Léčba diabetu u nejmenších dětí

Souhrn:
Průhová Š, Šumník Z. Léčba diabetu u nejmenších dětí. Remedia 2019; 29: 216–219.
Novorozenecký diabetes je vzácné onemocnění vyskytující se s četností 1 : 90 000 −160 000 dětí mladších 6 měsíců, které je minimálně z 80 % způsobeno mutací v některém z dosud popsaných genů. Může mít formu tranzientní, která spontánně mizí po několika týdnech nutnosti léčby inzulinem s rizikem recidivy v dospívání. Permanentní novorozenecký diabetes vyžaduje léčbu trvale. Nejčastěji je příčinou mutace v genech pro kaliový kanál beta buňky (ABCC8 a KCNJ11), která může mít formu mírnější s dobrou citlivostí k léčbě deriváty sulfonylurey II. generace nebo formu těžkou spojující diabetes s epilepsií a opožděným psychomotorickým vývojem (DEND syndrom). Včasná genetická diagnóza je pro léčebnou strategii u dětí s novorozeneckým diabetem zásadní. V kojeneckém a batolecím věku se již setkáváme s diabetem 1. typu léčitelným pouze inzulinem. Léčba malých dětí má svá specifika s nutností využívat intenzifikované režimy s ředěním inzulinu ke stanovení malých dávek nebo s využitím inzulinových pump. Zvláště díky technologiím propojujícím inzulinové pumpy a kontinuální monitory glykemie se daří udržet výbornou kompenzaci diabetu i u velmi malých dětí.

Summary:
Pruhova S, Sumnik Z. The treatment of diabetes in small children. Remedia 2019; 29: 216–219.
Neonatal diabetes (ND) is a rare disease occurring at a frequency of 1 : 90,000‑160,000 children up to 6 months of age. In at least 80%, it is caused by a mutation in one of the genes described thus far. A transient form that disappears after several weeks of insulin therapy may occur in adolescence. Permanent ND requires long term treatment. The most common causes of ND are mutations in genes coding the potassium channel of the beta cell (ABCC8 and KCNJ11). This form can be mild with good sensitivity to treatment with sulfonylurea derivatives or severe where diabetes is associated with epilepsy and developmental delay (DEND syndrome). Early genetic diagnosis is essential for the treatment strategy in children with ND. In infancy and toddler age, type 1 diabetes treatable with insulin only prevails. The treatment of young children has its own specifications with the need to use diluted insulin in intensive regime or to use insulin pumps. Especially thanks to technology connecting insulin pumps and continuous glucose monitors, it is possible to maintain excellent compensation of diabetes even in very young children.

Key words: neonatal diabetes, diabetes in very young children, ABCC8, KCNJ11, glibenclamide, treatment with insulin pump

Úvod

Diabetes mellitus je závažné chronické onemocnění, které se může objevit v jakémkoliv věku. V dětství se setkáváme především s diabetem 1. typu, jehož manifestace přichází nejčastěji v předškolním a mladším školním věku nebo v pubertě. Výskyt diabetu v prvních dvou letech života je naštěstí mnohem vzácnější. Navíc se v tomto časném věku můžeme s větší pravděpodobností setkat s různou etiologií diabetu.

Přestože se novorozenecký věk časuje pouze do prvních čtyř týdnů života, jako novorozenecký diabetes mellitus (NDM) označujeme diabetes diagnostikovaný do konce 6. měsíce života. Toto období časově tak trochu nesprávně označené jako období novorozeneckého diabetu se ustavilo proto, že etiologie diabetu v prvních šesti měsících je úplně jiná než u dětí, které manifestují diabetes po půl roce života. Je zajímavé, že v období mezi 6. a 8. měsícem se diabetes prakticky nemanifestuje.

Geneticky podmíněný novorozenecký diabetes se vyskytuje s četností 1 : 90 000–160 000 živě narozených dětí [1]. V České republice se ročně setkáváme s 1–2 dětmi, které mají tuto formu diabetu. U nedonošených a zvláště významně nezralých dětí se mohou objevit přechodné hyperglykemie často vyžadující i léčbu inzulinem, které po několika dnech či týdnech odeznějí. Tyto děti nemají ve většině případů geneticky podmíněný diabetes a v dalším životě nejsou ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje tohoto onemocnění.

U dětí starších osmi měsíců se setkáváme etiologicky již s „klasickým“ diabetem 1. typu vznikajícím na podkladě polygenní dědičnosti zásadně modifikované kombinací genů HLA II. třídy a ostatních rizikových non HLA genů.

Etiologie novorozeneckého diabetu

Novorozenecký diabetes se klinicky rozděluje na dvě skupiny:

• tranzientní novorozenecký diabetes mellitus (TNDM), který sice vymizí během zhruba 12 týdnů a dále nevyžaduje léčbu, ale až v 50 % případů později v životě relabuje [2],
• permanentní novorozenecký diabetes mellitus (PNDM), který vyžaduje trvale kontinuální léčbu od stanovení diagnózy [3].

Podle literatury má až 80 % případů prokazatelný genetický poklad [1]. Nicméně pokud k nim připočteme další případy autoimunitního diabetu, který vzniká na podkladě monogenně podmíněné dysregulace imunitního systému, jakou vidíme např. u syndromu IPEX, bude počet geneticky prokázaných případů ještě dále stoupat.

Vzhledem k předpokládané monogenní etiologii onemocnění se tedy doporučuje co nejdříve po stanovení diagnózy provést molekulárně genetické vyšetření k určení typu diabetu. Pro pacienty se všemi typy NDM je nyní dostupná genetická diagnostika. Dosud bylo popsáno přes 20 genů, jejichž mutace vedou ke vzniku diabetu v prvních šesti měsících života [4]. V některých případech se jedná o stavy s autozomálně recesivní dědičností, které se vyskytují především v oblastech s příbuzenskými sňatky. K těm v České republice prakticky nedochází, nicméně můžeme se setkat s případy, kdy pro manifestaci NDM stačí nosičství heterozygotní mutace v některém z genů – ve smyslu autozomálně dominantní dědičnosti nebo případně gonozomálně recesivní dědičnosti. V mnoha případech nacházíme mutace vzniklé de novo, kdy je pacient prvním s touto mutací ve své rodině.

Většina pacientů s TNDM má abnormality imprintingu genu PLAGL1 na chromozomu 6q charakteru uniparentální disomie, paternální duplikatury nebo maternální hypometylace [2]. Nejčastější příčinou vzniku PNDM jsou mutace v genu KCNJ11, který kóduje Kir6.2 podjednotku K_ATP kanálu beta buněk [4]. Oba případy (TNDM i PNDM) mohou vznikat také na podkladě mutací v genu ABCC8 kódujícím SUR1 podjednotku K_ATP kanálu beta buněk [5] a genu pro inzulin (INS) [6,7]. Mutace v těchto třech genech zodpovídají za celkem 90 % všech případů PNDM. Velmi vzácně je PNDM způsoben mutacemi obou alel glukokinázového genu nebo obou alel genu IPF 1 [8,9].

Klinicky se tyto děti prezentují nově vzniklým diabetem projevujícím se výrazným, často rychle progredujícím neprospíváním, dehydratací a celkově závažným klinickým stavem. V 20 % se mohou objevit sdružené neurologické projevy. Nejzávažnějším, avšak naštěstí vzácným klinickým projevem zvláště mutací v genu KCNJ11 je DEND syndrom (z anglického Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes): nápadná porucha psychomotorického vývoje s poruchou motorických a sociálních funkcí a s generalizovanou epilepsií, často provázená hypsarytmií na elektroencefalografickém (EEG) záznamu. Opoždění psychomotorického vývoje se může projevit již v prvních týdnech života hypotonií, případně se rozvíjí v prvních měsících života. DEND syndrom může být spojen s mírnou stigmatizací v obličeji [10].

V některých případech může být příčinou PNDM hypoplazie až aplazie pankreatu způsobená mutacemi v genech GATA6, IPF1, RFX6 a dalších. Mutace v genu GATA6 se častěji vyskytují u nedonošených dětí a mohou být spojeny s vrozenou srdeční vadou nebo s brániční kýlou [3].

Zvláštní pozornost zasluhují autoimunitní formy novorozeneckého diabetu, které se mohou projevit v prvních šesti měsících života. Nejčastější z nich je syndrom IPEX (z anglického Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X linked), vzácné autoimunitní onemocnění postihující pouze chlapce. Do klinického obrazu patří PNDM, tyreoiditida, průjmy, ekzémy, rekurentní těžké infekce, hemoragická diatéza a hemolytická anémie [11]. V krvi je přítomna trvalá aktivace autoagresivních T lymfocytů CD4+. Syndrom vzniká na podkladě mutace v genu FOXP3 kódujícím protein scurfin, který působí jako transkripční faktor. Vzácněji se mohou objevit mutace v genu IL2RA, které tvoří tzv. IPEX like syndrom [12], nebo aktivační mutace v genu STAT3 [13].

Léčba dětí s novorozeneckým diabetem

Iniciálně po zjištění diagnózy jsou všechny děti s novorozeneckým diabetem léčeny kontinuální infuzí inzulinu v dávce 0,01–0,05 j/kg/h, která spolu s rehydratací a doplněním minerálů v kapací infuzi vede ke stabilizaci glykemie, k redukci acidózy a k zajištění dostatečné hydratace. Po stabilizaci stavu je možné přejít na léčbu subkutánní – aktuálně se doporučuje přednostně léčba inzulinovou pumpou, případně intenzifikovaný inzulinový režim, který je postaven na podávání pomalu působícího inzulinu každých 6–8 hodin v kombinaci s rychle působícím humánním inzulinem či inzulinovým analogem aplikovaným ke korekci hyperglykemie či před krmením [14].

U dětí s prokázanou mutací v genech ABCC8 a KCNJ11 je po stanovení diagnózy vhodné vyzkoušet citlivost k derivátům sulfonylurey (SU) [1,15]. Test se provádí přednostně s glibenklamidem v dávce 0,5 mg/kg/dávku spolu s podáním standardního množství mléka ke snídani pro daný věk. Stanovíme hodnoty glykemie, C peptidu a inzulinu nalačno před podáním léku a mléka a za 120 minut po podání. Hodnotíme celkový vzestup koncentrace C peptidu a inzulinu a vývoj glykemie. Za pozitivní se považuje vzestup koncentrace C peptidu do měřitelných hodnot nebo alespoň na trojnásobek a současně zabránění vzestupu glykemie. Případně lze den předtím provést stejný test bez podání glibenklamidu a oba výsledky pak porovnat.

Pro léčbu se u pacientů se syndromem DEND používá glibenklamid, který se jako jediný z derivátů SU II. generace váže na receptory SUR1 (v beta buňce) i SUR2 (v myokardu, centrální nervové soustavě a cévách). Cílem léčby je nejen korekce glykemie, ale také snaha ovlivnit postižené mozkové buňky a podpořit vývoj dítěte, což se v některých mírnějších případech (nazývaných také intermediate DEND) skutečně daří. Nicméně je nutné zmínit, že některé děti na léčbu deriváty SU nereagují vůbec, a to jak v oblasti změn psychomotorického vývoje, tak v ovlivnění glykemie. Přesto se doporučuje u všech dětí s NDM s prokázanou mutací v genu KCNJ11 nebo ABCC8 tuto léčbu vyzkoušet [15].

Pro děti, jejichž mutace v genu ABCC8 či KCNJ11 nejsou spojeny se syndromem DEND nebo které nevykazují známky tohoto syndromu, se pro léčbu diabetu využívají spíše deriváty SU selektivní pro receptor SUR1, např. gliklazid, glimepirid, glipizid či gliquidon. Deriváty SU snižují jak glykemii nalačno stimulací bazální sekrece inzulinu a snížením glukoneogeneze v játrech (zvláště přípravky s prodlouženým účinkem jako glibenklamid nebo gliklazid s řízeným uvolňováním), tak postprandiální glykemii (přípravky s kratší dobou účinku). Na začátku léčby podáváme 0,1–0,5 mg/kg/den – podle citlivosti v testu – rozdělených do 2–3 denních dávek. U některých pacientů je nutné k zajištění dostatečného efektu vystoupat až k dávce 1,5 mg/kg/den i více (zvláště u pacientů se syndromem DEND) [16]. Léčba perorálními antidiabetiky je u takto malých dětí spojena s technickými problémy danými velmi malou potřebou a nutností jemných úprav dávek. Dosud jsme tento stav řešili žádostmi lékárně o rozplnění tablet v minimálním množství do samostatných kapslí. Nyní přichází do České republiky nová forma sirupu obsahujícího glibenklamid v dávkách, které jsou využitelné pro léčbu novorozenců a malých kojenců [17,18].

U dětí s ostatními typy novorozeneckého diabetu je jedinou možností léčby inzulin. Pacienti trpící syndromem IPEX a některými jinými vzácnými monogenně podmíněnými autoimunitními diabety jsou indikováni k včasné transplantaci kostní dřeně [18]. Imunologická léčba u ostatních specifických typů monogenního autoimunitního diabetu se řídí dle genetického nálezu.

Klinické projevy a léčba dětí s diabetem v kojeneckém a batolecím věku

Přibližně od osmého měsíce života přicházejí děti nejčastěji s diabetem 1. typu. I když jsou případy diabetu u takto malých dětí také spíše vzácností, setkáváme se s nimi mnohem častěji než u dětí s novorozeneckým diabetem. V Českém národním registru dětí s diabetem (ČENDA), který registruje data o více než 3 300 dětech s diabetem v České republice, což představuje 90 % případů u nás, můžeme najít 4,8 % dětí s manifestací diabetu do věku 5 let. Každý rok se objeví diabetes u desítek dětí ve velmi mladém věku.

Klinické projevy manifestace diabetu v tomto věku mají svá specifika. Diabetes se většinou manifestuje velmi rychle – v některých případech se klinický stav může během hodin či jednotlivých dnů zhoršit do významné ketoacidózy. Děti jsou v době manifestace diabetu mrzuté, malátné, rychle se dehydratují. Projevy nastupující diabetické ketoacidózy zahrnují další celkové zhoršování stavu dítěte s tachypnoí, spavostí, případně až centralizací oběhu.

Po stanovení diagnózy se iniciální léčba významně neliší od přístupu k léčbě diabetické ketoacidózy dětí ostatních věkových skupin. Vyžaduje opět kontinuální dodávku inzulinu, dostatečné množství tekutin, a především optimální dodávku minerálů, kde zvláště potřeba kalia je v tomto věku velmi vysoká a je nutné ji respektovat. Dle tíže diabetické ketoacidózy se můžeme dostávat až ke krátkodobé potřebě 4–10 mmol kalia/kg/den [19].

Po stabilizaci stavu a obnovení perorálního příjmu zvažujeme nejvhodnější léčebnou strategii. Při intenzifikované inzulinové léčbě využíváme pomalu působící analog inzulinu zhruba každých 8–12 hodin k zajištění bazální potřeby inzulinu. Nejčastěji je využíván inzulinový analog detemir, jehož použití je schváleno pro pacienty ve věku od jednoho roku, méně často pak inzulin glargin s registrací od věku dvou let. Nově přichází do České republiky velmi dlouze působící analog inzulinu degludek, který je také povolen pro léčbu dětí ve věku od jednoho roku. Jeho velmi dlouhé působení by mohlo pomoci ve stabilizaci glykemie těchto dětí. Nicméně pomalu působící analog je nutné doplnit rychle působícím analogem podávaným ke každému jídlu. Velmi často jsme nuceni dávky rychlého analoga ředit a aplikovat v průběhu dne opakovaně. Celková denní dávka se v této věkové kategorii pohybuje mezi 0,4–0,8 j/kg/den, což při tělesné hmotnosti do 20 kg představuje kolem 5 jednotek inzulinu za den, které jsou navíc rozděleny do 4–6 injekcí [20]. Dalším problémem léčby velmi malých dětí s diabetem je jejich často nepredikovatelná potřeba jídla, vybíravost v jídle a obtížné odhadování objemu sacharidů, které děti v konkrétním jídle skutečně snědí. Tyto faktory vedou k obtížné kompenzaci diabetu pomocí injekční léčby.

Léčba malých dětí inzulinovou pumpou

V současné době se proto doporučuje léčba inzulinovou pumpou, která i u velmi malých dětí umožňuje dosahovat skvělých výsledků kompenzace diabetu [21]. V inzulinové pumpě využíváme rychle působící analog inzulinu, který ale zvláště u kojenců musíme také ředit [22]. Nastavení inzulinové pumpy vychází z potřeb takto malých dětí. Bazální dávka inzulinu představuje 30–50 % celkové denní dávky a respektuje různou citlivost k inzulinu v průběhu dne. Nejvyšší bazální dávky jsou potřebné v ranních a časně dopoledních hodinách a večer. Kolem poledne a po půlnoci je potřeba inzulinu naopak malá [23]. Bolusové dávky představují 50–70 % celkové denní dávky inzulinu. Počítáme je vždy s využitím kalkulátoru bolusů, kde nastavujeme citlivost k inzulinu, inzulino sacharidový poměr, cílovou glykemii (většinou kolem 6 mmol/l) a dobu působení inzulinu, kterou u malých dětí volíme kratší, tj. na 2–3 hodiny [24]. Rodič pak před každým jídlem zadává množství sacharidů v porci a glykemii. Výhodou je možnost rozložit bolus na delší časový úsek, případně podat před jídlem jen část bolusu a zbytek podat po jídle dle konečné velikosti snědené porce. Standardem v léčbě dětí léčených inzulinovou pumpou je v současné době kontinuální monitorace glykemie pomocí zavedeného monitoru glukózy do podkoží dítěte. Monitor je nutné přepichovat každých 7–14 dní, set inzulinové pumpy každé dva dny [25].

Zatímco v minulosti byly cíle léčby těchto dětí v obavě z nepoznaných hypoglykemií nastavovány záměrně výše, nyní se doba zásadně změnila. Především díky studiím, které prokázaly vliv vysokých glykemií v mladém věku na růst a formování vyvíjejícího se mozku, vyvstala potřeba co nejtěsnější kompenzace diabetu. Kontinuální monitory glykemie s možností alarmů a automatické funkce inzulinových pump umožňují i těmto dětem dosahovat nejpřísnějších cílů (glykovaný hemoglobin [HbA_1c] < 48 mmol/mol) bez zvýšení rizika vzniku těžké hypoglykemie a s minimálním kolísáním glykemie během dne [25].

Závěr

Diabetes velmi malých dětí se objevuje vzácněji než u starších dětí, vyžaduje specifické diagnostické i terapeutické přístupy. V případě novorozeneckého diabetu se léčebná strategie odvíjí od precizního stanovení genetické příčiny vzniku diabetu. V České republice je možnost diagnostikovat monogenní formy diabetu díky unikátnímu projektu, jehož cílem je hledat příčiny vzniku diabetu u dětí. Molekulárně genetická diagnostika monogenní formy diabetu je v České republice dostupná v Laboratoři molekulární genetiky (www.lmg.cz) Pediatrické kliniky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole a je podpořena grantem Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR č. NV18 01 00078.