Léčba komorbidit diabetu

Na letošních 52. diabetologických dnech, které se již tradičně konaly v dubnu v Luhačovicích, zazněly v rámci satelitního symposia farmaceutické společnosti AstraZeneca dvě přednášky, ve kterých se přednášející věnovali přidruženým onemocněním provázejícím diabetes mellitus – kardiovaskulárním onemocněním a nemocím ledvin. V rámci těchto sdělení zaznělo, že každého diabetika je třeba léčit individuálně a současně komplexně, vždy s ohledem na časnou prevenci výskytu komorbidit a jejich vliv na životní prognózu pacienta. Tématu kardiovaskulárních onemocnění v souvislosti s diabetem se ujal prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., z II. interní kliniky Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a přednášky o diabetu a ledvinách prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., z II. interní kliniky 3. lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady v Praze.

Diabetes a srdce

Diabetes má ke kardiologii velmi blízký vztah, protože výrazně zvyšuje celkové kardiovaskulární riziko a mortalitu pacientů s diabetem. Kardiovaskulární choroby jsou u diabetiků 2. typu nejčastější příčinou úmrtí, způsobují je v 52 % případů. Nejčastěji, v 53,6 %, umírají diabetici na ischemickou chorobu srdeční (ICHS), ve 26,2 % na cévní mozkové příhody (CMP) a ve 20,2 % na ostatní kardiovaskulární příhody včetně srdečního selhání. Podle jiné práce se na úmrtí diabetiků ve 40 % podílí ICHS, v 15 % jiná srdeční onemocnění a v 10 % CMP. Kardiovaskulární příčiny mají tedy na mortalitu diabetiků rozhodující vliv.

Farmakoterapie kardiovaskulárních příhod

Farmakoterapeutický přístup k ovlivnění kardiovaskulárních příhod volíme podle toho, zda je potřeba řešit aterotrombotický problém týkající se koronárních tepen srdce, cév mozku a dolních končetin, nebo srdečního selhání, při kterém je srdce poškozeno jako pumpa. Současně je třeba vzít v úvahu, že se jednotlivé patologie nevyskytují izolovaně, ale většinou ve vzájemné kombinaci.

Léčbu aterosklerózy komplikuje fakt, že většina dospělých pacientů s diabetem 2. typu má ve velkém procentu zastoupeno více rizikových faktorů přispívajících k jejímu rozvoji. Téměř 85 % z nich trpí nadváhou nebo obezitou, 55 % má centrální obezitu, 70–80 % dyslipidemii a téměř 80 % hypertenzi. Při výrazné změně jednoho faktoru, jakým je zvýšená glykemie, se začnou měnit i faktory ostatní, s nimi celý fenotyp a rozvíjí se metabolický syndrom. Pacient se stává obézním hypertonikem s typickou diabetickou dyslipidemií. Abychom jeho fenotyp vrátili zpět k normě, je třeba léčit současně co nejvíce rizikových faktorů.

Léčba diabetu vyžaduje komplexní přístup, jehož základem jsou nefarmakologická režimová opatření. Důležitá je také kompenzace diabetu a ovlivnění dalších rizikových faktorů. Při kontrole krevního tlaku běžného diabetika se spoléháme na blokátory renin‑angiotensin‑aldosteronové osy, na blokátory kalciového kanálu, na diuretikum indapamid a na kombinace všech zmíněných skupin léčiv. Při kontrole lipidemie jsou suverénními léky statiny, eventuálně fibráty. Kontrola hmotnosti je záležitostí změny pohybového režimu a je také zapotřebí věnovat pozornost i případnému kuřáckému návyku u pacienta.

Metabolický syndrom se vyznačuje zvýšenou aktivitou sympatiku ovlivňující všechny faktory jeho rozvoje, včetně inzulinové rezistence. Pro pacienta by bylo výhodné, kdyby mohl užívat pouze jeden lék nebo kombinaci potlačující centrální sympatickou aktivitu. V léčbě hypertenze a dyslipidemie nejsou za poslední dvě desetiletí k dispozici žádné nové skupiny léčiv, které by se uplatnily v běžné praxi, výrazný posun ale zaznamenala diabetologie. Právě antidiabetiky je dnes možné současně ovlivnit více rizikových faktorů metabolického syndromu – kromě hmotnosti a krevního tlaku i výskyt hypoglykemií, které jsou jednou z hlavních příčin diabetických kardiomyopatií a rozvoje srdečního selhání. Metformin příznivě ovlivňuje kromě hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) a výskytu hypoglykemií také tělesnou hmotnost. Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4, gliptiny) jsou účinné v ovlivnění hodnot HbA_1c, hypoglykemií a krevního tlaku. Agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon‑like peptide 1, GLP‑1) a inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (sodium‑glucose co‑transporter 2, SGLT‑2, glifloziny) mají účinek nejkomplexnější – snižují hodnotu HbA_1c, výskyt hypoglykemií, krevní tlak i hmotnost. Cílem léčby by však nemělo být pouze ovlivnění jednotlivých rizikových faktorů, ale především snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, což je předmětem sledování řady klinických studií. Z tohoto hlediska se zdají být velmi bezpečné gliptiny (studie SAVOR‑TIMI, EXAMINE a TECOS), agonisté receptoru GLP‑1 (studie ELIXA) a glifloziny, jejichž bezpečnost byla prokázána studií EMPA‑REG OUTCOME a metaanalýzou klinických studií s dapagliflozinem. V současné době probíhají s glifloziny další kardiovaskulární studie, např. studie s dapagliflozinem DECLARE, jejíž výsledky budou známy v roce 2019.

Glifloziny a ovlivnění rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod

Glifloziny, které redukují renální reabsorpci glukózy, působí komplexně a jsou schopny ovlivnit více rizikových faktorů. Zvýšené vylučování glukózy vede ke snížení hodnoty HbA_1c a tělesné hmotnosti, zvýšené vylučování sodíku a vody vede ke snížení krevního tlaku. Glifloziny tedy mají potenciál ke snížení kardiovaskulárního rizika. Klinicky byla prokázána účinnost dapagliflozinu. Jeho kombinace s metforminem dosáhla při srovnání s kombinací metforminu s glipizidem ve 104. týdnu přetrvávajícího snížení hodnoty HbA_1c a významně menšího počtu hypoglykemií. Lze tedy očekávat i příznivý vliv na srdeční selhání. Dále bylo prokázáno, že dapagliflozin výrazně snižuje tělesnou hmotnost, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými antidiabetiky, a tento účinek dlouhodobě přetrvává. Kombinace dapagliflozin/metformin prokázala snížení systolického krevního tlaku v krátkodobém i dlouhodobém horizontu o téměř 4 mm Hg, což může u nemocných s diabetem snížit výskyt CMP. Ovlivnění hodnot krevního tlaku je dáno dvojím účinkem. Krátkodobý účinek vzniká v důsledku diuretického účinku a snížením hmotnosti, dlouhodobý renální účinek remodelací nefronů, arteriální tuhostí a snížením hmotnosti. Metaanalýza 21 klinických studií fáze IIb/III prokázala snížení celkového kardiovaskulárního rizika o 21 %. Z jednotlivých faktorů byl pak zejména snížen výskyt infarktu myokardu a CMP. Jde zatím o metaanalýzu, očekávají se výsledky studie DECLARE‑TIMI. Lékaři doufají, že studie odpoví na otázku, zda dapagliflozin skutečně ovlivňuje kardiovaskulární riziko a zda se jedná o tzv. class effect.

Farmakoterapie srdečního selhání

S prodlužující se délkou života se zvyšuje i výskyt srdečního selhání, které je spojeno s velmi špatnou prognózou. Jeho nejčastější příčinou je ICHS. Diabetes zaujímá druhé místo, ale posouvá se stále více do popředí. Ačkoliv je k dispozici několik lékových skupin, terapie stále není dostatečná. Zavedení inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (angiotensin converting enzyme, ACE) vedlo ke snížení počtu úmrtí o 16 % ve srovnání s placebem, beta‑blokátory snížily riziko o 34 %, antagonisté mineralokortikoidních receptorů pro aldosteron o 30 % a blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II o 17 %. Mortalita nicméně zůstává významná, přibližně polovina pacientů zemře do pěti let od stanovení diagnózy. Ukazuje se však, že nemocní s diabetem mohou mít prospěch i z antidiabetické léčby. Pozitivní účinek na srdeční selhání lze předpokládat u gliflozinů, které mají diuretický účinek, snižují objem cirkulující tekutiny a tím i zatížení srdce. Léčba srdečního selhání však nesměřuje pouze k ovlivnění rizikových faktorů. Její základ by měl spočívat v útlumu nadměrné aktivace sympatiku a renin‑angiotensin‑aldosteronového systému (RAAS). Protiváhu sympatického nervového systému a RAAS tvoří systém natriuretických peptidů způsobujících diurézu, natriurézu a snižujících tonus sympatického nervového systému a aktivitu RAAS. Jejich vlivem dochází i k relaxaci cévní svaloviny, ke snížení krevního tlaku a k omezení výskytu dalších faktorů, což v konečném důsledku vede i k menšímu riziku srdečního selhání. Natriuretické peptidy jsou rozkládány enzymem neprilysinem. V současné době jsou již k dispozici účinné látky (tzv. inhibitory ACE a neprilysinu – ARNI) kombinující inhibitor neprilysinu a valsartan. Jejich účinek je založen na blokádě RAAS a současně na zvýšení koncentrace několika vazoaktivních natriuretických peptidů. Doufejme, že tyto léky (s prozatímním označením LCZ696), které v klinických studiích snižují počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin i počty prvních hospitalizací z důvodu srdečnímu selhání, pomohou v budoucnu také diabetikům.

Diabetes a ledviny

Postižení ledvin je v populaci stále častější a u diabetiků tomu není jinak. Častější než diabetická glomeruloskleróza jsou ostatní nemoci ledvin, proto se spíše než diabetická nefropatie používá obecnější termín diabetické onemocnění ledvin (diabetic kidney dis­ease, DKD). Z pohledu nefrologů je nejpodstatnější moment, kdy glomerulární filtrace pacienta klesne pod 1 ml/s/1,73 m² (kdy jde o chronické selhání ledvin 3. stadia). Dochází k tomu u téměř čtvrtiny diabetiků 2. typu, a čím starší pacient, tím incidence narůstá. Chronické onemocnění ledvin pacientů s diabetem je nejčastější příčinou renálního selhání a týká se stále vyšší věkové kategorie pacientů. Na celkovém počtu dialyzovaných nemocných se diabetici podílejí 40 %.

Role primární renální nemoci u pacienta s diabetem

Velmi významnou roli v budoucí prognóze hrají primární renální onemocnění. Dělíme je na diabetickou nefropatii (diabetickou interkapilární glomerulosklerózu – Kimmelstielův–Wilsonův syndrom), na velkou skupinu nefropatií nediabetické etiologie (glomerulární a zejména neglomerulární nefropatie s dominancí renovaskulárního onemocnění) a také na iatrogenní poškození ledvin, ke kterému dochází vlivem nefrotoxického účinku léků (nesteroidních antirevmatik, antibiotik) a radiodiagnostických látek. Obecně platí, že diabetická nefropatie je chorobou spíše osob mladšího věku, zatímco renovaskulární nefropatie se týkají vyšších věkových kategorií nemocných. Diabetici mají větší riziko rozvoje chronického selhání ledvin, ale není zcela jasné, jak významně diabetická glomeruloskleróza přežívání diabetiků ovlivňuje. Zdá se, že přežívání diabetiků s diabetickou glomerulosklerózou a nediabetiků léčených hemodialýzou i peritoneální dialýzou je téměř shodné.

Prognózu pacientů komplikuje fakt, že primární renální diagnóza u nich není zachycena včas, a rovněž se podceňuje vyšetření hodnot ledvinných funkcí. Pro určení primární renální diagnózy je důležité znát sérové hodnoty kreatininu. Ten je vyšetřován především u diabetiků starších 60 let, ale někteří stále screeningu unikají. U dalších jsou zjištěny zvýšené koncentrace kreatininu, ale nikdo se tím dlouhodobě nezabývá také proto, že sérová hodnota kreatininu se s věkem zvyšuje. Nefrologové před hodnotami kreatininu preferují znalost hodnot glomerulární filtrace, které lze je vypočítat pomocí tzv. rovnice MDRD. Ačkoliv hodnoty glomerulární filtrace hodnoty kreatininu v podstatě kopírují, zvyšují šanci na záchyt onemocnění ledvin. Neplatí totiž přímo úměrně, že při nízké koncentraci kreatininu nemůže mít pacient závažné postižení ledvin. Druhým ukazatelem signalizujícím diabetickou glomerulosklerózu je albuminurie. Procento vyšetřených diabetiků je v tomto případě překvapivě nízké, pohybuje se kolem 20 %, přestože je prevalence albuminurie u vyšetřených diabetiků vysoká – dosahuje až 25 % (proteinurie až 5 %).

V okamžiku, kdy glomerulární filtrace pacienta klesne pod 1 ml/s/1,73 m², je již postižení nefronů velmi významné a více než polovina z nich nefunguje, což se začne projevovat ve všech dalších parametrech. Stále platí Brennerova hypotéza, která říká, že od určité hodnoty kreatininu (přibližně 250 µmol/l) a zániku určitého množství nefronů se roztáčí kruh, ze kterého již není úniku. Zbylé nefrony se adaptují na změněné hemodynamické podmínky, dochází k jejich přetížení a k dalšímu poškození až k jejich zániku, což vede k následnému selhání ledvin. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin bychom vždy měli znát hodnotu albuminurie, která je významná i pro předpoklad další progrese onemocnění. Přetrvávající vysoká albuminurie představuje pro rozvoj terminální fáze chronického selhání ledvin větší riziko než nedostatečně kontrolovaná hypertenze.

Možnosti léčby diabetické nefropatie

Progrese chronického onemocnění ledvin je komplexním mechanismem závisejícím na řadě faktorů. Jednotlivé patologické kaskády lze terapeuticky ovlivnit, základem je léčba komplexní – je třeba inhibovat RAAS, normalizovat hodnoty krevního tlaku, kompenzovat glykemii i lipidemii a dodržovat ostatní režimová opatření. Antihypertenzní, antiproteinurický a renoprotektivní účinek působení blokády RAAS inhibitory ACE a zlepšení prognózy pacienta byly dokázány již v roce 1993 a později se prokázal i protektivní účinek v počátku onemocnění při prevenci vzniku albuminurie.

Nové možnosti léčby diabetické nefropatie

V poslední době stojí v popředí dvě farmakologické skupiny, které příznivě ovlivňují prognózu pacienta s diabetickým onemocněním ledvin. Tou první jsou inhibitory DPP‑4 – gliptiny. V animálních studiích se zjistilo, že mají renoprotektivní účinek vyjádřený poklesem výskytu glomerulosklerózy a mikroalbuminurie. To bylo potvrzeno i ve studiích humánních, například ve studii s linagliptinem. Renoprotektivní účinek a pokles mikroalbuminurie je nezávislý na antidiabetickém účinku a byl prokázán i u dalších gliptinů (saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin). Nedocházelo rovněž k dalšímu zhoršování renálních funkcí u pacientů s již rozvinutou renální insuficiencí. Renoprotektivní působení gliptinů je komplexní. Dochází ke snížení albuminurie, vylučování 8‑isoprostanu močí, histologicky byly zjištěny menší známky fibrózy intersticia, dochází k útlumu syntézy prozánětlivých a profibrotických molekul, k infiltraci makrofágů a ke snížení některých důležitých laboratorních hodnot. Inhibice DPP‑4 v ledvinách představuje slibný terapeutický zásah v léčbě progrese chronického onemocnění ledvin.

Druhou skupinou antiadiabetik s renoprotektivním účinkem jsou inhibitory SGLT‑2 – glifloziny; SGLT‑2 je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy a sodíku z glomerulárního filtrátu zpět do krevního oběhu. Za fyziologického stavu dochází k reabsorpci glukózy a sodíku na základě koncentrace sodíku v macula densa. V časných fázích glomerulární sklerózy je ale absorpce sodíku i glukózy v proximálním tubulu zvýšená a sodík v oblasti macula densa chybí. Výsledkem je, že dochází k dilataci aferentní arterioly. Podáme‑li inhibitory SGLT‑2, normalizujeme dodání sodíku do oblasti macula densa, což vede ke konstrikci aferentní arterioly a k normalizaci hemodynamického stavu. Přidáním inhibitorů ACE se redukce intraglomerulárního tlaku ještě posílí. Renoprotektivní účinky gliflozinů jsou ovšem souhrnné a pravděpodobně se uplatňují i další metabolické vlivy. Glifloziny stejně tak jako gliptiny a jejich účinky jsou předmětem dalšího klinického hodnocení, jejichž výsledky jsou v kardiologii i v nefrologii netrpělivě očekávány.