Kyselina acetylsalicylová – galenické faktory ovlivňující antiagregační účinek

Souhrn:
Článek přináší přehled vlivu lékových forem na farmakokinetiku, účinnost a bezpečnost nízkodávkové kyseliny acetylsalicylové (ASA) v antiagregační indikaci. V úvodu jsou rekapitulovány farmakokinetika a faktory ovlivňující absorpci, v další části je pak přehled studií sledujících dopad enterosolventních lékových forem a lékových forem s prodlouženým uvolňováním na farmakokinetiku, biomarkery účinku a na účinek samotný, na snášenlivost a na výskyt nežádoucích účinků při podávání ASA. Závěrem lze konstatovat, že enterosolventní léková forma není bioekvivalentní s lékovou formou s okamžitým uvolňováním a její non‑inferiorita z pohledu účinnosti nebyla přesvědčivě dokumentována, a proto se jeví, že její podávání v antiagregační indikaci není odůvodněné. Podobně dopadlo i srovnání lékových forem s prodlouženým uvolňováním, kde odlišná farmakokinetika může zapříčinit nižší antiagregační účinnost.

Key words: acetylsalicylic acid – enterosolvent drug formulation – extended release – pharmacokinetics – antiaggregants.

Summary:
The article provides an overview of the effect of drug formulations on the pharmacokinetics, efficacy and safety of low‑dose acetylsalicylic acid (ASA) as an antiaggregation agent. In the introduction, the pharmacokinetics and the factors influencing absorption are reviewed. In the next section, there is an overview of studies dealing with the impact of enterosolvent and extended‑release drug formulations on pharmacokinetics, biomarkers of efficacy and the efficacy itself as well as tolerability and adverse effects occurrence with ASA. It could be summarized that enterosolvent drug formulations are not bioequivalent to the immediate‑release formulations and its non‑inferiority in terms of efficacy has not been convincingly documented. Therefore, it appears that the administration of enterosolvent ASA as an antiaggregation agent is not fully justified. Similarly, extended‑release formulations provide different pharmacokinetic profile, and therefore may result in lower antiaggregation efficacy.

Úvod

Kyselina acetylsalicylová (ASA) je jedním z nejdéle používaných syntetických léčiv; syntetizoval ji německý chemik Felix Hoff­mann ze společnosti Bayer a název aspirin byl patentován v roce 1899 [1]. Téměř sto let se v praxi využívaly především její antipyretické a antiflogistické vlastnosti. Teprve v devadesátých letech 20. století se ukázala jako protektivní z pohledu kardiovaskulárních příhod a začaly se více využívat antiagregační vlastnosti nízkodávkové kyseliny acetylsalicylové. V poslední dekádě se také sledují možné chemopreventivní a protinádorové účinky ASA [2]. Historie této látky je jistě velmi zajímavá a bohatá, nicméně cílem tohoto článku je shrnout faktory, které ovlivňují její antiagregační účinek, a to především faktory galenické – tedy vliv prodlouženého uvolňování, enterosolventních lékových forem, popř. kombinace s glycinem a jinými pomocnými látkami.

Kyselina acetylsalicylová se dnes používá především v primární a sekundární prevenci cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních trombotických příhod. Antiagregační účinek se dostavuje již při nízkých dávkách ASA ‒ ve studiích účinnosti antiagregačního působení v prevenci kardiovaskulárních příhod se podávají dávky 75‒325 mg [3,4]. Již při jedné denní dávce okolo 75 mg se uplatňuje inhibiční účinek ASA na cyklooxygenázu 1 (COX 1). Molekulárním podkladem je inhibice syn­tézy tromboxanů, resp. jejich prekurzorů, prostaglandinů G₂ a H₂ [5]. Acetylací serinu v pozici 529 dojde k inhibici vazby substrátu (arachidonové kyseliny) do aktivního místa COX 1 v pozici 385 [6]. Selektivita inhibice COX 1 a COX 2 se pohybuje v poměru okolo 150‒200 : 1. Jak již bylo naznačeno výše, ASA je v indikaci analgetické a protizánětlivé vlastně obsoletním léčivem, a to především z důvodu gastrointestinálních nežádoucích účinků [7]. Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány již ve třicátých letech 20. století a následně se pro ně vžilo označení gastropatie po nesteroidních antiflogistikách (NSA gastropatie). Tyto gastropatie mohou nabývat různého stupně závažnosti a nebezpečnosti (a samozřejmě také četnosti) – od dyspepsie, bolesti v epigastriu přes gastrointestinální záněty, krvácení, vznik a rozvoj vředové choroby gastroduodena až po krvácení z vředu a perforaci střeva [7,8]. Vedle toho zahrnují nežádoucí účinky hypersenzitivní reakce, přechodné zvýšení hodnot transamináz, zhoršení funkce ledvin a posthemoragickou anémii. Většina zmíněných nežádoucích účinků je závislá na dávce a délce podávání léčiva (jsou to tedy nežádoucí účinky typu A a C). Závažnější nežádoucí účinky jsou proto u nízkodávkové ASA s ohledem na celkový počet uživatelů relativně vzácné.

V primární a sekundární prevenci kar­dio­vas­ku­lár­ních a cerebrovaskulárních trom­botických příhod se ASA podává dlouhodobě, a proto se přibližně před 20 lety začaly objevovat snahy o snížení známého rizika gastrointestinálních komplikací při jejím podání. Tyto snahy vedly jednak k přípravě enterosolventních galenických forem ASA, jednak k prodlouženému uvolňování ASA, popř. ke zvýšení rozpustnosti kombinací s glycinem nebo s dalšími látkami nebo k přípravě pufrovaných forem ASA [9]. Nízké dávky ASA ovšem mohou při chronickém podávání vést ke snížení citlivosti trombocytů k jejím účinkům a může se rozvinout v jistém smyslu rezistence k ASA [10‒12]. Takzvaná aspirinová rezistence se začala skloňovat po roce 2000 [13,14] a kromě uvažovaného snížení citlivosti trombocytů k jejím účinkům (tedy v jistém smyslu změna farmakodynamiky) bývá dávána do souvislosti s příliš nízkou dávkou, s non compliance (nešlo by tedy vlastně o rezistenci, ale o „pseudorezistenci“) a také s širším použitím enterosolventních forem [12,15,16]. Rezistence k ASA pak může vést ke zvýšení kardiovaskulárního rizika [17] a k potřebě kombinovat ASA s další antiagregační léčbou (např. tiklopidinem, klopidogrelem) [18].

Farmakokinetika kyseliny acetylsalicylové

Kyselina acetylsalicylová je slabá hydrofilní organická kyselina s hodnotou di­so­ciač­ní konstanty (pKa) 3,5. Po perorálním podání prosté ASA v jednoduché tabletě s okamžitým uvolňováním nebo po podání roztoku (IR ASA) se dobře absorbuje z kyselého prostředí žaludku, maximální koncentrace v plazmě (c_max) je dosaženo již po 10‒20 minutách. Jídlo pouze zpomaluje rychlost, nemění však rozsah absorpce, nicméně i tak dojde k poklesu maximálních plazmatických koncentrací. Již po dvou hodinách od podání nejsou koncentrace mateřské látky v plazmě detekovatelné – pokud není ASA absorbována v žaludku, dochází k rychlé hydrolýze esterové vazby již ve střevě [5,7]. Vzniklá kyselina salicylová sice také inhibuje aktivitu COX 1 (i COX 2), nicméně nepřímo a při daleko vyšších koncentracích [19], a nikoliv ireverzibilně, navíc odlišným mechanismem ‒ prostřednictvím inhibice nukleárního faktoru kappa B (NFκB) [20]. Absorpce po perrektálním podání je variabilnější a pomalejší, stejně jako je pomalejší a nekompletní absorpce ASA z enterosolventních lékových forem a při kombinaci s léčivy zvyšujícími pH žaludečního obsahu. Je nutné si znovu připomenout, že většina účinků ASA je zprostředkována ireverzibilní inhibicí COX 1 trombocytů již v portální krvi a v játrech [4,5,21]. Pro účinek je podstatná funkce transportního efluxního proteinu 4 (multidrug resistance protein 4, MRP4), který snižuje dostupnost ASA v trombocytech [5], a navíc může chronické podávání ASA indukovat jeho aktivitu v destičkách. Aktivitu MRP4 může naopak snížit dipyridamol, což vysvětluje potenciaci účinku ASA touto kombinací [5,22,23].

Kyselina acetylsalicylová se rozsáhle distribuuje, včetně synoviální tekutiny, prochází placentou i do mateřského mléka a váže se na plazmatické proteiny přibližně z 33 %, salicylová kyselina dokonce až z 90‒95 %, s rostoucí koncentrací procento vázané salicylové kyseliny mírně klesá.

Absorbovaná ASA podléhá rychlé hydrolýze esterové vazby v játrech i v plazmě, v erytrocytech i v synoviální tekutině. V játrech podléhá kyselina salicylová degradaci mikrozomálním systémem a vznikají metabolity, jako jsou kyselina salicylmočová, kyselina gentisová a kyselina gentismočová, a některé metabolity jsou dále konjugovány s kyselinou glukuronovou a glycinem. Metabolity jsou vylučovány glomerulární filtrací, v distálním tubulu dochází k reabsorpci, která je závislá na pH v moči. Exkreci lze urychlit alkalizací. Eliminační poločas kyseliny acetylsalicylové (t_1/2) je asi 15‒20 minut, u kyseliny salicylové pak t_1/2 roste s dávkou ‒ od 2‒3 hodin po nízké dávce (do 325 mg) se může prodloužit až na 15‒30 hodin po vysoké dávce [7,8]. Účinek ASA je ovšem založen na ireverzibilní inhibici COX 1, a tak přetrvává delší dobu, než jsou patrné koncentrace mateřské látky v plazmě. Většina antiagregačního účinku odeznívá během dvou dní, ke kompletnímu obnovení funkce trombocytů dochází asi po sedmi dnech.

Enterosolventní formy kyseliny acetylsalicylové

Enterosolventní lékové formy byly vyvinuty s cílem potlačit gastrotoxicitu ASA. Prvotně byl akceptován názor, že gastrotoxicita NSA je způsobena lokálním drážděním, tedy přímým kontaktem ASA se žaludeční sliznicí. Tento názor je z dnešního pohledu ovšem překonaný a musíme si uvědomit, že se jedná zejména o systémový účinek, který se dostavuje u celé skupiny NSA, a to i po per­rektálním podání (např. indometacinu) [8].

Bylo provedeno několik studií srovnávajících účinnost IR-ASA a enterosolventní ASA (EC ASA). Primárním měřeným ukazatelem je koncentrace ASA v plazmě. Některé studie prokazují srovnatelnou kinetiku po obou typech podání (měřeno sumou salicylátů vyloučených močí), resp. dokonce vyšší koncentrace kyseliny salicylové při enterosolventním podání [24]. Častěji jsou ovšem nalézány plošší křivky závislosti koncentrace ASA na čase (AUC), což značí opožděnou absorpci a nižší hodnotu c_max, a tedy nedostatečné koncentrace pro ireverzibilní inhibici COX 1 v presystémové portální krvi [4,25]. Musíme si také být vědomi rozdílnosti mezi jednotlivými typy ­EC ASA ‒ např. po podání enterosolventního granulátu plněného do kapslí je popisován kratší čas do dosažení c_max (t_max) než po podání enterosolventní tablety [25]. Pro účinek je nutná absorpce acetylované formy, to znamená, že po deacetylaci na salicylovou kyselinu tato má jen nepřímý vliv na COX ‒ snižuje její expresi a má antiflogistické vlastnosti (ovšem až při vyšších dávkách). Deacetylaci brání kyselé prostředí v žaludku, kde dochází normálně ke vstřebávání prosté lékové formy ASA, tedy bez prodlouženého nebo enterosolventního uvolňování. Na druhou stranu po absorpci ASA dochází k její ionizaci v intracelulárním prostředí buněk sliznice gastrointestinálního traktu a další průchod přes membrány se snižuje a v důsledku toho nastává lokální zvýšení koncentrace ASA (tzv. ion trap­ping) a riziko vzniku NSA gastropatie [26] (obr. 1).

V literatuře se objevují kazuistiky pacientů, u nichž došlo ke kardiovaskulární příhodě v časové souslednosti po záměně IR ASA za EC ASA [27].

Problematiku bioekvivalence EC ASA a IR ASA sledovalo několik studií, výsledky sedmi z nich shrnuje review z roku 2015 [4] a uvádí, že EC ASA není bioekvivalentní s IR ASA a že EC ASA nemusí být stejně účinná jako IR ASA. Některé studie prokázaly rozdíl v efektu EC ASA vs. IR ASA s okamžitým uvolňováním (tzn. normální tableta) [4,28‒30], jiné prokázaly rozdíl jen po první dávce [28,31], některé prokázaly jen rozdíl ve farmakokinetice (nikoliv v sérové koncentraci tromboxanu B₂ [TXB₂], kterou nesledovaly) [25], popř. neprokázaly rozdíl v agregometrii [32]. Ojediněle některé, spíše starší a menší studie, neprokázaly rozdíl v účinku mezi ­EC ASA a IR ASA [33], resp. prokázaly rozdíl v inhibici COX jen po akutním podání, který se stíral po sedmi nebo více dnech užívání [4,28,34,35]. Podobně i Van Hecken konstatuje, že enterosolventní forma nemá vliv na účinek nízkodávkové ASA (hodnoceno dle ex vivo uvolňování tromboxanu A₂ [TXA₂], při dávce 81 mg/den), ovšem ve své studii měli jen placebovou, a nikoliv aktivní kontrolní skupinu ­(IR ASA) [36]. Svůj názor opírají o nález, že oproti placebu došlo k 97% poklesu tvorby TXA₂. Většina novějších studií ovšem vyznívá tak, že EC ASA není ekvivalentní s ­IR ASA a že není prokázáno snížení výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků, a tudíž není racionální její použití namísto ­IR ASA [4,37]. Podobné závěry přináší i recentní studie na populaci obézních diabetiků 2. typu, kde EC ASA ani v dávce 325 mg nedokázala po třech denních dávkách dostatečně inhibovat produkci TXA₂ [38].

Tyto nálezy podporuje i zjištění, že při chronické terapii inhibitory protonové pumpy (IPP) také dochází k poklesu absorpce aktivní formy ASA vlivem zvýšené hodnoty pH a snížení absorpce v žaludku a následné deacetylace střevními esterázami [39,40]. Podle dánského registru nemocných mají pacienti po prvním infarktu myokardu léčení současně IPP a ASA oproti pacientům užívajícím samotnou ASA o více než 40 % vyšší riziko vzniku kardiovaskulárních příhod [41]. Toto zjištění má s ohledem na obrovský počet zahrnutých pacientů i přes uspořádání studie jako retrospektivní sledování poměrně velkou váhu. Prospektivní studie dokládající tyto účinky však doposud chybějí.

Měřenými parametry při srovnání EC ASA a IR ASA (kromě měření koncentrace mateřské látky) jsou procento inhibice COX, agregace trombocytů měřená optickou agregometrií, dále procento neacetylované ASA, koncentrace TXA₂, TXB₂, přičemž právě koncentraci TXB₂ doporučuje Evropská léková agentura (Eu­ropean Medicines Agency, EMA) jako je­di­ný spolehlivý ukazatel antiagregačního účinku ASA [42]. Velmi často se ovšem ve studiích účinnosti porovnává procento inhibice COX 1 a za dostatečný účinek se pokládá nejméně 60% inhibice [4,5], jindy je to dokonce 95% inhibice produkce tromboxanu [29]. Zde je nutné si uvědomit, že TXB₂ koreluje s funkčními testy anti­agregačního účinku nelineárně, a tudíž je pro spolehlivý antiagregační účinek nutná velmi silná inhibice produkce tromboxanu [42]. Možným biomarkerem non responze by mohl být plazmatický homocystein, samotný mající proagregační účinek. Jeho acetylace tento účinek antagonizuje [43]. Metodiku doporučovanou EMA použili ve studii publikované v roce 2005 Maree a kol. a došli k závěru, že enterosolventní formy ASA nemusejí dosáhnout srovnatelné inhibice destičkové COX [14]. Tento nález byl poté několikrát replikován (např. [15,28‒30,32,38]) a již v roce 2007 uváděla expertní komise při Světové zdravotnické organizaci (World Health Organization, WHO), že EC ASA nepřináší snížení rizika krvácení do gastrointestinálního traktu oproti prosté ASA bez enterosolventního obalu, a navíc nemusí dosáhnout dostatečné inhibice destičkové COX [3]. Podobný postoj zaujala opakovaně i Česká kardiologická společnost ČLS JEP, naposledy pravděpodobně v prosinci 2016 ve svém stanovisku k třetí finální hodnotící zprávě Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) (HoZ SUKLS155377/2013) k lékové skupině B01AC06 – kyselina acetylsalicylová [37].

Jak uvádí ve svém review Haastrup a kol., variabilita farmakokinetiky a měřených parametrů ve studiích je menší než v reálné praxi. Zároveň je prokázáno zvýšení kardiovaskulárního rizika u pacientů s nekompletní inhibicí COX [4]. Kompletní inhibice lze dosáhnout vyšší dávkou nebo častějším dávkováním. Recentní stu­die u pacientů po koronárním bypassu po­tvr­zuje, že dávka 75 mg jednou denně ne­mu­sí být pro antiagregační účinek (potlačení produkce TXB₂) dostatečná a že je výhodnější podání 160 mg jednou denně nebo 75 mg dvakrát denně, přičemž jedině dávkování 75 mg dvakrát denně dokázalo potlačit i adenosindifosfátem indukovanou agregaci trombocytů [44].

Paradoxně tedy snaha o snížení rizika gastropatie navozené ASA vedla k poklesu účinnosti látky. Zároveň není zcela spolehlivě prokázáno, že by enterosolventní lékové formy riziko gastropatií skutečně snižovaly [45]. Enterosolventní lékové formy posouvají absorpci ASA distálněji, lokální dráždění se tedy více projeví až v tenkém střevě, a nikoliv v žaludku. Například Endo a kol. ve své studii na malém počtu pacientů dokladují, že procento nemocných s ulcerací v tenkém střevě po nízkodávkové ASA je vyšší u jedinců, kteří užívali enterosolventní lékovou formu (oproti lékové formě s okamžitým uvolňováním) [46]. Obavy ohledně gastropatie po léčbě nízkodávkovou ASA nejsou zřejmě namístě – alespoň ne u všech pacientů. Ukazuje se totiž, že dlouhodobé podávání nízkodávkové ASA může navodit jistou adaptaci, a dokonce zvýšit produkci mucinu v žaludku, zatímco produkci žaludeční kyseliny oproti kontrolám nemění [47,48]. Metaanalýza autorů Lotrionte a kol. z roku 2016 dává nepřímo tomuto tvrzení za pravdu [49].

Lékové formy kyseliny acetylsalicylové s prodlouženým účinkem

Prodloužení absorpce může znamenat nižší c_max a celkově plošší křivku závislosti plazmatické koncentrace na čase. Teoreticky by pomalejší uvolňování mělo zabezpečit nesaturační kinetiku hydrolýzy esterové vazby (presystémově) a nižší systémovou dostupnost, expozici a méně nežádoucích účinků [50,51]. Zásadní pro srovnání lékové formy s prodlouženým uvolňováním (ER ASA) a IR ASA je délka uvolňování ASA z konkrétní testované lékové formy, kdy byly popsány rozdíly mezi dvou  a pětihodinovým prodlouženým uvolňováním, nicméně ve většině studií se tato délka neuvádí. De la Cruz a kol. prokázali srovnatelný antiagregační účinek dvouhodinové ER ASA a IR ASA (přestože nesignifikantní rozdíl mezi oběma formami nalezli) [52]. Podávání tablet ASA s prodlouženým uvolňováním si však žádá přibližně dvojnásobnou dávku – 162,5 mg ER ASA je pokládáno za bioekvivalentní 81 mg ­IR ASA [51]. Stejní autoři ve svém předchozím sledování dokonce uvádějí ještě větší rozdíly ve farmakokinetice ‒ po přepočtu na dávku jsou rozdíly v koncentracích kyseliny salicylové v séru dvojnásobné, v případě ASA dokonce šestinásobné ve prospěch IR ASA [50]. Lotrionte a kol. ve své metaanalýze porovnávali efekty EC ASA, IR ASA a ER ASA na celkovou mortalitu, gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení, a dokonce i účinek na úmrtí z důvodu nádorového onemocnění. Z metaanalýzy vyplývá, že EC ASA je výhodnější z pohledu celkové mortality a mortality na nádorové onemocnění, incidence nádorového onemocnění a gastrointestinálního krvácení, zatímco ER ASA a IR ASA jsou výhodnější z pohledu kardiovaskulárních příhod, IR ASA je navíc překvapivě výhodnější i z pohledu intrakraniálního krvácení [49]. Zajímavé je rovněž vzájemné srovnání rizika gastrointestinálního krvácení, kdy nejlepší pravděpodobnost bezpečné léčby představuje ­EC ASA (67% pravděpodobnost tzv. nejlepší terapie v primární prevenci), následovaná IR ASA (47 %) a až s velkým odstupem ER ASA (19 %) [49], což je v rozporu s jednou starší studií z roku 1979, která dokladuje naopak nižší riziko gastrointestinálního krvácení u lékové formy s prodlouženým uvolňováním [53].

Bezpečnostní profil ER ASA je dle hlášených nežádoucích účinků obdobný jako u IR ASA, kdy na vzorku pacientů (152, resp. 164 léčených nemocných ve skupinách) nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi frekvencí gastrointestinálních nežádoucích účinků; ani v jiném, menším sledování u zdravých kontrol (n = 114) nebyl rozdíl ve výskytu krvácení a v endoskopicky vyšetřované erozi gastrointestinálního traktu, a to i při bližším ohledání jeho různých kompartmentů [51]. Přestože byla ER ASA v Evropě registrována, v České republice není dostupná (jediný kombinovaný přípravek s ASA a prodlouženým uvolňováním zabezpečí prodloužené uvolňování dipyridamolu a okamžité uvolňování ASA).

Kombinace kyseliny acetylsalicylové s dalšími látkami

Kombinace nízkodávkové ASA s jinými látkami má za cíl zlepšit tolerabilitu nebo rozpustnost ASA a její farmakokinetické vlastnosti. Již v roce 1976 byly provedeny animální experimenty dokládající menší gastrointestinální poškození po kombinaci s některými aminokyselinami a jako možný mechanismus tohoto protektivního působení autoři uvedli jednak neutralizaci a jednak inhibici zpětné difuze kyseliny chlorovodíkové z žaludečního obsahu do buněk sliznice [54]. V České republice jsou v současné době dostupné jak perorální lékové formy, tak intravenózní formy kombinující aminokyseliny a ASA. Kombinace ASA s aminokyselinami zlepšuje její rozpustnost [55]. Lepší rozpustnost pak napomáhá rychlejší absorpci, a tím vyšším maximálním koncentracím. Jak již bylo uvedeno výše, ireverzibilní inhibice COX je dána dostatečně rychlou kinetikou – po rychlé absorpci koncentrace stoupají a dokážou inhibovat COX ireverzibilně a kompletně nebo téměř kompletně („saturačně“), zatímco po prodlouženém nebo enterosolventním uvolňování sice mohou být hodnoty c_max kyseliny salicylové (tedy méně účinného metabolitu) dokonce vyšší, stejně jako AUC kyseliny salicylové, ovšem neznamená to vyšší účinnost. Paradoxně může dokonce kyselina salicylová kompetovat o vazebné místo COX 1 s ASA a mírně tak snížit její účinek [56]. Kombinace s glycinem sice nesnižuje poškození gastrointestinální sliznice, jak je patrno z endoskopického vyšetření, zlepšuje však subjektivní snášenlivost léčby nízkodávkové (100 mg/den) i střednědávkové (500 mg/den) ASA [55,57,58]. Důvody pro tuto subjektivní lepší toleranci mohou být ve změně fyzikálně chemických vlastností (především zlepšení rozpustnosti a částečná pufrační schopnost aminokyselin). K adaptaci na podávání ASA ani ke zmírnění gastrointestinálního poškození však kombinací s glycinem zřejmě po denní dávce 500 mg (použité ve studii Mullera a kol.) nedochází. Lepší tolerabilita ovšem může výrazně zlepšit compliance, která je jednou z uvažovaných příčin aspirinové rezistence (spíše tedy pseudorezistence) [58]. Jednou z dalších možností zlepšení absorpce je enkapsulace účinné látky do betacyklodextrinu. Částice betacyklodextrinu nebo jeho derivátů (hydroxypropyl betacyklodextrin, karboxy metylchitosan cyklodextrin) mohou ve vodném roztoku agregovat a zvyšovat solubilitu lipofilních léčiv, tyto komplexy se pak chovají téměř jako lipozomy nebo nanosuspenze a umožní rychlejší nebo úplnější absorpci, což může zkrátit čas kontaktu se sliznicí, ovšem v praxi se tyto přípravky zatím neobjevily [59‒61].

Závěr

V rámci této problematiky lze shrnout, že existuje konsenzus odborných společností i expertních komisí v tom, že účinnost nízkodávkových galenických forem ­EC ASA může být ve srovnání s IR ASA nižší, při neprokázaném snížení rizika vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků. V tomto ohledu panuje shoda doporučení zástupců České kardiologické společnosti, expertní komise při WHO, EMA i naprosté většiny oborných publikací na toto téma. Lékové formy EC ASA a IR ASA nejsou bioekvivalentní a EC ASA neposkytuje identický a okamžitý antitrombotický účinek jako prostá ASA. Tento rozdíl je popisován především po akutním podání, zmenšuje se při chronickém užívání a rovněž s velikostí podané dávky EC ASA. Ohledně možného překonání tohoto rizika (pokles rychlosti absorpce, deacetylace) zvýšením dávky ASA nejsou dostupná přesvědčivá data. Podobně vyznívá i srovnání lékových forem IR ASA a ER ASA (přinejmenším při stejné dávce). Prospěch z užívání ER ASA nebyl přesvědčivě dokumentován, stejně jako její účinnost [56].

Tento článek vznikl v rámci projektu MUNI/A/1063/2016.