indikaci MS stále dominovat metformin, který rovněž v klinických studiích ovlivnil pozitivně lipidové spektrum pacientů. V blízké budoucnosti budou využívány v kombinační léčbě i některé nové molekuly. Torcetrapib dramaticky zvyšuje HDL-C, bude podáván v kombinaci se statiny. U nemocných s MS bude podáván rimonabant, blokátor receptorů endokanabinoidního systému, a to nejen ke zlepšení lipidového spektra (zvýšení HDL-C a snížení triglyceridů, TG). Kombinační léčba má stále řadu odpůrců, kteří uvádějí především nevhodnost zvyšování počtu tablet, jež musí nemocný užívat, což vede k poklesu jeho adherence k léčbě. Řešením tohoto problému by mohly být fixní kombinace. Na trh přicházejí např. preparáty s fixní kombinací: ezetimib + simvastatin, atorvastatin + amlodipin, niacin + lovastatin, atorvastatin + torcetrapib.

Úvod

Základem léčby hyperlipoproteinémií (HLP) a dyslipoproteinémií (DLP) zůstávají stále nefarmakologická opatření. A přes-tože v každodenní praxi naše snaha o změnu životosprávy (diety i doporučení k větší fyzické aktivitě, stejně jako léčba niko- tinové závislosti) často selhává, neměli bychom na ni nikdy rezignovat.

V oblasti farmakoterapie HLP a DLP dochází v posledních letech k opravdu dramatickým změnám. Z hlediska každodenní klinické praxe je asi nejvýznamnější prudký pokles cen hypolipidemik na našem trhu, ukončení některých omezení preskripce a s tím související výrazně vyšší dostupnost léčiv, jejímž důsledkem je výrazný nárůst počtu léčených nemocných. Je to velmi pozitivní trend. V článku však bude věnována hlavní pozornost jiným tématům:

– ‑Potvrzení hypotézy „čím níže, tím lépe" (myšleno: LDL-C – low density lipoprotein cholesterol).

– ‑V rozporu s tím přetrvávající situace s nedosahováním cílových hodnot podle platných doporučení.

– ‑Zdůraznění významu metabolického syndromu jako komplexního rizikového faktoru kardiovaskulárních onemocnění i nezbytnosti ovlivnění všech jeho složek.

– ‑Zavedení nové skupiny hypolipidemik, blokátorů vstřebávání cholesterolu, do klinické praxe.

– ‑Objasnění vzniku myopatie po léčbě kombinací statin-fibrát.

– ‑Zavádění nových molekul, které se budou pravděpodobně využívat v nejbližších letech právě v kombinaci se zavedenými hypolipidemiky.

Celá řada studií především v posledních letech prokázala platnost hypotézy, že čím více se podaří snížit koncentraci LDL-C, tím větší je redukce kardiovaskulárního rizika dokumentovaná poklesem morbidity i mortality (ke stejným závěrům však dospěla již velmi dávno např. Cholestyraminová studie z roku 1984 nebo PostCABG trial) [1–5]. V rozporu s tímto obecně akceptovaným faktem pak rovněž přibývá důkazů o tom, jak nízké procento nemocných dosahuje v každodenní praxi cílových hodnot (graf 1).

Navíc se stále více diskutuje otázka nezbytnosti intenzivní léčby nemocných s metabolickým syndromem. U těchto nemocných téměř vždy nestačí monoterapie k ovlivnění celé řady rizikových parametrů. Proto se dostává stále častěji do popředí význam kombinační léčby.

Zavedení blokátoru vstřebávání cholesterolu ezetimibu do klinické praxe představuje po více než 15 letech od zavedení statinů zcela novou kvalitu v léčbě. Jak bude uvedeno níže, ezetimib se používá prakticky jen v kombinační léčbě, především se statiny, ale nově i s fibráty.

Myopatie po léčbě kombinací statin + fibrát byla vždy považována za hlavní problém této účinné a potřebné léčby. Důvodem je zvýšení koncentrace statinu. K tomu docházelo především po kombinaci s gemfibrozilem. Gemfibrozil totiž inhiboval glukuronidaci statinů, koncentrace statinu se zvyšovala a vedla ke svalovému poškození. Naproti tomu u nás nejvíce rozšířený fenofibrát glukuronidaci statinů neovlivňuje, a je proto pro kombinační léčbu se statiny výhodnější. I proto byla v NIH zahájena nejrozsáhlejší studie sledující kombinační léčbu statinem a fibrátem, studie ACCORD, právě léčbou fenofibrátem (v kombinaci se simvastatinem).

V blízké budoucnosti budeme mít k dispozici některé slibné nové molekuly hypolipidemik. Budou využívány pravděpodobně opět převážně v kombinaci. Torcetrapib, inhibitor cholesterol ester transfer proteinu (CETP), zvyšuje výrazně hladinu high density lipoprotein cholesterolu (HDL-C). Bude používán pravděpodobně pouze ve fixní kombinaci se statinem.

V každém případě je možno konstatovat, že budoucnost farmakologické léčby HLP a DLP je možno spatřovat v kombinační léčbě. Skutečné výhody i důvody, proč preferovat kombinační léčbu, můžeme shrnout následovně:

1. ‑Aditivní efekt dvou či tří hypolipidemik, která působí různým mechanismem účinku.

2. ‑Různá hypolipidemika působí na rozdílné parametry lipidového a lipoproteinového spektra, účinnost kombinace je komplexnější.

3. ‑Cílových hodnot dosáhneme nižšími dávkami účinných látek podaných v kombinaci než monoterapií, léčba je bezpečnější.

4. ‑Ze stejného důvodu je kombinační léčba nemocnými lépe tolerována.

5. ‑Některá hypolipidemika ovlivní negativně některý z parametrů lipidového metabolismu (např. pryskyřice zvyšují hladinu triglyceridů). Tento účinek pak další součást kombinace může eliminovat.

Kombinační léčba přináší samozřejmě i nevýhody. O možnosti výskytu specifických komplikací (např. myopatie po kombinaci statin + fibrát) byla zmínka již výše. Nelze ale opominout ani ekonomický aspekt. Kombinační léčba je často ekonomicky náročnější než monoterapie. Ani tento argument však neplatí absolutně. Někdy lze dosáhnout nižší dávkou dvou hypolipidemik (za nižší cenu) stejného efektu jako vyšší (dražší) dávkou monoterapie.

Kombinační léčbou se budeme dále zabývat především z hlediska indikace. Při výběru hypolipidemika vždy vycházíme ze základních vlastností použitých léků, resp. lékových skupin. Základním stavebním kamenem většiny kombinací budou v současnosti statiny. Využíváme především jejich mohutného účinku na snížení LDL-C a celkového cholesterolu (CH). U fibrátů je v kombinaci cenný především jejich vliv na TG a HDL-C. Koncentraci HDL cholesterolu ovlivňuje nejvíce niacin (zatím stále v ČR nedostupný). Ezetimib a pryskyřice snižují především CH a LDL-C.

Rimonabant jako jedna z nových molekul ovlivňuje z parametrů lipidového metabolismu především HDL-C a TG, samozřejmě vedle svých dalších účinků (anorektický účinek a léčba tabákové závislosti). Torcetrapib pak dramaticky zvyšuje HDL-C.

Kombinační léčba vedoucí k maximálnímu snížení koncentrace LDL-C

V kombinacích lze ke snížení LDL-C vy-užívat především statiny, ezetimib a pryskyřice. Klasickou kombinací je léčba statiny a pryskyřicí. Podání pryskyřice vede v důsledku zásahu do enterohepatálního cyklu žlučových kyselin k depleci chole-sterolu v hepatocytu, na což buňka reaguje jednak zvýšením počtu LDL receptorů, jednak zvýšením vlastní nitrobuněčné syntézy. Zablokujeme-li vlastní syntézu cholesterolu statinem, je nutné, aby buňka získala co nejvíce cholesterolu exogenního, proto dále zvyšuje počet LDL receptorů, a zvyšuje tak clearance LDL částic z plazmy. Přidáme-li ještě niacin nebo fibrát, snížíme syntézu apolipoproteinu B a syntézu VLDL, které jsou prekurzorem LDL, a opět přidáváme další mechanismus, jehož konečným cílem je maximální snížení koncentrace aterogenního LDL-C. Problémem léčby pryskyřicí je vždy špatná tolerance, navíc i potenciální porucha vstřebávání dalších léků a vitaminů rozpustných v tucích. Při léčbě pryskyřicí je třeba vždy respektovat interval mezi podáním sekvestrantu žlučových kyselin a dalších látek. Pryskyřice by měla být podávána hodinu po podání nebo 3–4 hodiny před podáním ostatní medikace. Na našem trhu jsou k dispozici přípravky obsahující colestipol a cholestyramin. Méně nežádoucích účinků a lepší snášenlivost pacienty je popisována u nejnovější pryskyřice, colesevelamu, který však u nás není dosud dostupný. Jeho účinky však nejsou vyšší než u starších pryskyřic (tab. 1).

Výrazně efektivnějším léčivem do kombinované terapie je ezetimib. Mechanismem účinku tohoto léku je zabránění vstřebávání cholesterolu enterocytem, v důsledku toho snížení nabídky cholesterolu játrům s následnou up-regulací LDL receptorů a zvýšeným vychytáváním LDL částic z plazmy. Snížení absorpce chole-sterolu ve střevě však vede ke zvýšené jaterní syntéze cholesterolu. Tomuto nežádoucímu účinku lze zabránit blokádou jaterní syntézy statinem. Tento kombinovaný postup je nazýván duální inhibice (obr. 1).

Ezetimib je nový potentní vysoce selektivní inhibitor absorpce cholesterolu, který je již několik let klinicky používán v USA, v několika zemích EU a je registrován i v České republice. V USA je navíc již v klinickém používání fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem, která bude pravděpodobně brzy dostupná i v ČR (pod názvem Inegy).

Klinické zkušenosti s ezetimibem jsou pochopitelně dosud poměrně omezené, nicméně jsou již dostačující k reálnému hodnocení. Ezetimib v monoterapii nedosahuje účinnosti statinů, pokles LDL cholesterolu není vyšší než 15–20 %. Proto je jeho budoucnost především spojována s kombinací se statiny. Podle doposud publikovaných studií je účinek ezetimibu aditivní k léčbě základní dávkou statinu. Byla ověřována účinnost tohoto blokátoru vstřebávání cholesterolu v kombinaci se všemi statiny dostupnými v klinické praxi [6–10]. Pokles LDL-C dosahuje aditivních zhruba 20–23 % ke snížení dosaženému monoterapií statinem v obvyklé startovací dávce (graf 2).

Ezetimib lze kombinovat (sekundárně) i s fibráty, tato kombinační léčba vede k poklesu hladiny triglyceridů a vzestupu koncentrace HDL-C. Zajímavý může být (zejména u nemocných, kteří netolerují statiny), i zhruba 20% pokles koncentrace LDL-C po léčbě touto kombinací.

Dalšími látkami snižujícími vstřebávání cholesterolu jsou stanoly a steroly, syntetické saponiny, neomycin, inhibitory ACAT (některé z nich jsou ve fázi II klinického ověřování), mikrozomální protein inhibující transfer triglyceridů a další

Kombinační léčba u smíšené HLP/DLP

Principy léčby smíšené HLP/DLP shrnuje doporučení NCEP. Především zdůrazňuje nutnost soustředit se opět na LDL-C jako na primární cíl. Mezi sekundární cíle – snížení hladin non-HDL-C, HDL-C, triglyceridů – je potřeba zahrnout ještě ovlivnění koncentrace apolipoprotei-nu B.

Zabýváme-li se v tomto článku kombinační léčbou [11], pak základní kombinací u smíšené HLP je kombinace statin + fibrát. Hned na počátku je třeba upozornit, že tato kombinace, stejně jako kombinace statinu s niacinem, přináší určitá specifická rizika. Hlavním rizikem je rozvoj myopatie. Pod pojmem myopatie se obvyk-le uvádějí svalové bolesti provázené vzestupem kreatinfosfokinázy (CK). Byly však popsány i případy rabdomyolýzy s následnou akutní renální insuficiencí. Tuto kombinaci je třeba vždy pečlivě uvážit a poučit pacienta, aby léčbu při svalových bolestech sám okamžitě přerušil a vyhledal co nejdříve svého lékaře. Imperativem je rovněž pravidelné monitorování CK během léčby uvedenou kombinací. Někdy je otázka myopatie téměř démonizována a my všichni na druhé straně často léčíme (správně, ale bez většího váhání) jinými přípravky, o kterých víme, že jejich podání rovněž není bez rizika (např. přípravky obsahující kyselinu acetylsalicylovou a další – viz tab. 2).

V současné době je i přes rizika myopatie považována léčba kombinací statin + fibrát za racionální postup [12–14]. Tisíce nemocných zařazených do kontrolovaných studií a další v současné době statisíce nemocných léčených touto kombinací po celém světě jsou důkazem toho, že rizikovost této kombinace je minimální, a naopak její terapeutický efekt vynikající. Je třeba si uvědomit, že kombinace statin + fibrát je indikovaná u velké skupiny pacientů s kombinovanou (smíšenou) hyperlipoproteinémií, kteří tvoří velkou část klientely kardiologických a také diabetologických ordinací. K dosažení cílových hodnot u těchto nemocných monoterapie nestačí a kombinace statin + fibrát podaná zkušeným lékařem spolupracujícímu (poučenému) nemocnému je velmi výhodná. Existují práce dokumentující bezpečnost podávání prakticky všech statinů s běžně dostupnými fibráty. Na druhé straně je třeba uvést, že za nejbezpečnější je v kombinacích považován ze statinů fluvastatin. Sami můžeme doložit velmi dobrý účinek i minimum nežádoucích účinků především při léčbě kombinací atorvastatinu s fenofibrátem, kterou nejčastěji užíváme. Na našem pracovišti podáváme atorvastatin, až na výjimky, v maximální dávce 20 mg (většinou 10 mg), fenofibrát používáme v kombinaci u těžkých smíšených DLP i v dávce 267 mg/den. Již v úvodu je uvedeno, že fenofibrát je výrazně bezpečnější v kombinaci se statiny než gemfibrozil, který ovlivňuje glukuronidaci (vylučování) statinů. Možná trochu nechtěným, přesto asi velmi významným důkazem bezpečnosti kombinace fenofibrátu a statinů je studie FIELD, kde téměř 1000 nemocných tuto kombinaci užívalo bez pozorování jediné těžké myopatie. Opatrnost je samozřejmě nutná při podávání kombinace léků, které, byť zřídka, ale mohou zvyšovat hladiny enzymů jaterního souboru. Pravidelné sledování nejen CK, ale i enzymů jaterního souboru je nezbytností, na počátku léčby a při podezření na komplikace v častých intervalech, později při zavedené léčbě pak jen při kontrolách po 3–6 měsících. Přínosy a rizika užitečné, ale potenciálně rizikové kombinace statinu s fibrátem shrnuje tab. 3.

Při léčbě kombinací statin a fibrát je důležité, aby ji podával zkušený lékař, který nemocného poučí o možných rizicích. Je rovněž třeba vybrat i spolupracujícího nemocného, který sám ihned přeruší léčbu při myalgii a navštíví svého lékaře. Na rozvoji myopatie se může spolupodílet i alkohol, který je její nejčastější příčinou. Základní principy kombinační léčby statinem a fibrátem jsou shrnuty v tab. 4.

 V literatuře se často uvádí, že lze tolerovat elevaci CK při svalových bolestech do výše trojnásobku hodnot a asymptomatickou elevaci CK do desetinásobku normy. Sami tato doporučení nepovažujeme za vhodná a léčbu vysazujeme při přetrvávajících myalgiích souvisejících s nasazením léčby i při normální koncentraci CK, asymptomatické zvýšení CK na trojnásobek normy považujeme rovněž za indikaci k přerušení terapie.

V zahraničí je často zmiňována kombinace statin + niacin, kterou při nedostupnosti niacinu zatím bohužel nemůžeme v ČR využívat. Přesto je třeba zmínit, že pro niacin jak v monoterapii, tak přede-vším pro léčbu v kombinaci se statiny (exis-tuje i fixní kombinace s lovastatinem), ale i s pryskyřicemi hovoří velmi povzbudivé výsledky z intervenčních studií [15, 16]. Věřme, že po „evropské" registraci v EU bude niacin znovu po letech dostupný i v České republice.

Nová léčiva vhodná pro kombinační terapii

Vývoj nových účinných látek se zaměřil především na zvyšování hladin HDL-C.

Podobně jako je přelomovým lékem již v klinické praxi užívaný ezetimib, představuje torcetrapib první lék zcela nové skupiny léků ovlivňujících lipidy a lipoproteiny. Torcetrapib (v současné době ve 3. fázi klinického zkoušení) je inhibitorem CETP. Jeho podání vede k významnému vzestupu koncentrace HDL-C. V prvních publikovaných studiích byl prokázán vzestup dokonce až o 100 %. V dávkách, které jsou však užívány v probíhajících klinických studiích, zvyšuje torcetrapib hladinu HDL-C o 30–50 %. Torcetrapib je v klinických studiích obvykle užíván v kombinaci se statiny, zejména s atorvastatinem. V klinické praxi se předpokládá využití fixní kombinace atorvastatinu s torcetrapibem.

V kombinační léčbě se jistě v budoucnosti uplatní i léky, které ovlivňují endokanabinoidní systém. Prvním lékem této skupiny je rimonabant. Jeho efekt je několikerý: anorektický, zlepšující glukózovou toleranci, pokud jde o lipidy a lipoproteiny, je za hlavní účinek považováno zvýšení HDL-C a pokles TG (obr. 2, graf 3).

Rimonabant se pravděpodobně bude podávat v kombinaci se statiny; lze očekávat komplexní ovlivnění lipidového spektra, které je potřebné u metabolického syndromu a u nemocných s diabetickou DLP.

Kombinační léčba v širším slova smyslu

V kombinační léčbě HLP/DLP, zejména u polymorbidních nemocných s kombinací několika rizikových faktorů současně lze využít i pozitivního působení některých léčiv na hladiny lipidů. Z antihypertenziv má vlastnost ovlivňovat lipidy telmisartan, který je silným agonistou PPAR g-receptorů. Zvyšuje koncentraci HDL-C a naopak snižuje hladinu TG.

Je známo, že k úpravě DLP u nemocných s DM a MS dochází po zlepšení kompenzace diabetu. V kombinaci s hypolipidemiky používáme především metformin. Budoucnost ukáže, zda i další skupiny léčiv (např. glitazony) by mohly přinést třeba v kombinaci se statiny nemocným s DM a MS snížení kardiovaskulárního rizika.

Z dalších připomeňme antiobezitika; redukce hmotnosti vede většinou ke zlepšení lipidového profilu.

Fixní kombinace

V současné době upozorňuje řada oponentů kombinační léčby HLP/DLP na to, že zvyšování počtu tablet vede k nižší adherenci pacienta k léčbě. Na druhé straně stejní oponenti zdůrazňují nezbytnost kombinace ASA, b-blokátoru a inhibitoru ACE. Dvě hypolipidemika jsou však příliš mnoho? Myslím, že i v tomto směru bychom měli hodnotit problematiku HLP/DLP minimálně stejným metrem jako ostatní oblasti kardiologie. Po zhodnocení klinického stavu a předchozí terapie našich nových pacientů se domnívám, že často existuje prostor k racionalizaci medikace a že by často podání kombinace hypolipidemik bylo účelné.

Proto opravdu velice vítám dle mého soudu progresivní směr – fixní kombinace, které nám umožní počet tablet nemocnému redukovat. Z hypolipidemik existují fixní kombinace simvastatinu s ezetimibem, lovastatinu s niacinem – měly by přijít v dohledné době na náš trh. Velmi očekávaná je kombinace torcetrapibu a atorva-statinu. Dostupnou kombinací antihypertenziva a hypolipidemika je atorvastatin + amlodipin, v zahraničí pak kombinace pravastatinu s kyselinou acetylsalicylovou. Na rozdíl od „polypill" (6 účinných látek v nízké dávce v 1 tabletě) jsou fixní kombinace jistě budoucností léčby polymorbidních nemocných s mnohočetným rizikem.

Závěr

Kombinační léčba HLP a DLP představuje moderní trend v terapii poruch tukového metabolismu. Uplatňují se v ní jak klasická léčiva, tak i ty nejnovější látky (ezetimib) včetně léčiv, která jsou v současné době v posledních fázích vývoje (torcetrapib, rimonabant). Léčba je účinná a potenciální rizika jsou nesrovnatelně nižší než přínos pro pacienta, jehož lze dosáhnout.