Léčba mužů s vysoce rizikovým nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Souhrn:
Katolická J. Léčba mužů s vysoce rizikovým nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Remedia 2019; 29: 329–333.
U pacientů s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (M0 CRPC) a krátkým časem zdvojnásobení hodnoty prostatického specifického antigenu (PSA; < 6 měsíců), kteří mají vyšší riziko rozvoje metastáz, studie PROSPER a SPARTAN doložily, že jak apalutamid, tak enzalutamid prokazují podstatný přínos pro přežití bez progrese choroby (metastasis free survival, MFS) a bez jiných událostí souvisejících s progresí.


Summary:
Katolicka J. Treatment of men with high-risk non-metastatic castration-resistant prostate cancer. Remedia 2019; 29: 329–333.
Patients with non‑metastatic castration‑resistant prostate cancer (M0 CRPC) and short prostatic antigen (PSA) doubling time (< 6 months) are at higher risk of developing metastasis. The PROSPER and SPARTAN trials have demonstrated that both apalutamide and enzalutamide offer substantial benefits with regards to metastasis‑free survival (MFS) and other progression events in these patients.

Key words: non‑metastatic castration‑resistant prostate cancer, enzalutamide, apalutamide.

Úvod

Androgen deprivační terapie (ADT) sehrává od čtyřicátých let minulého století zásadní roli v léčbě karcinomu prostaty. V případě primárně metastatické choroby sice nemocného nevyléčí, ale umožňuje dosáhnout poklesu hodnoty prostatického specifického antigenu (PSA) a dočasného ústupu choroby. U lokálně pokročilého onemocnění je v kombinaci s radioterapií součástí kurativního postupu. V případě biochemického relapsu po předchozí chirurgické nebo radioterapeutické lokální léčbě je podání ADT standardní indikací. Progresí při ADT, i přes kastrační koncentrace testosteronu, nemoc přechází do kastračně rezistentní fáze. V této chvíli je důležité rozlišit, zda jsou, nebo nejsou přítomny metastázy, tj. zda hovoříme o nemetastatickém (castrate resistant prostate cancer, M0 CRPC), nebo metastatickém (M1 CRPC) kastračně rezistentním karcinomu prostaty [1].

Progrese karcinomu prostaty při androgen deprivační léčbě

V současné době nejrozšířenější definice progrese při ADT je založena na zvýšení hodnoty PSA a následuje doporučení Prostate Cancer Working Group (PCWG3) primárně určené pro klinická hodnocení ‒ 25% nárůst nad nadir (s ohledem na výchozí hodnotu ≥ 1,0 ng/ml), s minimálním nárůstem o 2 ng/ml, při kastrační koncentraci testosteronu (< 50 ng/dl). Doporučení Evropské urologické asociace (EUA guidelines) nemají jasně definovanou progresi na základě PSA, ale obvykle dva po sobě následující vzestupy hodnoty PSA > 0,2 ng/ml jsou považovány za náznaky progrese [2]. Progrese na základě PSA po ADT může nastat před detekcí metastáz v přítomnosti buď lokální recidivy v lůžku po prostatektomii, nebo v důsledku přetrvávajícího lokálního onemocnění po radioterapii, anebo bez průkazu nemoci v primárním místě nádorového postižení, bez detekovaného postižení lymfatických uzlin pomocí počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MR), případně v důsledku postižení kostí nebo viscerálních orgánů neprokázaného vyšetřovacími metodami. Konvenční a nejběžněji používané diagnostické zobrazovací metody pro definici M0 CRPC zahrnují scintigrafii kostí pomocí technecia (99mTc), dále CT hrudníku, břicha a pánve, případně MR, pokud je CT vyšetření kontraindikováno. Dohodou v rámci skupiny RADAR (Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recur­rence) bylo navrženo provádět scintigrafii kostí a CT sken, když sérová koncentrace PSA dosahuje 2 ng/ml. V případě, že výsledky jsou negativní, doporučuje se opakování, když úroveň PSA dosáhne 5 ng/ml, a poté opět po každém zdvojení hodnoty PSA, na základě testování PSA každé tři měsíce u asymptomatických nemocných. Skupina též doporučuje, aby tato frekvence vyšetření byla prováděna u pacientů se symptomatickým onemocněním, u nichž došlo ke klinickému vývoji bez ohledu na hodnotu PSA [3]. Výchozí koncentrace PSA, PSA velocita a doba zdvojení PSA (PSA doubling time, PSA DT) jsou spojeny s časem do vzniku metastáz, rovněž ale s přežitím bez metastáz (metastasis free survival, MFS) a s celkovým přežitím (OS) z M0 CRPC [4]. Tyto parametry jsou běžně používány k rozhodování, kteří pacienti by se měli podrobit vyšetření zobrazovacími metodami a v jaké četnosti. Parametr MFS je novým pojmem v hodnocení přínosu léčby. Až do doby schválení apalutamidu a enzalutamidu americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) nebylo regulačními orgány řádně uznáno použití MFS v registrační studii jako náhradního koncového bodu pro hodnocení přežití.

Enzalutamid v léčbě M0 CRPC

Enzalutamid je antagonista androgenního receptoru [5] a jeho využití u M1 CRPC je dnes standardním léčebným postupem v běžné klinické praxi. Enzalutamid již v roce 2016, v rámci studie STRIVE, prokázal ve srovnání s bikalutamidem potenciální léčebný přínos u nemocných s M0 CRPC. Ve studii bylo randomizováno 396 mužů léčených ADT s M0 (n = 139) nebo M1 (n = 257) CRPC. V jednom rameni užívali enzalutamid (160 mg/den), ve druhém rameni bikalutamid (50 mg/den). Enzalutamid redukoval riziko progrese nebo úmrtí o 76 % ve srovnání s bikalutamidem (p < 0,001). Medián MFS byl o 13,7 měsíce delší po léčbě enzalutamidem. Tyto výsledky však nebyly dostatečné pro schválení využití enzalutamidu u M0 CRPC [6]. Mnohem větší přínos pro tuto skupinu nemocných představují výsledky studie fáze III PROSPER, která zkoumala použití enzalutamidu u pacientů s nemetastatickým CRPC [7] (obr. 1). Zařazeni byli muži v dobrém klinickém stavu, s performance status (PS) 0‒1, léčení ADT, s kastrační koncentrací testosteronu, s alespoň třemi stoupajícími hodnotami PSA v minimálně týdenních intervalech, s časem zdvojnásobení hodnoty PSA 10 měsíců nebo méně a se základní hodnotou PSA ≥ 2 ng/ml. Pacienti byli rozděleni do podskupin založených na času zdvojnásobení hodnoty PSA (< 6 měsíců nebo ≥ 6 měsíců) a na základě toho, zda byli léčeni antiosteoklastickým přípravkem. Primárním cílem bylo stanovení MFS nebo času do úmrtí z jakékoliv příčiny. Sekundární cíle představovaly OS, čas do progrese PSA, míra odpovědi PSA (definovaná jako snížení o více než 50 % od vstupní hodnoty PSA), čas do první chemoterapie, zhodnocení kvality života a bezpečnosti léčby. Medián MFS ve skupině s placebem byl 14,7 měsíce ve srovnání s 36,6 měsíce v enzalutamidové skupině, což znamená 71% snížení rizika radiografické progrese nebo smrti ve prospěch enzalutamidu (poměr rizik [HR] 0,29; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,24‒0,35; p < 0,001), graf 1. Enzalutamid prokázal také přínos ve všech sledovaných sekundárních cílech. Medián doby do progrese PSA byl ve skupině s enzalutamidem 37,2 měsíce oproti 3,9 měsíce ve skupině s placebem (HR 0,07; 95% CI 0,05‒0,08; p < 0,001) a medián času do použití první anti­neo­plas­tic­ké léčby byl v rameni s enzalutamidem 39,6 měsíce vs. 17,7 měsíce v rameni s placebem (HR 0,21; 95% CI 0,17‒0,26; p < 0,001). V hodnocení odpovědi PSA došlo u 76 % pacientů ve skupině léčené enzalutamidem a pouze u 2 % ve skupině s placebem ke snížení koncentrace PSA o více než 50 % (graf 2). Přínosu v OS nebylo dosud dosaženo, hodnocení kvality života bylo stejné pro obě skupiny, a pokud jde o bezpečnost, profil toxicity enzalutamidu byl podobný jako ve studiích u M1 CRPC. Nejčastější nežádoucí účinky představovaly hypertenze (12 % ve skupině s enzalutamidem vs. 5 % ve skupině s placebem), závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (5 % ve skupině s enzalutamidem vs. 3 % ve skupině s placebem), pády a nepatologické zlomeniny (17 % ve skupině s enzalutamidem oproti 8 % ve skupině s placebem) a poruchy duševního stavu (5 % s enzalutamidem vs. 2 % s placebem). V hodnocení pomocí HRQoL (Health Related Quality of Life, kvalita života závislá na zdraví) byli respondenti PSA po enzalutamidu (723 z 1 401 pacientů [52 %]) signifikantně méně náchylní ke zhoršení ve všech skóre dotazníku kvality života FACT P než pacienti bez odpovědi PSA (HR 0,56–0,82), s výjimkou fyzické pohody (HR 0,90; p = 0,244). Většina skóre FACT P byla pro MFS prognostická (7 z 10 skóre). Každé desetibodové zvýšení celkového skóre FACT P (tj. zlepšení) bylo spojeno se 6% snížením rizika rozvoje metastáz (HR 0,94; 95% CI 0,88–1,00). Každé tříbodové zvýšení fyzické pohody, emocionální pohody nebo hodnocení karcinomu prostaty bylo spojeno se 14% (0,86 [0,81–0,92]), 12% (0,88 [0,78– 0,99]) a 9% (0,91 [0,86–0,96]) snížením rizika rozvoje metastáz. V nepotvrzených analýzách enzalutamid oproti placebu významně redukoval riziko klinicky významného zhoršení v podskupině hodnotící karcinom prostaty (HR 0,82; p < 0,05) a emocionální pohodu (HR 0,80; p < 0,05) [7].

Apalutamid v léčbě M0 CRPC

Apalutamid je nový nesteroidní antiandrogen, který působí jako inhibitor androgenního receptoru (AR). Váže se na stejné vazebné místo ligandu jako bikalutamid, ale má sedmkrát až desetkrát zvýšenou afinitu k AR receptoru. Působí podobným mechanismem účinku jako enzalutamid, ale bylo prokázáno, že má větší protinádorovou aktivitu než enzalutamid (na myším modelu) [8]. První studie fáze II týkající se apalutamidu byla multicentrickým hodnocením u mužů s vysoce rizikovým M0 CRPC (PSA ≥ 9 ng/ml nebo PSA-DT ≤ 10 měsíců) s kastračními hodnotami testosteronu (< 50 ng/dl). Primárním cílem studie bylo stanovení dvanáctitýdenní odpovědi PSA a sekundárními cíli čas do progrese PSA (time to progression, TTP) a přežití bez metastáz (MFS). Při mediánu sledování 26,9 měsíce byl medián snížení PSA oproti výchozím hodnotám 85 %, přičemž 89 % pacientů dosáhlo snížení PSA o 50 %. Medián TTP byl 24 měsíců a v době analýzy nebylo MFS dosaženo [9]. Následovala studie fáze III SPARTAN, která zařadila 1 207 mužů s M0 CRPC a s dobou PSA-DT kratší než 10 měsíců do dvou ramen, apalutamid jako aktivní rameno a placebo jako kontrolní rameno [10] (obr. 2). Apalutamid byl podáván v dávce 240 mg/den p.o. s pokračující ADT nebo u nemocných byla provedena bilaterální orchiektomie. Pacienti byli stratifikováni na základě rozsahu lokální choroby (pozitivita regionálních uzlin ano nebo ne), užívání přípravků pro prevenci osteoporózy a doby do zdvojnásobení hodnoty PSA (PSA DT > 6 měsíců nebo ≤ 6 měsíců). Primárním cílem bylo stanovení MFS. Výsledkem bylo významné zlepšení mediánu MFS pro apalutamid, a to 40,5 měsíce, oproti 16,2 měsíce pro placebo (HR 0,28; 95% CI 0,23‒0,35; p < 0,001), graf 3. U pacientů v rameni s apalutamidem byla zaznamenána 94% redukce rizika progrese na základě PSA. Dlouhodobé sledování studie SPARTAN pomůže odpovědět na další otázku, zda existuje celkový přínos pro přežití spojený s použitím apalutamidu v terapii M0 CRPC, ačkoliv současné údaje vypadají slibně (nedosaženo vs. 39,0; HR 0,7; 95% CI 0,47‒1,04; p = 0,07). Také můžeme získat data o optimální sekvenci jednotlivých přípravků v léčbě CRPC. Doba do symptomatické progrese byla u apalutamidu významně delší než u placeba (HR 0,45; 95% CI 0,32‒0,63; p < 0,001). Míra nežádoucích účinků, které vedly k ukončení sledování, činila 10,6 % u skupiny s apalutamidem a 7,0 % u skupiny s placebem. Následující nežádoucí účinky se vyskytly u apalutamidu ve vyšší míře než u placeba: vyrážka (23,8 % vs. 5,5 %), hypotyreóza (8,1 % vs. 2,0 %) a zlomeniny (11,7 % vs. 6,5 %). Porovnání MFS, PFS a doby do progrese PSA u obou přípravků, enzalutamidu a apalutamidu, uvádí tabulka 1.

Závěr

Nemetastatický CRPC je definován vzrůstající hodnotou PSA navzdory kastrační koncentraci testosteronu, bez průkazu kostních, viscerálních nebo vzdálených extrapelvických nodálních metastáz u mužů s histologicky potvrzeným adenokarcinomem prostaty. Tito pacienti jsou při probíhající ADT často pouze sledováni až do radiografické progrese onemocnění, kdy je pro léčbu metastatického CRPC schváleno několik možností. Díky výsledkům studie PROSPER s enzalutamidem a SPARTAN s apalutamidem jsme získali významnou léčebnou modalitu pro nemocné s M0 CRPC a s krátkým časem zdvojnásobení hodnoty PSA (< 6 měsíců), kteří mají vyšší riziko vývoje metastáz. Jak apalutamid, tak enzalutamid prokazují podstatné přínosy v přežití do vzniku metastáz. V České republice však v současné době chybí úhrada pro alespoň jeden z těchto přípravků v uvedené indikaci.