Kombinovaná léčba dyslipidemií

Kombinace hypolipidemik nachází své použití v řadě klinických situací. Nejčastěji bude založena na statinu, k němuž bude v případě nutnosti dalšího snížení hladiny LDL cholesterolu vhodná kombinace s ezetimibem nebo pryskyřicí. U pacientů se smíšenou dyslipidemií, zejména trpí-li tito nemocní diabetem 2. typu, lze využít kombinace statinu s fibrátem, případně s farmakologickými dávkami omega-3 mastných kyselin. Využití niacinu jako součásti hypolipidemických kombinací se nezdá perspektivní. Naopak velmi zajímavé a slibné jsou výsledky probíhajících studií s některými novými hypolipidemiky − především monoklonální protilátky proti proprotein konvertáze subtilisin kexin-9 nabízejí dosud nevídané možnosti ovlivnění lipidogramu. I jejich místo bude zejména v kombinačních farmakologických režimech. Trojkombinace a vícečetné kombinace hypolipidemik sice nemají oporu v datech z klinických studií, ale je vhodné na ně v individuálních případech myslet.

Úvod

Tématu terapie dyslipidemií (DLP) i možnostem kombinační léčby se v posledních několika letech věnovaly pravděpodobně desítky článků i konferenčních sdělení. Měli bychom tedy na začátku dalšího článku o kombinacích při léčbě poruch metabolismu lipidů možná vysvětlit, proč tuto problematiku znovu otevírat. Existují snad nová doporučení nebo výsledky klinických studií, které by měnily náš současný pohled na problematiku? Nebo přicházejí novinky rozšiřující naše možnosti léčby? Přibyly snad jiné důvody pro častější použití kombinací hypolipidemik? Informace v medicíně se mění tak rychle, že na všechny uvedené otázky můžeme odpovědět ano. Přesto není smyslem této práce rekapitulovat vícekrát popsané způsoby kombinování hypolipidemik, ale spíše zdůraznit, co nového jsme se dozvěděli, kudy se ubírá vývoj, a ukázat cesty, které skončily slepě.

Proč kombinovat hypolipidemika?

Několik let se zdálo, že oblast terapie DLP bude následovat příkladu arteriální hypertenze, v níž se kombinace staly zcela zásadní součástí léčby. Předpokládali jsme, že získáme podobné důkazy o komplementárním a synergickém působení hypolipidemik a dvě i více látek s lipidy modifikujícím účinkem budeme podávat ke komplexnímu ovlivnění kardiovaskulárního rizika mnohem častěji. Klinický výzkum ale nepotvrdil předpoklady ve více oblastech a zatím se zdá, že budoucnost patří kombinacím „šitým na míru“ podle individuálních potřeb nemocných. Prvními kandidáty užití kombinací hypolipidemik jsou nemocní s geneticky podmíněnými DLP, kteří mají vysoké koncentrace aterogenních lipoproteinů před zahájením léčby. Příkladem mohou být nemocní s familiární hypercholesterolemií, jimž ani maximální dávky monoterapie nepřinesou dostatečné poklesy koncentrací sérového cholesterolu. Jinou situaci představují pacienti s diabetem 2. typu (DM2) s typickou diabetickou DLP, u kterých přidání fibrátu k základní léčbě statinem omezuje nejen riziko vzniku makrovaskulárních příhod, ale snižuje i progresi mikrovaskulárních komplikací. Specifickou skupinu uživatelů hypolipidemických kombinací představují osoby s nežádoucími účinky léčby, u nichž se vyhýbáme podávání netolerovaných léčiv a dosahujeme ovlivnění DLP méně běžnými způsoby s využitím netradičních kombinací. Statiny v poslední době běžně kombinujeme s novými léčivy testovanými v klinických studiích v režimu tzv. přídatné (neboli „on-top-of“) terapie. Navíc víme, že použití monoterapie zanechává nemocné ve vysokém „zbytkovém“ (reziduálním) riziku ovlivnitelném zčásti právě kombinační terapií [1]. Důvodů pro kombinaci hypolipidemik existuje tedy celá řada. Dříve než se podíváme na možné kombinace hypolipidemik, zastavíme se u „základního kamene“ kombinací.

Statiny: základ kombinací

S ohledem na komplexní důkazy o prospěchu statinů v léčbě DLP napříč kategoriemi KV rizika i charakteristikami jednotlivce nás nepřekvapí, že statiny představují základ kombinačních režimů. Při volbě vhodného statinu do kombinace se můžeme řídit farmakologickými vlastnostmi jednotlivých molekul určujícími jejich potenciál k lékovým interakcím. Podíváme-li se například na izoenzymy cytochromu P450, které se podílejí na metabolizaci statinů a fibrátů, nacházíme jasné vysvětlení, proč gemfibrozil nesmí být podáván spolu se statinem.
Kompeticí o cytochromoxidázový systém totiž dochází k významnému zvýšení koncentrace statinu při souběžné indikaci s gemfibrozilem, která je z těchto důvodů kontraindikována. Na druhé straně víme, že nejdůležitější zdroj informací o kombinovatelnosti hypolipidemik nalezneme v klinických studiích. Mezi nimi dominují ty, jejichž základem je, možná překvapivě, simvastatin; právě tento přípravek má totiž větší potenciál pro vznik interakcí ve srovnání s modernějšími molekulami. Můžeme tedy říci, že při pečlivé volbě kandidátů pro léčbu hypolipidemickou kombinací a při jejich náležitém monitorování (což bývá v klinických hodnoceních pravidlem) není bezpečnost kombinací problémem. Pojďme se nyní podívat na jednotlivé běžně užívané dvojice hypolipidemik a jejich základní přínosy.

Statin a ezetimib

Jednu z nejběžnějších kombinací určených pro intenzivnější snižování hladiny LDL cholesterolu (LDL-c) představuje podávání statinu s ezetimibem. Využitím komplementárního mechanismu účinku (blokáda endogenní syntézy cholesterolu a snížení absorpce exogenního cholesterolu z potravy) dochází u kteréhokoli statinu k prohloubení efektu snižujícího hladinu LDL-c o dalších 20 % [2]. Ezetimib se sice vstřebává do portální krve, ale podléhá významnému enterohepatálnímu oběhu, takže systémová expozice účinné látce není vyšší než 5 %. I proto není bezpečnost této kombinace problémem. Na druhé straně údaje z posledních výzkumů ukázaly, že ezetimib působí komplexněji a ovlivňuje příznivě i metabolismus viscerální tukové tkáně či progresi nealkoholického steatotického onemocnění jater [3]. Tyto účinky pravděpodobně souvisejí se zásahem ezetimibu do syntézy a sekrece lipoproteinů vznikajících v enterocytu. Ezetimib působí změny i v tzv. transintestinálním efluxu cholesterolu, důležitém mechanismu umožňujícím odstraňování „přebytečného“ cholesterolu z organismu [4].

Kombinace ezetimibu se statinem byla opakovaně testována v řadě studií s různými skupinami nemocných. Významnější pozornosti se dostalo dvěma z nich. Studie ARBITER-6 HALTS, která ověřovala vliv kombinace statin–ezetimib proti terapii statin–niacin na intimomediální tloušťku karotid hodnocenou duplexním ultrazvukovým vyšetřením, prokázala lepší účinek kombinace statin a niacin. Na druhé straně ukázala, že podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vedlo ke stabilizaci ultrazvukového nálezu, který by se jinak v testované skupině nemocných s familiární hypercholesterolemií pravděpodobně rozvíjel relativně rychle [5]. Zatím nejdůležitější údaje o významu podávání kombinace statin–ezetimib přinesla studie SHARP [6]. Ta sledovala vliv kombinace simvastatin–ezetimib na vaskulární prognózu nemocných s renálním onemocněním. Kromě toho, že šlo o vůbec největší studii sledující vliv hypolipidemické intervence v této skupině pacientů, se také poprvé podařilo dosáhnout významného snížení výskytu cévních příhod v aktivně léčené skupině účastníků (graf 1). Ezetimib však nadále čeká na definitivní „verdikt“ o svém působení, měřeném počtem počtem infarktů, cévních mozkových příhod nebo úmrtí, jimž bylo zabráněno. Doufejme, že jednoznačnou informaci přinesou výsledky studie IMPROVE-IT, která sleduje více než 18 000 nemocných po akutním koronárním syndromu rozdělených do skupin léčených simvastatinem v kombinaci s ezetimibem a samotným simvastatinem. Ukončení studie je plánováno na rok 2014 a její prezentace na jaro 2015 [7].V současnosti ezetimib nachází své hlavní místo v léčbě nemocných, kteří nedosahují cílové hodnoty LDL-c při maximální nebo maximálně tolerované dávce statinu.

Statin a pryskyřice

Pryskyřice mají schopnost vázat žlučové kyseliny ve střevním lumen. Tak dochází ke snížení jejich enterohepatálního oběhu a vzrůstá fekální exkrece. Zatímco za fyziologických podmínek se vylučování žlučových kyselin pohybuje v rozmezí 300 mg až 500 mg denně, při užívání pryskyřic toto množství vzrůstá až šestinásobně; navíc se u těchto nemocných snižuje vstřebávání cholesterolu přijatého potravou. Vystupňované ztráty cholesterolu střevem kompenzuje jaterní buňka stimulací nitrobuněčné syntézy cholesterolu, která stoupá přibližně dvojnásobně. Kromě toho pokles intracelulární koncentrace cholesterolu v hepatocytu stimuluje zmnožení počtu LDL receptorů na povrchu hepatocytu. Tímto mechanismem dochází k poklesu hladin LDL-c o 10−30 %. Stimulace tvorby endogenního cholesterolu však zvyšuje produkci VLDL částic, což se projeví vzestupem hladiny plazmatických triglyceridů (TG). Toto zvýšení hladin TG u většiny pacientů po několika týdnech pomine a hladiny TG se vracejí k normě [8]. Kromě příznivého vlivu na lipidogram víme o pozitivním působení pryskyřic na glukózovou homeostázu [9]. Snížení přísunu žlučových kyselin do hepatocytu spouští kaskádu pochodů, v jejichž centru stojí nitrojaderný receptor označovaný jako LXR. Jeho aktivací klesá glukoneogeneze v hepatocytu, zvyšuje se exprese glukózového transportéru GLUT4 v membráně tukových buněk a stoupá sekrece inzulinu z beta-buněk pankreatu.
Proto také nejnovější z pryskyřic, vysoce polymerní kolesevelam, který je možno podávat v přibližně desetinásobně menším množství než tradiční cholestyramin a kolestipol, má v USA indikaci také jako perorální antidiabetikum.
Hlavní problém použití pryskyřic představují nežádoucí účinky této léčby – především úporná obstipace a nepříjemná chuť, zejména u práškových lékových forem. Tyto nedostatky zčásti překonává výše zmíněný kolesevelam, jehož použití ale limituje výrazně vyšší cena [10]. Podávání pryskyřic může snížit absorpci současně podávaných léčiv a vitaminů rozpustných v tucích. Proto doporučujeme užívat pryskyřici s časovým posunem přibližně o 4 hodiny oproti ostatním lékům. Suplementace vitaminu D se doporučuje pouze u dětí, těhotných, eventuálně v případě známého deficitu.

Vzhledem k minimálním systémovým nežádoucím účinkům jsou pryskyřice jedinými povolenými hypolipidemiky, jež lze podávat v těhotenství a v období kojení. Podobně i u dětí s familiární hypercholesterolemií reprezentují nejbezpečnější alternativu farmakologické léčby. Obecně jsou typickým místem pro pryskyřice kombinační hypolipidemické režimy. Kombinace malé dávky statinu s pryskyřicí může vést k výsledkům srovnatelným s užitím střední dávky statinu. S ohledem na aktuálně žhavé téma diabetogenního efektu statinů (zjištění nárůstu rizika DM2 u uživatelů statinů s rizikovými faktory až o čtvrtinu) se jako atraktivní jeví kombinace statin a pryskyřice u pacientů s prediabetem. Teoretické předpoklady vyrovnání nepříznivého působení statinu žádoucími účinky pryskyřic a možnost použití nižších dávek statinu jsou lákavé. Na druhé straně se v těchto úvahách pohybujeme v rovině neprokázaných spekulací a zůstává otázkou, zdali někdy budeme mít k dispozici údaje ověřující praktickou účinnost takové léčebné možnosti.

Statin a fibrát

Fibráty používáme v léčbě DLP podstatně déle než statiny. Poslední výzkumy posunuly těžiště jejich indikace také do kombinace se statiny, byť fibráty zůstávají důležité i pro monoterapii DLP s významnou a převažující hypertriglyceridemií. V ČR zaujímá dominantní postavení mezi fibráty fenofibrát, který disponuje i nejrozsáhlejší dokumentací z klinických studií včetně údajů o kombinaci se statiny.

Fibráty jsou agonisté nitrojaderných receptorů PPARα (peroxisome proliferator-activated receptors alpha), které regulují expresi různých oblastí genomu. Proto je účinek fibrátů komplexní. Zahrnuje zvýšení lipolýzy prostřednictvím aktivace lipoproteinové lipázy, snížení produkce na TG bohatých částic v hepatocytu, indukci beta-oxidace mastných kyselin a jejich zvýšenou utilizaci v jaterní buňce, zvýšení syntézy apolipoproteinů A-I a A-II. Proto hlavní změnou očekávatelnou od terapie fibrátem je pokles triglyceridemie provázený vzestupem koncentrací HDL cholesterolu (HDL-c). Fibráty navíc snižují podíl nejaterogennějších malých denzních LDL částic až o 50 % [11]. Význam podávání fibrátů v prevenci makrovaskulárních cévních příhod je stále předmětem debat. Zdá se, že na rozdíl od statinů, od nichž lze očekávat prospěch napříč spektrem populace se zvýšeným kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním rizikem, je třeba kandidáty pro terapii fibráty pečlivěji vybírat. Ve všech fibrátových sledováních měli největší přínos z léčby nemocní se vstupně nižší hladinou HDL-c a zvýšenými hodnotami TG [12]. U těchto pacientů s typickou smíšenou „aterogenní“ DLP se ovlivnění rizika jakékoli kardiovaskulární příhody jeví významné nejen statisticky (p < 0,05), ale i klinicky (graf 2).

První a poslední dlouhodobou randomizovanou studií s kombinací statinu s fibrátem bylo lipidové rameno studie ACCORD, u nějž se zastavíme [13]. U více než 10 tisíc sledovaných pacientů s DM2 vedla kombinační léčba simvastatinem a fenofibrátem k významnému snížení hladin TG a celkového cholesterolu za současného statisticky signifikantního vzestupu hladin HDL-c při srovnání s placebem. Hladiny LDL-c se ve fenofibrátové větvi nelišily od hodnot u nemocných dostávajících placebo (všichni byli léčeni simvastatinem v průměrné denní dávce 22,3 mg). Přidání fenofibrátu k léčbě simvastatinem snížilo výskyt primárního sledovaného cíle i jeho jednotlivých komponent nevýznamně. Podobně to bylo s ovlivněním dalších sledovaných příhod.Současně provedené subanalýzy výsledků ukázaly významnou interakci mezi podávanou léčbou a pohlavím. Zatímco u mužů byl při léčbě kombinací simvastatin plus fenofibrát výskyt primárního sledovaného cíle o 2,1 % nižší ve srovnání s monoterapií simvastatinem, u žen byl při této léčbě zaznamenán statisticky nevýznamný trend k nárůstu počtu příhod o 2,5 %. Heterogenita působení fenofibrátu podle pohlaví nebyla v žádné z předchozích studií zaznamenána a vysvětlení tohoto pozorování není jasné.

Na druhé straně očekávatelné byly výsledky u podskupiny nemocných s významnou hypertriglyceridemií a nízkou hladinou HDL-c (tzv. aterogenní DLP). Do této subanalýzy bylo zařazeno 941 účastníků studie, kteří měli při vstupním vyšetření koncentrace TG ≥ 2,3 mmol/l a HDL-c ≤ 0,9 mmol/l. Primární sledovaný cíl se v podskupině s aterogenní DLP vyskytl u 12,4 % ze skupiny pacientů léčených fenofibrátem a u 17,3 % pacientů ze skupiny s placebem, což odpovídá poklesu relativního rizika o 30 %. U pacientů bez významné dyslipidemie se výskyt nelišil a byl v obou léčebných ramenech 10,1 % (graf 3). Velmi důležitá jsou bezpečnostní data. Léčba byla dobře tolerována a nebylo zaznamenáno významně častější zhoršení renálních funkcí (stejně jako v minulých studiích s fenofibrátem byl dokumentován vzestup koncentrace sérového kreatininu bez zvýšení výskytu renálního selhání nebo poklesu glomerulární filtrace). Riziko vzniku svalových nežádoucích účinků bylo při užívání kombinační hypolipidemické léčby stejné jako při monoterapii statinem (v obou větvích studie se vyskytly 4 případy myotoxicity). Kombinace hypolipidemik nebyla spojena s nárůstem rizika zhoršení jaterních funkcí (méně než 2 % účastníků v obou srovnávaných léčebných ramenech).

Mikrovaskulární účinky fenofibrátu: další důvod pro kombinační léčbu?

Extrémně zajímavá data poskytnutá fenofibrátovými studiemi FIELD a ACCORD se týkala mikrovaskulárních komplikací diabetu (zejména diabetické retinopatie a nefropatie) [14, 15]. Fenofibrát se ukázal jako účinný v prevenci a zpomalení progrese diabetické retinopatie a významně snižoval potřebu prvního i opakovaného laserového ošetření retiny pro diabetickou retinopatii. Přestože elevace hladiny TG a snížení hladiny HDL-c jsou známými rizikovými faktory spojenými s vyšší incidencí makulárního edému a progresí diabetické retinopatie, nelze výsledky oční podstudie FIELD vysvětlit změnami hladin sérových lipidů. Experimentální práce dokumentovaly několik mechanismů, které mohou příznivý vliv fenofibrátu na mikrocirkulaci vysvětlit (tab. 1). Popsané mechanismy se velmi pravděpodobně podílejí na pozorovaném vlivu léčby fenofibrátem na další typické mikrovaskulární komplikace diabetu – nefropatii (snížení výskytu mikroalbuminurie o 14 %; tento výsledek byl potvrzen i ve studii ACCORD pro terapii kombinací simvastatinu s fenofibrátem) a periferní mikroangiopatii. Problematice druhé jmenované mikrovaskulární komplikace diabetu byla věnována samostatná následná analýza dat ze studie FIELD, která ukázala, že počet amputací dolních končetin pod kotníkem (odpovídající mikrovaskulárnímu poškození) se ve fenofibrátové skupině snížil o 46 % [14].

Dvojkombinace hypolipidemik bez použití statinu

V každodenní praxi se setkáváme s nemocnými, kteří mají DLP, vysoké KV riziko a přitom netolerují statin. V takovém případě můžeme zvážit podávání kombinace hypolipidemik, jejíž součástí statiny nejsou. Musíme si v tomto kontextu připomenout, že takové kombinace nebyly testovány v řádně provedených dvojitě slepých klinických studiích, a vycházíme tedy pouze z informací o působení na koncentrace sérových lipoproteinů. Kombinace ezetimibu s fenofibrátem zlepší zejména kontrolu smíšené DLP a dovede více nemocných k cílové hodnotě LDL-c i non-HDL-c, jak dokumentovala například studie francouzských autorů sledující více než 600 nemocných randomizovaných k léčbě placebem/fenofibrátem/ezetimibem/kombinací fenofibrátu a ezetimibu (graf 4) [16]. Kombinace pryskyřic s ezetimibem dává smysl u nemocných s hypercholesterolemií, opět za podmínky, že netolerují léčbu statinem. Efekt terapie nedosahuje účinnosti statinu, ale je aditivní. Některé z provedených prací uvádějí poklesy hladiny LDL-c až o jednu třetinu při podávání kombinace 3,75 g kolesevelamu s 10 mg ezetimibu, což je ekvivalentní nízce dávkované terapii statinem [17]. Kombinace pryskyřic a fibrátů byly také testovány a podle očekávání přinesla kombinační léčba lepší kontrolu hladin LDL-c za cenu mírného vzestupu hladin TG (viz výše popsaný účinek pryskyřic); hladiny HDL-c se při této terapii měnily nekonstantně [18].

Trojkombinace hypolipidemik

Kombinace více typů hypolipidemik přichází v úvahu ve speciálních případech. Uvažujeme o ní zejména u nemocných netolerujících dostatečné dávky statinů, kde kombinace s ezetimibem a pryskyřicí poskytuje lepší šanci na dosažení cílové hodnoty LDL-c i při použití nízké dávky statinu. Další skupinou nemocných, jimž bychom tuto léčbu mohli nabídnout, jsou pacienti s familiární hypercholesterolemií. I u těch, kteří jsou léčeni dvojkombinací statin plus ezetimib, přináší přidání pryskyřice k léčbě dodatečný pokles hladiny LDL-c, a to o 10−15 %. Celková redukce hladiny LDL-c oproti výchozímu stavu dosahuje až 70 %, což je u nemocných s geneticky podmíněnými hypercholesterolemiemi velmi žádoucí [19]. Navíc tuto trojkombinaci pacienti uspokojivě tolerují a závažné nežádoucí účinky nejsou četnější než při použití monoterapie.

Jinou možností, která se nabízí, je kombinace statin plus ezetimib plus fenofibrát. Její podávání zaměřené ke snížení tzv. reziduálního rizika smíšené DLP vychází z předpokladů získaných v klinických sledováních dvojkombinací, případně jednotlivých složek této kombinace v monoterapii. Statin s ezetimibem mohou snížit koncentraci LDL-c až o 60 % a fenofibrát posílí tento efekt o dalších 5−10 % za současného zlepšení kontroly hypertriglyceridemie, posunu spektra LDL částic směrem k větším a méně denzním, a navíc s výše uvedeným příznivým působením na mikrocirkulaci [20].

Do třetice lze k terapii statinem a fenofibrátem zvážit i podání farmakologických (3−4 g denně) dávek omega-3 mastných kyselin. Ty mají pomocný efekt při zvládání významné hypertriglyceridemie. Přestože tuto suplementaci testovala v minulosti řada studií s pozitivními výsledky, v poslední době zaznamenáváme jistý odklon od indikace omega-3 mastných kyselin v rámci prevence aterosklerózy. V kombinaci s dalšími hypolipidemiky však i nadále zůstávají prostředkem, jak posílit účinek snižující koncentraci TG o dalších 20−30 % podle závažnosti elevace hladin TG [21]. Ostatní trojkombinace zahrnují buď molekuly, jejichž výzkum byl opuštěn, nebo novinky teprve testované; o obou kategoriích se ve stručnosti zmíníme v následujících odstavcích.

Minulost hypolipidemické kombinační léčby

Velkou naději pro rozšíření možností kombinací hypolipidemik představoval niacin. Jeho komplexní působení na lipidogram a dlouhá historie použití spolu se solidními důkazy z klinických studií z něj (zejména po zlepšení snášenlivosti) činily kandidáta na široce používané léčivo v kombinaci se statiny. Dvě velké studie − AIM HIGH u populace nemocných s nízkou hladinou HDL-c a HPS2 THRIVE s vysoce rizikovými pacienty − však nenaplnily očekávání [22, 23]. Ani v jedné z nich se nepodařilo prokázat, že příznivé ovlivnění lipidogramu niacinem zlepšuje KV prognózu. Na základě těchto závěrů přestal být niacin v kombinaci s laropiprantem v České republice podáván a jeho dodávky na český trh byly ukončeny. I tam, kde niacin na trhu zůstal, dochází k přehodnocování jeho významu a indikace, která bude spíše vysoce selektivní; zahrne např. nemocné s velmi vysokými hladinami lipoproteinu (a) − Lp(a). Bude-li vývoj nových léčiv nadále pokračovat tak jako dosud, můžeme předpokládat postupné vytlačení niacinu i z těchto indikací.

Jinou kapitolu vývoje hypolipidemik, kterou můžeme zařadit do historie, reprezentuje skupina glitazarů. Tito společní agonisté receptorů PPARα a PPARγ kombinující svým mechanismem účinku efekt fibrátů a glitazonů, prošli klinickým výzkumem a zcela nedávno byla jejich existence na trhu definitivně ukončena, když ani poslední z jejich řady − aleglitazar − nedokázal naplnit předpoklad příznivého ovlivnění KV prognózy. Ve studii AleCardio s více než 7000 pacienty s DM2 s anamnézou akutního koronárního syndromu vedlo přidání aleglitazaru do léčby k mírnému (statisticky nevýznamnému) zvýšení celkové mortality, nárůstu počtu případů srdečního i renálního selhání i gastrointestinálního krvácení. Aleglitazar přitom pouze nevýznamně snižoval riziko vzniku některých kardiovaskulárních příhod [24]. Kromě toho, že studie AleCardio zřejmě uzavírá výzkumnou linii duálních agonistů PPARα a PPARγ, navozuje otázku, zdali není vhodné se zcela vyhnout kombinacím fibrátu a glitazonů, které jsou v klinickém použití. S ohledem na glitazarové zkušenosti se tento přístup zdá být vcelku racionální.

Budoucnost hypolipidemické kombinační léčby

Zkušenosti z minulosti určitě představují důležitý zdroj informací. Ale podívejme se na budoucnost hypolipidemických kombinací. Z hlediska kombinací se statinem, které snižují hladinu LDL-c, se určitě nejvíce novinek objeví v oblasti dynamicky se rozvíjející „biologické“ léčby DLP. Nejpokročilejší v tomto směru je vývoj monoklonálních protilátek proti proprotein konvertáze subtilisin kexin-9 (PCSK9). Jedná se o protein, který interakcí s LDL receptorem zvyšuje jeho degradaci. Zablokování této interakce zvyšuje množství funkčních LDL receptorů na povrchu buněk. Tyto nové subkutánní lékové formy podávané 1krát za 2 až 4 týdny jsou nyní extenzivně zkoumány. Dostupné výsledky jsou povzbudivé, neboť snížení hladiny LDL-c dosahuje dalších 50−60 % nad rámec poklesu navozeného statiny za současného příznivého ovlivnění ostatních lipidových tříd (snížení hladin Lp(a) a TG a mírný vzestup hladiny HDL-c). Všechny inhibitory PCSK9 jsou testovány v rozsáhlých programech klinických studií (evolocumab − program PROFICIO, alirocumab − program ODYSSEY, bococizumab − program SPIRE); každý z nich zahrnuje různé populace pacientů a celkový počet zařazených osob v nich přesahuje 70 000 [25].

Pokračuje i hledání nových způsobů ovlivnění metabolismu LDL částic (a tak i rizika cévních změn). Zcela nová a na začátku testování je látka s kódem ETC-1002, která snižuje aktivitu dvou enzymů regulujících lipidový a glycidový metabolismus (jaterní ATP citrátlyáza a AMP-aktivovaná proteinkináza). Její podávání v jedné z prvních studií fáze II u nemocných s DLP a DM2 vedlo ke snížení hladiny LDL-c o 43 % a příznivě ovlivnilo i parametry glukózové homeostázy [26]. Samozřejmě, že ETC-1002 má před sebou ještě dlouhou cestu ke klinickému využití, ale ukazuje, že vývoj léčiv ovlivňujících kardiometabolické riziko není zdaleka u konce.

Závěr

Kombinace hypolipidemik se pravděpodobně v nejbližší době nedostane na úroveň kombinací v oblasti léčby arteriální hypertenze nebo DM2. Představuje však možnost, jak snížit reziduální vaskulární riziko u nemocných léčených statiny, a také šanci pro nemocné netolerující dávky statinu potřebné k dosažení cílových hodnot. Je pravděpodobné, že přibližně 20 % osob indikovaných k léčbě hypolipidemiky by mohlo mít prospěch z léčby kombinacemi hypolipidemik. I v oblasti léčiv ovlivňujích metabolismus plazmatických lipidů můžeme očekávat větší využití fixních kombinací, které terapii zjednodušují a zlepšují adherenci k léčbě.