Komentář k článku Ferreira AM, da Silva PM. Defining the Place of Ezetimibe/Atorvastatin in the Management of Hyperlipidemia

V první řadě si odpovězme na otázku, proč se v dnešní době zabývat molekulami, které máme k dispozici více než dvacet (atorvastatin) či právě patnáct (ezetimib) let. Nebylo už vše řečeno a studiemi potvrzeno? Faktem zůstává, že toho víme opravdu hodně. Atorvastatin má v rámci lékové třídy statinů mimořádně širokou bázi vědeckých důkazů dokládajících jeho účinnost a bezpečnost ve většině klinických situací. Ani ezetimib si ve shromažďování dokladů o žádoucích a nežádoucích účincích nevedl špatně, a nakonec i autoři komentovaného článku hezky připomínají, co o něm z řady klinických sledování víme. Přesto se shrnutí se zaměřením na kombinaci právě těchto dvou molekul rozhodně hodí.

Připomeňme si, že zásadní důkazní materiál pro ezetimib pochází ze studií sledujících kombinaci simvastatinu s ezetimibem. Důvody, proč tomu tak bylo, najdeme přinejmenším dva. V době navrhování a plánování studií byl simvastatin referenčním a nejvíce testovaným ze statinů. Druhý dobrý důvod spočívá ve skutečnosti, že simvastatin i ezetimib pocházejí z farmaceutických laboratoří téhož výrobce, který nakonec nabídl i první fixní kombinaci těchto účinných látek. Nelze se tedy divit, že právě tyto molekuly byly zařazeny do klinických studií.

S ohledem na to, kam se posunulo poznání, a nakonec i doporučené postupy v otázce snižování koncentrace LDL cholesterolu (LDL C), však musíme připustit, že kombinování hypolipidemik s cílem co nejintenzivnější redukce hodnoty LDL C by mělo být založeno na použití vysoce intenzivní statinové terapie. Tu definovala poslední revize amerických doporučených postupů jako léčbu atorvastatinem v dávce 40 a více miligramů nebo rosuvastatinem v dávkách 20‒40 mg, tedy v dávkování, které u řady pacientů vede k poklesu koncentrace LDL C minimálně o 50 %. Takové snížení koncentrací LDL C definují rovněž poslední evropská doporučení (k nimž se ve svém stanovisku hlásí také Česká společnost pro aterosklerózu) jako minimální požadavek u velmi vysoce rizikových skupin pacientů [1]. Bylo by zbytečné revidovat neradostná data ohledně situace s dosahováním těchto léčebných cílů (ostatně autoři komentované práce některé skutečnosti v tomto ohledu připomínají). My máme k dispozici ilustrativní údaje z posledního průzkumu EUROASPIRE IV v české kohortě, které dokumentují, že cílové hodnoty LDL C dosahovalo pouze necelých 26 % zařazených kardiaků. Důvodů existuje více – jeden z důležitých jistě představuje nedostatečná snaha o titraci dávky statinů tak, aby byla splněna podmínka vysoké intenzity. V menším procentu případů omezuje tuto možnost intolerance vyšší dávky, která se dle některých prací vyskytuje až u pětiny léčených. Další podstatnou skutečností je i nedostatečné využívání možností kombinační hypolipidemické léčby. Data z české části EUROASPIRE dokládají, že ezetimib je indikován u přibližně 5 % pacientů, což nás musí překvapit s ohledem na nedostatečnou kontrolu hodnoty LDL C u těchto nemocných [2].

Vraťme se nyní k hlavnímu tématu komentované publikace. Kombinace atorvastatinu s ezetimibem dává oproti monoterapii statinem velmi dobrou možnost přivést významně větší podíl pacientů k cílové hodnotě LDL-C, ale jistě i více ve srovnání s kombinací ezetimibu se simvastatinem. Kombinace atorvastatin/ezetimib sice nebyla testována v žádné studii hodnotící vliv terapie na výskyt cévních příhod, v tomto bodě bychom se však mohli spolehnout na výsledky studií s atorvastatinem samotným. S ohledem na konzistentnost dat doloženou i opakovanými metaanalýzami můžeme dovozovat, že míra snížení koncentrace LDL C atorvastatinem bude v kombinaci s ezetimibem hlavním mediátorem vlivu na riziko aterotrombotických komplikací. Biochemický účinek na koncentrace sérových lipidů a lipoproteinů pro kombinaci atorvastatinu s ezetimibem byl ostatně mnohokrát doložen (a revidován autory komentovaného článku) na menších studiích v různých populacích. Na druhé straně, dnes za správnou praxi považujeme zahajování kombinační léčby až při dosažení vysoké intenzity statinové terapie, samozřejmě za předpokladu dobré tolerance pacientem. Proto řada studií potvrzujících lepší účinnost základní dávky statinu v kombinaci s ezetimibem ve srovnání s dvojnásobnou dávkou statinu má být interpretována jako doklad komplementárního vlivu blokády nitrobuněčné syntézy cholesterolu pomocí statinu a omezení vstřebávání cholesterolu na úrovni enterocytu ezetimibem.

Tato data by však neměla být vnímána jako důkaz podporující použití základních (nízkých) dávek statinu s ezetimibem místo maximální tolerované dávky statinu. I s ohledem na stále ambicióznější léčebné cíle a opakovaně potvrzovaný princip „čím nižší LDL C, tím lépe“ musíme využívat maximální hypolipidemický potenciál vysoce intenzivní statinové léčby a k ní přidávaného ezetimibu. Prognózu pacientů totiž zásadně ovlivňuje absolutní pokles koncentrace LDL C a také jeho léčbou dosažená koncentrace. Důkazů pro intenzivní terapii statinem v kombinaci s ezetimibem není mnoho. Hezkou práci japonských výzkumníků připomínají autoři komentovaného přehledu. Studie ­PRECISE IVUS srovnávala vliv terapie atorvastatinem titrovaným k dosažení cílové hodnoty LDL C < 1,8 mmol/l s kombinací atorvastatin a ezetimib v kohortě pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Pacienti v kombinační větvi měli na konci hodnocení významně nižší koncentrace LDL C než při monoterapii a také signifikantně výraznější zlepšení angiografických parametrů hodnocených intravaskulárním ultrazvukem. Máme tedy další střípek v mozaice dokladů, že kombinace intenzivní terapie statinem s ezetimibem má příznivý vliv nejen na koncentrace plazmatických lipidů a lipoproteinů, ale i na průběh aterosklerózy. O účinnosti přidání ezetimibu k vysoké dávce statinu nemusíme tedy pochybovat a v kontextu vysokého a velmi vysokého rizika by tento postup měl být nabízen prakticky každému pacientovi, který nedosahuje cílové hodnoty LDL C.

Druhý parametr našeho zájmu představuje po účinnosti bezpečnost. Zde máme dokladů také více než dostatek. Nežádoucí účinky statinů se v posledních letech objevují na stránkách odborného (a bohužel i laického) tisku stále častěji a jistě jde o problematiku důležitou s dopady na adherenci nemocných a v konečném důsledku na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Svalové obtíže spojené s užíváním statinů dominují a v různých pozorováních se objevují až u 20 % léčených. Většina těchto pacientů ale může být navedena na léčbu jiným statinem, podávaným v menší dávce, případně v tzv. alternativním dávkování (například 2‒3× týdně). Při využití těchto postupů bude osob s úplnou statinovou intolerancí z důvodu svalových nežádoucích účinků v praxi nakonec srovnatelně jako v klinických studiích (do 5 %). Podávání ezetimibu ke svalovým obtížím nevede (neovlivňuje metabolické děje vedoucí k depleci koenzymu Q10 jako statiny, a nadto je jeho systémová expozice velmi nízká díky enterohepatálnímu oběhu), ale řada nemocných uvádějících svalovou bolest/slabost po statinu má obdobné obtíže i při monoterapii ezetimibem. Navíc příbalová informace ezetimibu obsahuje údaje o možném vzniku svalové bolesti při jeho užívání. Tento údaj pravděpodobně vznikl ve studiích sledujících kombinaci statin/ezetimib, v nichž myalgie můžeme přičíst statinu. Nejpravděpodobnější příčinou bolestí či jiných svalových obtíží po ezetimibu je tzv. pseu­do­in­to­le­ran­ce, tj. příznaky, které nesouvisejí kauzálně s podávanou medikací, ale patří k projevům psychické nadstavby u pacientů s negativní zkušeností s hypolipidemickou léčbou v minulosti.

Dnes naštěstí víme, že samo snižování koncentrace LDL C v séru svalové funkce neovlivňuje, neboť nová léčiva s mocným účinkem redukujícím koncentraci LDL C (inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9, PCSK9) byla ve studiích u pacientů netolerujících statin snášena velmi dobře, a přitom koncentrace LDL C byly vesměs výrazně níže, než požadují platná doporučení. Ve studii GAUSS 3 byli pacienti s prokázanou intolerancí dávky 20 mg atorvastatinu (v rámci úvodu do klinického hodnocení užívali nemocní zaslepeně 20 mg atorvastatinu nebo placebo a zařazeni byli pouze ti s příznaky při léčbě atorvastatinem) randomizováni k terapii ezetimibem nebo inhibitorem PCSK9 evolokumabem. Výskyt svalových nežádoucích účinků byl srovnatelný (28,8 % v ezetimibové a 20,7 % v evolokumabové větvi), ale přerušení terapie si tyto nežádoucí účinky vyžádaly pouze u 6,8 % pacientů léčených ezetimibem, a dokonce jen u 0,7 % nemocných při terapii evolokumabem (přitom pokles koncentrace LDL C dosahoval v této skupině téměř 53 %) [3]. Nejsou údaje o tom, že by užívání ezetimibu bylo spojeno s rizikem vzniku hepatotoxicity nebo nefrotoxicity. V odstavci o nežádoucích účincích jistě musí zaznít, že již před delší dobou byly vyvráceny spekulace o možném zvýšení rizika vzniku maligních nádorů při užívání ezetimibu ‒ ve všech studiích s ezetimibem včetně té poslední (IMPROVE IT) nebyl signál směrem ke zvýšení onkologického rizika pozorován [4].

Kombinace statinu v maximální nebo maximálně tolerované dávce s ezetimibem se jeví jako podložená strategie ke zlepšení míry dosahování cílové hodnoty LDL C u vysoce a velmi vysoce rizikových osob. Použití vysoce účinných statinů (atorvastatin a rosuvastatin) v těchto kombinačních režimech je logické a žádoucí. Navíc lze předpokládat, že kandidáti nových terapií budou muset být právě takovými kombinacemi léčeni, aby bylo jednoznačně demonstrováno, že všechny běžné možnosti léčby byly použity. I proto považujme současný trend směrem k fixním kombinacím statinu s ezetimibem za vítanou pomůcku ke zlepšení adherence, kterou v kontextu nových a mnohdy komplikovanějších léčebných režimů budeme udržovat stále obtížněji.