Léčba neinfekční uveitidy

Úvod

Uveitida je obecný název pro zánětlivé onemocnění duhovky, řasnatého tělíska, cévnatky a sítnice. Znalosti o zánětlivém onemocnění oka jsou velmi starého data, týkaly se však pouze předního segmentu oka, neboť až vynález oftalmoskopu v roce 1851 dovolil vyšetřovat zadní segment.

Uveitida postihuje celosvětově zejména populaci středního věku (20–40 let). Ve světové literatuře je uváděna prevalence 38 případů na 100 000 obyvatel, incidence 17 případů na 100 000 obyvatel ročně. Uveitida je příčinou slepoty v 10 % ze všech případů oslepnutí [20,26]. Tato čísla jsou pravděpodobně vyšší, protože statistické údaje jsou uváděny především ze zemí s vyspělou zdravotní péčí. Uvedená fakta dokumentují, že uveitida je závažné oční onemocnění postihující produktivní skupinu obyvatelstva. Toto onemocnění není letální, ale četnost výskytu s možnými vážnými důsledky poškození smyslového orgánu ovlivňují psychiku a ekonomiku nemocného i jeho okolí.

Etiopatogeneze uveitidy je předmětem výzkumu již déle než 200 let. Úvahy se vždy opírají o nejnovější poznatky medicíny a znalosti zdravotního stavu populace v dané době a podle toho se také mění. Do začátku 20. století převládal názor, že tuberkulóza a lues jsou hlavními příčinami uveitidy. V období mezi dvěma světovými válkami byla fokální infekce považována za dominantní příčinu nitroočního zánětu, ve 40. letech pak sarkoidóza a brucelóza a v 60. letech toxoplasmóza a toxokaróza. Rozvoj imunologie a úvahy o imunopatologických mechanismech při rozvoji uveitidy přinesly výrazný posun v názorech na etiopatogenezi tohoto onemocnění. Experimentální práce podporují úvahy o autoimunitním mechanismu onemocnění. V těchto studiích byla zjištěna řada antigenů (S-antigen sítnice, IRBP atd.), které vyvolávají experimentální autoimunitní uveitidu [1,7,11,24].

Zánět může postihnout kteroukoli část uvey, a proto doporučila Mezinárodní společnost očních zánětů (IOIS) anatomické dělení uveitid (tab. 1). Další klasifikace uveitid odlišuje onemocnění infekční a neinfekční. Rozlišení infekční a neinfekční příčiny je základním předpokladem cílené léčby u každého pacienta s nitroočním zánětem (tab. 2) [7,11].

Klinické příznaky uveitidy

Přední uveitida (PU) je nejčastějším typem zánětu uvey. Praktický oftalmolog se setká s PU 6x častěji než se zadní uveitidou [1,11,19].

Akutní přední uveitida se projevuje bolestí, zarudnutím oka a fotofobií. V přední komoře oka je patrná tyndalizace (přítomnost proteinů a buněčných elementů), při těžkém průběhu zánětu fibrinózní výpotek až hypopyon (obr. 1). Duhovka je prosáklá, s dilatovanými cévami, mezi jejím okrajem a přední plochou čočky vznikají srůsty – zadní synechie. Přední část sklivce může být práškovitě zkalená. Zánětem je postiženo většinou pouze jedno oko. Toto onemocnění často recidivuje.

Chronická přední uveitida (obr. 2) začíná plíživě, subjektivní potíže pacienta jsou minimální. Na endotelu rohovky je patrný výsev precipitátů, jejichž tvar, četnost a rozmístění mohou charakterizovat některé typy uveitidy. Buněčná příměs v předněkomorové tekutině oka je velmi variabilní, časté jsou zadní synechie a zkalení přední části sklivce. Zánět postihuje často obě oči s různou intenzitou a může probíhat měsíce až roky.

Projevy zadní uveitidy (ZU) přinášejí nemocnému méně subjektivních obtíží, nepozoruje většinou zarudnutí oka ani bolestivost. Příznaky zadní uveitidy mohou být plovoucí zákalky, skotomy, metamorfopsie, mlhavé vidění až snížení zrakové ostrosti. Časné příznaky zánětu jsou buněčná infiltrace sklivce, jedno nebo více zánětlivých chorio-retinálních ložisek, rozšíření a prosakování retinálních cév, zánět může postupně vést k edému makulární krajiny i papily zrakového nervu. Jako důsledek zánětu je vzácně pozorováno i exsudativní odchlípení sítnice. Pozdními následky zadní uveitidy jsou ohraničené jizvy po chorio-retinálních infiltrátech, neaktivní doprovodné proužky při cévách, známky vaskulopatie, cystoidní makulární edém, epiretinální membrána a atrofie papily zrakového nervu. Buněčná infiltrace sklivce a zánětlivá ložiska jsou pro některé typy zánětů zadního segmentu oka charakteristické [11,18].

Lehký průběh sporadicky vzniklé uveitidy zůstává většinou bez následků. Recidivující nebo chronicky probíhající uveitida může zanechat trvalé postižení očních tkání, například zadní synechie, neovaskularizace duhovky, komorového úhlu nebo sítnice, komplikovanou kataraktu, sekundární glaukom, nebo naopak hypotonii oka. Pozánětlivá chorio-retinální ložiska zadního pólu oka či cystoidní makulární edém jsou nejčastější příčinou výrazného snížení vizu v důsledku uveitidy [11,20].

Exacerbace a remise jsou u uveitidy nepředvídatelné. V současné době nejsou známá žádná pomocná vyšetření, která by stanovila prognózu uveitidy v jejím počátku. Poměrně vysoké procento zánětů zadního segmentu oka probíhá chronicky, potom mohou být na zadním pólu oka přítomny známky aktivního i neaktivního zánětu.

Rozpoznat příčinu onemocnění je základním předpokladem pro určení léčebného postupu a prognózy onemocnění. Uveitida je asi v 30 % součástí celkového onemocnění, které musí být diagnostikováno a léčeno spolu s očním onemocněním. Akutní přední uveitida častěji postihuje mladší muže s přítomností rizikového haplotypu HLA-B27. Spojitost akutní přední uveitidy, haplotypu HLA-B27 a spondylitis ankylosans je v literatuře uváděna v 60–90 %. Juvenilní chronická artritida může být spojena s chronickým průběhem přední uveitidy v dětském věku. Přední uveitidu můžeme také pozorovat u pacientů s Reiterovou nemocí, Crohnovou chorobou a psoriázou. Postižení předního i zadního segmentu oka může být součástí např. sarkoidózy (obr. 3), roztroušené sklerózy mozkomíšní, Behćetovy nemoci, lupus erythematodes, ale vyskytuje se i při nádorových onemocněních, zvláště hematologických. Podrobná anamnéza a zvolení vyšetřovacího postupu „šitého na míru" klinickému obrazu uveitidy jsou nezbytné zejména u pacientů s recidivující nebo chronickou formou zánětu. I při využití široké škály vyšetřovacích postupů zůstává asi 50 % zánětů uvey bez rozpoznané příčiny. U některých z nich předpokládáme autoimunitní etiologii, kterou potvrzuje úspěch imunosupresivní léčby [1,7,11,18,29].

Farmakoterapie

Cílem léčby je potlačit zánět, předejít komplikacím spojeným s uveitidou, zachovat základní funkci oka – vidění – a ulevit pacientovi od subjektivních potíží. Rozhodnutí, kdy a jak léčit uveitidu, je dáno tíží a lokalizací zánětu, četností předpokládaných komplikací a ohrožením vidění v důsledku zánětu s ohledem na věk a zdravotní stav pacienta. Léčba mírné, nahodile vzniklé uveitidy se liší od léčby chronické nebo recidivující uveitidy, zvláště pokud je spojena s některou systémovou chorobou. Rovněž tak infekční příčina zánětu má svoji specifickou léčbu. Tato práce podává přehled farmakoterapeutických možností u pacientů s uveitidou, kde infekční příčina byla vyloučena. Na obr. 4, 5 je uvedeno přehledné schéma léčby přední a zadní uveitidy doporučené členy IOIS, které vychází z dlouholetých zkušeností světových center pro uveitidu [1,9,14,18].

Lokální léčba

Lokálně použité kortikosteroidy jsou hlavním lékem u přední uveitidy. Dobře pronikají do předního segmentu oka, jejich dostatečně vysoká hladina v duhovce a řasnatém tělese zajišťuje protizánětlivý účinek u většiny typů přední uveitidy. V současné době máme možnost výběru z několika kortikosteroidních přípravků, většinou ve formě očních kapek (tab. 3). Rozdíl mezi jednotlivými přípravky je dán především protizánětlivým účinkem kortikosteroidu a jeho průnikem do předního segmentu oka. V tab. 4 je uveden relativní protizánětlivý účinek a průnik do předního segmentu oka jednotlivých kortikosteroidů [1,11].

Četnost vkapávání lokálních kortikosteroidů je závislá na typu a intenzitě zánětu. Mírný chronický zánět nevyžaduje častější vkapávání léku než 4x denně. U těžké formy zánětu PU se doporučuje vkapávání kortikosteroidních přípravků každou hodinu a jejich aplikaci ve formě masti na noc. Při zklidnění PU se prodlužují intervaly mezi dávkami kortikosteroidů podle klinického obrazu zánětu během několika dnů. Pokud je zánět zcela potlačen, podávání kortikosteroidů se ukončí. Dlouhodobá lokální léčba kortikosteroidy může u některých pacientů vést ke vzniku sekundárního glaukomu. Riziko sekundárního glaukomu je v korelaci se stupněm protizánětlivého účinku kortikosteroidů. Po ukončení lokální léčby se nitrooční tlak většinou normalizuje. Lokálně i celkově podané kortikosteroidy se podílejí také na vzniku a progresi šedého zákalu. Pro tyto nežádoucí účinky by mělo být lokální podávání kortikosteroidů prováděno pouze oftalmologem [1,9,11,19].

Kortikosteroidní léčbu lze v současné době doplnit nesteroidními antiflogistiky (NSAID) ve formě kapek. V ČR je registrován diclofenac (Naclof oph gtt sol) a flurbiprofen (Ocuflur gtt oph). Ve srovnání s kortikosteroidy mají nižší protizánětlivý účinek, ale nezvyšují nitrooční tlak ani nemají kataraktogenní účinek. Svým analgetickým účinkem mohou zmírnit bolest pacienta s uveitidou. U těžkých forem PU, zvláště tam, kde není vhodná častější aplikace kortikosteroidů nebo je uveitida spojena s cystoidním makulárním edémem, jsou NSAID vhodnou doplňkovou léčbou steroidů. U velmi mírných typů uveitidy jsou dobré zkušenosti s podáváním těchto léčiv i v monoterapii [1,6].

K lokální léčbě PU patří mydriatika. Dilatace zornice brání tvorbě synechií mezi duhovkou na okraji zornice a přední plochou čočky, podílí se na snížení intenzity zánětu v přední komoře a subjektivních potíží pacienta. V tab. 5 je uvedena doba účinnosti jednotlivých mydriatik a jejich obvyklá koncentrace [1,11].

Periokulární léčba

Přechodem mezi lokální a celkovou léčbou kortikosteroidy může být jejich periokulární aplikace. Subkonjunktivální nebo parabulbární injekcí kortikosteroidů dosáhneme dostatečné terapeutické hladiny v duhovce a řasnatém tělísku či ve sklivci, sítnici a cévnatce. Indikací jsou některé typy přední uveitidy nereagující dostatečně na lokální léčbu kortikosteroidy nebo jednostranný mírný průběh intermediální (obr. 6) či zadní uveitidy. Teoreticky všechny kortikosteroidní přípravky pro intramuskulární nebo intravenózní aplikaci by mohly být použity k periokulární léčbě. Nejčastěji používané kortikosteroidní přípravky při léčbě uveitid jsou uvedeny v tab. 6. Subkonjunktiválně častěji používáme dexamethason, periokulárně depotní přípravky betamethasonu, methylprednisolonu či triamcinolonu. Periokulární aplikaci kortikosteroidů je možné opakovat po 1–4 týdnech podle použitého přípravku. Není-li protizánětlivý účinek periokulárně podaných kortikosteroidů po 3 injekcích dostatečný, je nutné volit jiný typ léčby. Periokulárně podané kortikosteroidy mají svá rizika, a proto je nutné vždy zvážit i možné komplikace této léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou nebo Wegenerovou granulomatózou mohou kortikosteroidy vyvolat progresi sklerokeratitidy až skleromalacie. Depotní přípravky se mohou také u citlivých pacientů podílet na zvýšení nitroočního tlaku. Nebezpečím injekce do blízkosti bulbu je možnost jeho perforace [1,6,9,11,19].

Celková léčba

Celková léčba kortikosteroidními a imunosupresivními přípravky je indikována u pacientů s uveitidou ohrožující zrakovou funkci oka, kde byl vyloučen infekční původ zánětu.

Po mnoho let jsou u pacientů s těžkým průběhem oboustranné přední nebo intermediální uveitidy, ale i u jednostranné zadní uveitidy ohrožující vidění kortikosteroidy považovány za lék první volby. Protizánětlivý účinek kortikosteroidů blokováním tvorby prostaglandinů a leukotrienů je kombinován s jejich imunosupresivním působením na buňky imunitního systému (neutrofily, monocyty/makrofágy i B lymfocyty). Nejčastěji používaným léčivem k perorálnímu podání je prednison (Prednison Léčiva 5, 20 tbl) v útočné dávce 1–1,5 mg/kg/den. Tato dávka se snižuje podle klinického obrazu uveitidy i celkového zdravotního stavu pacienta postupně na udržovací dávku 5–10 mg prednisonu/den. Pokud je oční zánět stabilizován po dobu 2–3 měsíců, je možné perorální léčbu kortikosteroidy ukončit. Methylprednisolon (Medrol 4, 16, 32, 100 mg tbl, Metypred 4, 16 tbl, Urbason 4, 8, 16, 40 tbl) se doporučuje především u dětí. Postup je obdobný jako u prednisonu (5 mg prednisonu = 4 mg methylprednisolonu). Methylprednisolon se používá také u velmi těžkých typů uveitidy v pulsní terapii v dávce 250–1 000 mg intravenózně v prvních třech dnech zahájení léčby. Vyšší dávky kortikosteroidů ovlivní akutní stadium u většiny uveitid, ale jejich nižší, udržovací dávky nemusí udržet dostatečně dlouhodobou remisi uveitidy. Asi 20 % chronických uveitid vzdoruje léčbě kortikosteroidy. Tento fakt spolu s projevy vedlejších účinků léčby kortikosteroidy (hypertenze, diabetes mellitus, osteoporóza, Cushingův syndrom, gastritida, katarakta, glaukom, aktivace herpetické infekce) vedou obvykle ke změně léčby [1,4,9,11,18,21].

Není-li účinek kortikosteroidů dostatečný, lze přistoupit ke kombinaci s dalšími imunosupresivními léčivy. Většinou se jedná o látky ze skupiny cytostatik, avšak podávané v menších dávkách. Při léčbě uveitidy jsou považovány za léky druhé volby, ale u pacientů, kde není možné podávat kortikosteroidy, mohou být lékem první volby.

Azathioprin (Imuran 25, 50 mg tbl) je antimetabolit purinů, zasahuje tedy do tvorby RNA i DNA, čímž snižuje intenzitu imunitní odpovědi. Obvykle se začíná dávkou 1–2 mg/kg/den a při uspokojivém účinku imunosuprese se přechází na udržovací dávky 50–100 mg/den. Indikace jsou široké, dobré výsledky jsou pozorovány při léčbě retinální vaskulitidy, intermediální uveitidy spojené s roztroušenou sklerózou mozkomíšní, Behćetovy nemoci (obr. 7), multifokální choroiditidy (obr. 8). Nežádoucími účinky mohou být gastrointestinální obtíže, eventuálně myelosuprese [4,8, 9,18,21].

Cyclophosphamid (Cyclophosphamide Orion tbl obd, Endoxan drg) je alkylační látka zasahující v oblasti metabolismu DNA. To se projeví blokádou buněčného dělení, což v oblasti imunokompetentních buněk vede k imunosupresi, a tedy potlačení projevů zánětu. Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s neinfekční uveitidou je 1–2 mg/kg/den per os, udržovací dávka je obvykle 50–100 mg/den. Cyclophosphamid je indikován především u pacientů s kerato-sklero-uveitidou při Wegenerově granulomatóze či revmatoidní artritidě (obr. 10), je lékem volby u idiopatických retinálních vaskulitid nebo zadních uveitid. Nežádoucími účinky jsou alopecie, leukopenie, myeloproliferativní a lymfoproliferativní choroby, hemoragická cystitida a renální toxicita. Některé z těchto komplikací jsou vázány na velikost dávky, obvykle již cytostatické, jiné jsou na dávce nezávislé [4,5,8,9,18,21].

Methotrexat (Methotrexat Lachema 5, 10 tbl, Methotrexat Lederle 2, 5, 10 mg tbl) je antimetabolit kyseliny listové, který přes složitý systém tvorby předstupňů nukleotidů ovlivňuje tvorbu RNA, a tedy imunologicky aktivních proteinů. V oftalmologii je používán k léčbě uveitid ve spojení s nemocemi pojiva, např. juvenilní chronickou artritidou, dále u dětí s idiopatickou pars planitidou nebo intermediální uveitidou, u pacientů se sarkoidózou špatně reagující na monoterapii kortikosteroidy. Dávky se pohybují v rozmezí 5–25 mg týdně. Nežádoucími účinky jsou anémie, plicní fibróza, poškození jater, ale mohou se projevit i gastrointestinální obtíže [4,5,8,9,13,18].

Ciclosporin (Consupren sol, Consupren S 25, 50, 100 mg cps, Sandimmune concentrat pro inf. sol, Sandimmun Neoral 10, 25, 50, 100 mg cps, sol) je cyklický oligopeptid, který účinně inhibuje odpověď T lymfocytů na antigenní podněty blokováním tvorby interleukinu-2. Úvodní dávka ciclosporinu je 5 mg/kg/den. Při uspokojivém účinku se přechází na udržovací dávku, obvykle 2 mg/kg/den. U ciclosporinu se však kromě klinického účinku řídíme i plazmatickou koncentrací léčiva, kterou je nutné pravidelně sledovat. Ciclosporin je indikován při Behćetově nemoci, uveitidě spojené s nemocemi pojiva nebo s roztroušenou sklerózou mozkomíšní, sympatické oftalmii, serpiginózní choroiditidě (obr. 9), birdshot choroiditidě (obr. 11), retinálních vaskulitidách (obr. 12), těžkých formách intermediální a zadní uveitidy. Nežádoucí účinky závisí na dávce. Hypertenze, toxicita pro ledviny a játra a zažívací obtíže jsou nejčastěji pozorované komplikace při podávání vyšších dávek ciclosporinu. Mezi další nežádoucí účinky patří parestezie, zvýšená únava, gingivitida a snížená chuť k jídlu.

Ve světové literatuře se při terapii uveitidy setkáme s dalšími léčivy, jako je mycophenolat mofetil, tacrolimus (FK 506), sirolimus (rapamycin). V České republice jsou zatím s těmito léčivy v oftalmologii malé zkušenosti [4,10,12,14].

U protizánětlivé terapie steroidními i nesteroidními přípravky, stejně tak jako u léčby imunosupresivní, je třeba počítat s možnými nežádoucími účinky a vážit proti nim eventuální pozitivní přínos terapie. Některé z nich lze ovlivnit změnou dávkování, jiné přídatnými léky. Pacienta je třeba vždy informovat o závažnosti oční choroby i o navrhované léčbě a upozornit na potenciální přínos léčby, ale současně ho i seznámit s možnými nežádoucími účinky a komplikacemi navrhovaného léčebného postupu. Nemocný potom lépe spolupracuje s oftalmologem i ošetřujícím specialistou jiného oboru [5,9,18,25].

Léčba je většinou dlouhodobá a je nezbytné monitorování možných nežádoucích účinků léčby. V těchto případech je nutná těsná spolupráce oftalmologa, imunologa a specialisty daného oboru, pokud je uveitida u pacienta spojena s některým systémovým onemocněním.

Na počátku léčby uveitidy ohrožující vidění dáváme přednost kombinaci nižších dávek kortikosteroidů a některého z výše uvedených imunosupresiv, obvykle v uvedeném dávkování. Dále, podle klinického obrazu zánětu a snášenlivosti terapie pacientem, snižujeme dávky kortikosteroidů i imunosupresiv na dávky, které ještě udržují navozenou remisi. Pokud se v tomto stadiu léčby objeví recidiva, volíme imunosupresi v trojkombinaci. Ke stávajícím dávkám dvojkombinace přidáváme třetí léčivo v útočné dávce a opět podle klinického obrazu uveitidy a odpovědi pacienta na tuto léčbu dávky snižujeme. Preferujeme tuto formu léčby, protože nižší dávky imunosupresiv v kombinaci zklidní nitrooční zánět a přináší menší riziko vzniku nežádoucích účinků. U dětí se snažíme dávky kortikosteroidů minimalizovat, popř. ukončit podávání, a ponechat při dlouhodobé léčbě pouze specifické imunosupresivum. Pokud je uveitida nejméně 6 měsíců bez známek aktivity, léčbu jednotlivými imunosupresivními přípravky postupně ukončujeme [21,22,25].

Další cestou k rozvoji nových léčebných postupů je studium molekulárních a genetických mechanismů podílejících se na vzniku autoimunitní uveitidy. Detailní pochopení role subpopulací lymfocytů a prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů umožní modulovat imunitní odpověď a nitrooční zánět. Největší pozornost je soustředěna na regulaci Th1 a Th 2 lymfocytů, blokování cytokinů nebo jejich receptorů specifickými protilátkami [16,17,18].

Literatura