Léčebné možnosti metastatického maligního melanomu

Souhrn:
Spisarová M, Melichar B. Léčebné možnosti metastatického maligního melanomu. Remedia 2018; 28: 336–339.
Metastatický melanom je velmi agresivní onemocnění, které již historicky patřilo mezi léčbou nejobtížněji ovlivnitelné diagnózy. Dlouhá léta nebylo pacientům v tomto stadiu onemocnění možno nabídnout uspokojivou léčebnou možnost vzhledem ke skutečnosti, že melanomové buňky jsou relativně radiorezistentní i chemorezistentní. Většina maligních melanomů je diagnostikována v časných stadiích, kdy je chirurgická léčba definitivní modalitou. Přesto je část pacientů diagnostikována v pozdních stadiích a u řady pacientů s časným melanomem se vyvine metastatické onemocnění i po iniciální chirurgické léčbě. Do roku 2011 nebyly k dispozici léky, které by pacientům s metastatickým melanomem prodloužily přežití. Od té doby však byl učiněn velký pokrok v léčbě tohoto onemocnění. Chemoterapie není indikována vzhledem k tomu, že nyní máme účinnější terapeutické možnosti, jako jsou imunoterapie a cílená léčba. Cílená léčba je však vyhrazena pro pacienty s přítomností určitých mutací v nádorové tkáni. Další základní modalita léčby, radioterapie, je nejčastěji používána u pacientů s metastatickým postižením mozku a kostí ke zmírnění symptomů nemoci. Přestože jsou nyní dostupné nové léky, účast v klinických studiích zůstává pro vybrané pacienty stále výbornou léčebnou možností.

Summary:
Spisarova M, Melichar B. Treatment options for metastatic malignant melanoma. Remedia 2018; 28: 336–339.
Malignant melanoma is a very aggressive disease that historically belongs to diagnoses least susceptible to treatment. For a number of years, there was no satisfactory treatment option to offer patients at this stage of the disease because malignant cells of melanoma are inherently radio‑ and chemoresistant. Most cases of malignant melanoma are diagnosed in early stages of the disease when surgery is the definitive treatment. However, some patients are diagnosed with an advanced stage of the disease, and some patients with early melanoma develop metastases after primary initial surgical treatment. Prior to 2011, no drug could extend survival for patients with metastatic melanoma. Since then, major progress has been made in the treatment of this tumor. Standard chemotherapy is not used because more effective options emerged, such as immunotherapy and targeted therapy. Targeted therapy is reserved for patients with tumors bearing specific mutations. Another common therapeutic modality, radiotherapy, is most often used to relieve symptoms for patient with brain or bone metastases. Even though new therapeutic agents are available, participation in clinical trials still remains the best option for most patients.

Key words: malignant melanoma, immunotherapy ˜- argeted treatment

Terapeutické možnosti léčby maligního melanomu ve stadiu metastatického onemocnění byly po dlouhá léta značně omezené a pro pacienty nepředstavovaly přínos prodlouženého přežívání. Jedinou léčebnou modalitou s kurativním záměrem byla u nižších stadií nemoci léčba chirurgická, která má své nezastupitelné místo v terapii této diagnózy i dnes. Objevení signálních drah účastnících se v procesu kancerogeneze, stejně tak jako pochopení imunitních procesů hrajících klíčovou roli v eliminaci nádorového onemocnění přineslo zcela převratné změny do terapie metastatického maligního melanomu. Nové cílené léky již dávno nejsou pouhou nadějí a příslibem budoucnosti, ale již reálnou vizí pro pacienty s tímto agresivním onemocněním.

Chirurgická léčba

Chirurgická léčba je zcela zásadní modalitou v léčbě časného stadia maligního melanomu a je považována za definitivní terapeutické řešení. Také v léčbě pokročilého a metastatického onemocnění má svou zásadní roli. Kompletní excize všech patologických lézí je možná u pacientů s oligometastatickým postižením v chirurgicky dobře dostupných lokalitách. Avšak i u těchto pacientů je nutné zvážit podání účinné systémové léčby. Rozhodnutí o léčbě pacienta s oligometastatickým onemocněním není rutinní záležitostí a mělo by být provedeno po zvážení všech možností multioborovým týmem. Resekce ložisek maligního melanomu ve IV. stadiu onemocnění je úspěšná u malého, ne však zanedbatelného procenta pacientů a je spojena s dlouhodobým přežíváním. Rovněž tam, kde některá ložiska nezareagovala na systémovou léčbu a jiná měla dobrou odpověď nebo přímo zmizela, by mělo být chirurgické řešení bráno v úvahu [1]. Chirurgická resekce izolovaných metastáz se ukázala být důležitou také jako součást paliativního managementu nemoci u pacientů se symptomatickým onemocněním.

Chemoterapie

Více než dvacet let bylo jedinou možností léčby metastatického maligního melanomu podání chemoterapie dakarbazinem. Dakarbazin byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) v roce 1976 k léčbě pokročilého a metastatického onemocnění [2]. Dakarbazin v monoterapii vede k léčebné odpovědi zhruba u 20 % pacientů. Celkové přežití pacientů však zůstává i při použití dakarbazinu nezměněno. Některé další režimy obsahující cisplatinu, paklitaxel, docetaxel, temozolomid se zdály být účinné, avšak v randomizovaných studiích fáze III neprokázal ani jeden ze slibných kombinačních režimů superioritu nad dakarbazinem v monoterapii [3].

Radioterapie

Ačkoliv maligní melanom patří mezi radiorezistentní nádorová onemocnění, radioterapie je součástí komplexní léčby i u pacientů s metastatickým postižením. Mozkové metastázy jsou častou komplikací u pacientů s pokročilým onemocněním. Stereotaktická radioterapie a radiochirurgie mají své nezastupitelné místo při řešení oligometastatického postižení centrální nervové soustavy (CNS), ale i jiných lokalit. Stereotaktická radiochirurgie/radioterapie s velkou radiační dávkou cílenou do přesně definovaného místa v jedné nebo několika málo frakcích zajišťuje maximální šetření zdravých tkání. Zmírnění bolesti i neurologické symptomatologie dosáhne velká část pacientů. Stereotaktická radioterapie má rovněž velké uplatnění v léčbě plicních lézí [4]. Pro pacienty se symptomatickým postižením CNS s mnohočetnými lézemi je kontrola postižení CNS naprostou prioritou, neboť progrese mozkových metastáz vede k rychlému funkčnímu postižení s výrazným zásahem do kvality života. Chirurgická léčba bývá preferována u solitárních lézí do velikosti 3 cm a u lézí s útlakem mozkových komor. Neurochirurgické řešení zůstává pro vhodné pacienty nejlepší možnou alternativou. Pro pacienty, kteří nejsou kandidáty chirurgické resekce ani stereotaktické radioterapie, připadá v úvahu ozáření celého mozku (whole brain radiation therapy, WBRT) [5].

Úloha radioterapie je rozšířena také na paliativní efekt záření u bolestivých kostních metastáz, míšní komprese nebo u měkkotkáňových metastáz působících bolest, krvácení či obstrukci.

Cílená léčba

Jak již bylo zmíněno na začátku, dlouhá léta nebylo možné pacientům s metastatickým onemocněním nabídnout léčbu, která by mohla znamenat naději na dlouhodobou remisi onemocnění či na jeho úplné vyléčení. Zásadním zlomem v léčbě bylo pochopení role signální dráhy MAPK (mitogeny aktivované proteinkinázy), které umožnilo vývoj terapeutické skupiny léků − inhibitorů BRAF a MEK. U řady maligních nádorů včetně melanomu je známa jejich dysregulace odpovědná za proliferaci i šíření nádorových buněk. Pacienti s mutací BRAF mají tuto dráhu trvale aktivovanou (mutace BRAF je u maligního melanomu nejčastěji – asi ze 40–60 % – zastoupenou mutací a zhruba v 80−90 % případů se jedná o mutaci V600E) [6].

Inhibitory BRAF

Všichni pacienti s pokročilým melanomem by měli být testováni na přítomnost mutace BRAF. Vemurafenib a dabrafenib jsou inhibitory BRAF, které ve studiích fáze III prokázaly výraznou aktivitu u pacientů s mutací BRAF, avšak u téměř všech pacientů nakonec došlo k progresi onemocnění. Léčebná odpověď se u cílené terapie značně liší oproti imunoterapii. Rychlý nástup účinku v prvních týdnech léčby je vystřídán po několika měsících progresí onemocnění v důsledku rezistence.

Vemurafenib

Vemurafenib, první inhibitor BRAF V600 schválený pro léčbu metastatického BRAF V600 mutovaného melanomu, dokázal ve studii fáze III prodloužit celkové přežití (overall survival, OS) i dobu přežití do progrese (progression free survival, PFS) u pacientů s pokročilým melanomem (stadium IIIC) a s metastatickým melanomem. Medián OS dosahoval při léčbě vemurafenibem 13,6 měsíce oproti 9,7 měsíce při podávání dakarbazinu v druhém rameni této studie. Přežití do progrese bylo rovněž statisticky významně prodlouženo z 1,6 měsíce ve skupině dakarbazinu na 6,9 měsíce ve skupině vemurafenibu [7].

Dabrafenib

Dalším inhibitorem BRAF je dabrafenib. Podobně jako vemurafenib je dnes i dabrafenib primárně užíván v kombinaci s inhibitory MEK. Jeho užití v monoterapii je již na ústupu. Dabrafenib dosáhl ve studiích podobných výsledků jako vemurafenib, dokázal prodloužit PFS oproti dakarbazinu z 2,7 na 5,1 měsíce [8].

 Inhibitory MEK

Aktivovanou signální dráhu MAPK je možné inhibovat i cestou zablokování mutace MEK. Mezi léky blokující tento bod signální kaskády patří trametinib a cobimetinib. Tyto léky jsou dnes často užívány v kombinaci s inhibitory BRAF u pacientů s mutací BRAF. Mohou však být užity i jako monoterapie u pacientů s BRAF wild type s RAS mutovaným tumorem.

Trametinib

Trametinib je inhibitor MEK, který byl schválen k léčbě melanomu v roce 2013. Ve studii METRIC byli zařazeni pacienti dříve léčení chemoterapií nebo imunoterapií, předchozí léčba inhibitory BRAF nebyla ve studii povolena. Oproti chemoterapii (dakarbazin či paklitaxel) dokázal trametinib prodloužit OS, šest měsíců přežívalo 81 % pacientů, kteří dostávali trametinib, a 67 % pacientů s chemoterapií. Rovněž PFS bylo delší v rameni s cílenou léčbou (4,8 měsíce vs. 1,5 měsíce) [9].

Cobimetinib

Dalším inhibitorem MEK je cobimetinib, který byl schválen k léčbě metastatického maligního melanomu v kombinaci s vemurafenibem. Jeho schválení bylo založeno na výsledcích studie coBRIM. Primárním cílovým ukazatelem této klinické studie fáze III byla délka doby přežití do progrese, která vyšla lépe u pacientů léčených kombinací než u pacientů dostávajících pouze vemurafenib (12,3 měsíce vs. 7,2 měsíce). Objektivní léčebná odpověď byla 16 % vs. 11 % a rovněž medián OS byl delší u pacientů s kombinační léčbou (22,3 měsíce vs. 14,7 měsíce) [10].

Rovněž binimetinib patří mezi inhibitory MEK a je obdobně jako předchozí léky této skupiny zkoušen v klinických studiích kombinujících inhibitory MEK a BRAF. Binimetinib jako první z cílené léčby prokázal účinnost jak u nádorů s mutací BRAF, tak i v případě mutace N RAS [11].

Bezpečnost cílené léčby

Nežádoucí účinky cílené léčby zahrnují zejména kožní komplikace (vyrážky, fotosenzitivní reakce nebo hyperkeratózu), artralgie, únavu, alopecii, nauzeu a průjem. Nejčastější je kožní toxicita, která je pro inhibitory BRAF typická. Vyskytuje se jak při léčbě inhibitory BRAF, tak i inhibitory MEK. Významný je pak zejména vznik sekundárních nádorů keratoakantomů a spinocelulárního karcinomu. Tyto se vyskytují u 15−30 % pacientů, objevují se i časně po zahájení léčby a jsou dobře chirurgicky řešitelné, neboť jde často o nádory dobře diferencované. Nejsou důvodem k přerušení léčby [12].

Kombinace inhibitorů MEK a BRAF

Kombinace inhibitorů MEK a BRAF, dvou léků cílených proti různým bodům signální dráhy MAPK, prokázala vyšší četnost odpovědí, prodloužení PFS i OS v porovnání se samotnou inhibicí BRAF. Dabrafenib byl podáván spolu s trametinibem za účelem prodloužení doby do výskytu rezistence na léčbu inhibitory BRAF samotnými. Ve studii fáze III byla podávána kombinace dabrafenib plus trametinib a v kontrolním rameni dabrafenib plus placebo. Všichni zařazení pacienti měli mutaci V600E či V600K a nebyli dříve pro maligní melanom léčeni. Doba přežití do progrese byla signifikantně prodloužena při podávání kombinace oproti monoterapii dabrafenibem (11,0 měsíce vs. 8,8 měsíce). Celkové přežívání bylo 25,1 měsíce při léčbě kombinací oproti 18,7 měsíce. Celková léčebná odpověď byla 68 % vs. 55 % pro kombinaci. Zajímavé jsou výsledky srovnání toxicity léčby v jednotlivých ramenech. Výskyt kožních nežádoucích účinků byl nižší u pacientů léčených kombinací než u pacientů, kterým byl podáván pouze dabrafenib. Nežádoucí účinky, které byly častější u pacientů léčených kombinací, zahrnují průjem (18 % vs. 9 %), horečku (52 % vs. 25 %) a zimnici (28 % vs. 14 %) [13].

Obdobně dobré výsledky prokázala kombinace vemurafenib plus cobimetinib, jak bylo uvedeno výše.

Imunoterapie

Imunoterapie je v léčbě melanomu používána již dlouhá léta. Léčba interleukinem (IL 2) nebo interferonem (IFN) dosahovala 10−15 % léčebných odpovědí a u pacientů, u nichž nastala kompletní remise onemocnění, mohla odpověď trvat déle než u těch, kteří dosáhli stejné léčebné odpovědi po chemoterapii. Avšak léčba IL 2 a IFN je spojena s mnoha nežádoucími účinky postihujícími celou škálu orgánových soustav. Potenciální přínos kombinace chemoterapie a imunoterapie byl centrem zájmu četných studií fáze II, avšak ve studiích fáze III nebylo nikdy prokázáno zlepšení OS [14].

Maligní melanom představuje první z řady nádorových onemocnění, u kterých byl prokázán účinek moderní imunoterapie. Právě aktivace imunitního systému pacienta monoklonálními protilátkami, které tlumí inhibici obranných schopností organismu, vede k vlastní aktivaci imunity.

Ipilimumab

Ipilimumab byl prvním lékem z řady tzv. checkpoint inhibitorů, inhibitorů kontrolních bodů, který prokázal zlepšení v OS pacientů s metastatickým melanomem. Ipilimumab byl schválen FDA v květnu roku 2011. Jedná se o monoklonální protilátku blokující na cytotoxických T lymfocytech antigen (cytotoxic T lymphocyte antigen, CTLA 4), který je negativním regulátorem buněčné imunity. V registrační studii s 676 pacienty bylo prokázáno zlepšení OS u skupiny pacientů dostávajících ipilimumab samotný oproti skupině pacientů dostávajících ipilimumab spolu s experimentální peptidovou vakcínou gp100 i oproti skupině s léčbou samotnou vakcínou (OS 10 měsíců vs. 6,4 a 6,4 měsíce) [15].

Nová terapeutická modalita přinesla nejen do té doby nezvyklou účinnost v léčbě, ale i nový model terapeutické odpovědi a zcela jiné spektrum nežádoucích účinků oproti klasické chemoterapii. Nezvyklý je průběh léčebné odpovědi, kdy se po zahájení léčby může objevit přechodné zhoršení, tzv. pseudoprogrese. Právě opožděná odpověď na léčbu a její dlouhé trvání patří mezi typické znaky imunoterapie.

Monoklonální protilátky anti PD 1/anti PD L1

Dalšími léky, které znamenaly průlom v terapii, byly monoklonální protilátky anti PD 1/anti PD L1, které cílí na receptor programované buněčné smrti 1 (programmed cell death receptor 1, PD 1) či na jeho ligand (PD L1). Vazba ligandu PD 1 k receptoru PD 1, který je exprimován na povrchu nádorových buněk, vede k selektivní imunosupresi a k zabránění imunitnímu systému v eliminaci nádorových buněk [16].

Nivolumab

Nivolumab byl schválen FDA jako další z checkpoint inhibitorů v prosinci roku 2014 na základě studie fáze III Check­mate 037 u pacientů s mutací BRAF léčených inhibitory BRAF a předléčených ipilimumabem. Pacienti byli rozděleni do dvou ramen, v prvním byl podáván nivolumab a druhá skupina dostávala chemoterapii dle rozhodnutí investigátora. Medián OS byl 16 měsíců při podávání nivolumabu a 14 měsíců u pacientů léčených chemoterapií. Medián PFS byl 3,1 měsíce při podávání nivolumabu a 3,7 měsíce ve skupině s chemoterapií. Délka trvání léčebné odpovědi byla 32 měsíců vs. 13 měsíců a celková léčebná odpověď 27 % vs. 10 % ve prospěch nivolumabu. Také méně nežádoucích účinků stupně 3 a 4 (14 % vs. 34 %) bylo zaznamenáno u pacientů léčených nivolumabem [17].

Pembrolizumab

Pembrolizumab, lék se stejnou cílovou molekulou PD 1, byl FDA k léčbě pokročilého a metastatického onemocnění schválen již v září 2014. Ve studii fáze III, kde byli pacienti rozděleni do tří ramen (pembrolizumab v dávce 2 mg/kg, pembrolizumab v dávce 10 mg/kg a chemoterapie), zlepšil medián OS oproti pacientům léčeným chemoterapií (11 měsíců vs. 13,4 a 14,7 měsíce). Rovněž PFS, objektivní léčebná odpověď i trvání odpovědi byly lepší u pacientů, jimž byl podáván pembrolizumab, bez ohledu na jeho dávkování [18].

Oba léky – nivolumab i pembrolizumab – prodlužují PFS v adjuvantním režimu a jsou schváleny pro pacienty s postižením lymfatických uzlin.

Bezpečnost imunoterapie

Jak bylo výše zmíněno, spektrum nežádoucích účinků imunoterapie je značně odlišné od typických potíží, které vídáme u pacientů léčených chemoterapií. Již z podstaty mechanismu účinku checkpoint inhibitorů vyplývá, že nežádoucí účinky jsou způsobeny změnami v imunitní reakci organismu. Mezi nejčastější patří hepatitidy, kolitidy, dermatitidy a endokrinopatie. Celkově jsou však vyšší stupně toxicity častější při léčbě ipilimumabem než při léčbě nivolumabem a pembrolizumabem, rovněž méně často vyžadují přerušení léčby. Léčba ipilimumabem je spojena s výskytem kolititidy asi v 10 % případů, při podávání nivolumabu/pembrolizumabu je výskyt nižší (v rozmezí 2−6 %). Naopak tyreopatie jsou častější při podávání anti PD 1 látek, kdy se hypertyreóza objevuje u 5 % a hypotyreóza dokonce u 10 % pacientů, kdežto při léčbě ipilimumabem hypofunkce štítné žlázy představuje jen 2−5 % a hyperfunkce 1−2 % [19,20].

Celý management terapie nežádoucích účinků začíná důkladným poučením pacienta o atypických projevech toxicity léčby. Správná diagnostika pak směřuje k rychlému užití kortikosteroidů jako k základnímu pilíři léčby. Pokud ani dostatečná dávka kortikoidů nevede k efektu, pak je nutné užít jiné léky ze skupiny imunosupresiv. Symptomatická léčba směřující k úlevě od potíží je rovněž součástí komplexní léčby.

Kombinovaná léčba

Vzhledem k faktu, že anti PD-1 protilátky zlepšují výsledky i u pacientů předléčených anti CTLA 4, kombinovaná terapie byla oblastí zájmu poměrně záhy po výsledcích studií s monoterapií.

Kombinace ipilimumab plus nivolumab je účinnější než léky podávané v monoterapii, ale rovněž je spojena s vyšším stupněm toxicity. Ve studii fáze III CheckMate 067 bylo zařazeno 945 nepředléčených pacientů, kteří byli rozděleni do tří ramen. V prvním rameni pacienti dostávali ipilimumab plus nivolumab prvních 12 týdnů a následně pokračovali nivolumabem, druhé rameno bylo s nivolumabem a třetí s ipilimumabem v monoterapii. Tříleté PFS bylo v jednotlivých ramenech 39 %, 32 % a 10 %. Přežití v délce trvání 36 měsíců dosáhlo 58 % pacientů dostávajících kombinaci, 52 % pacientů v rameni s nivolumabem a 10 % pacientů ze skupiny s léčbou ipilimumabem. Rozdíl v přežívání pacientů léčených kombinací oproti monoterapii nivolumabem však nedosáhl statistické významnosti. Doba přežívání pacientů s mutací BRAF byla delší ve srovnání s nemocnými bez mutace BRAF. Objektivní léčebná odpověď činila 68 % při léčbě kombinací a 56 %, resp. 37 % v případě monoterapie [20].

Vážné nežádoucí účinky a nutnost přerušení léčby jsou čas­těj­ší při podávání kombinované léčby než při podávání mo­no­te­ra­pie [21].

Vakcína T VEC

Další možností kombinované léčby je přidání intralezionálních aplikací T VEC, vakcíny talimogene laherparepvec, atenuovaného onkolytického herpes simplex viru, který obsahuje gen GM CSF (granulocyte macrophage colony sti­mu­lat­ing factor) k systémové léčbě checkpoint inhibitory. Vakcína může zvýšením antigenní prezentace indukovat specifickou imunitní odpověď. Intralezionální aplikace tak může mít efekt i na léze, do kterých vakcína aplikována nebyla [22].

Ve studii fáze III, kde byla pacientům podávána in­tra­le­zio­nál­ní léčba T VEC nebo GM CSF, byla dlouhodobá léčebná odpověď (více než 6 měsíců) pozorována daleko častěji u pacientů dostávajících T VEC (16,3 % vs. 2,1 %), rovněž celková léčebná odpověď byla vyšší při podávání T VEC (26,4 % vs. 5,7 %). Ačkoliv nebyl pozorován přínos z hlediska OS, v subanalýze bylo dokumentováno prodloužení mediánu OS u pacientů ve stadiu III a IVa s metastatickými podkožními lézemi (čtyři roky přežívalo 32 % ze skupiny s léčbou ­GM CSF vs. 21 % ze skupiny s léčbou T VEC), ale toto nebylo pozorováno u pacientů ve stadiu M1b a M1c čili u nemocných s metastatickým postižením plic (M1b) či jiných viscerálních orgánů (M1c). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, horečka, nauzea, flu like syndrom a bolest v místě aplikace [23]. Vakcína T VEC byla FDA schválena v roce 2015 k léčbě neresekovatelného maligního melanomu u pacientů s podkožními, kožními lézemi či s lymfatickými uzlinami, do kterých lze aplikovat vakcínu, a u nemocných s limitovaným viscerálním postižením [24].

V současné době je T VEC jedinou vakcínou schválenou k léčbě maligního melanomu, ostatní intralezionální léky jsou používány pouze v klinických studiích.

Shrnutí

Pacienti s metastatickým maligním melanomem by měli být standardně vyšetřeni na mutaci BRAF. U pacientů, u nichž je prokázána, je indikována terapie cílená. Kombinovaná cílená léčba je účinnější než monoterapie inhibitory BRAF. Nová léčiva ze skupiny checkpoint inhibitorů jsou účinná bez ohledu na stav mutace onkogenu BRAF. Protilátky cílené na PD 1 (nivolumab, pembrolizumab) jsou účinnější než léčba anti CTLA 4 (ipilimumab). V Evropské unii je již registrována i první vakcína T VEC, která je schválena pro intralezionální aplikaci u pacientů bez postižení skeletu, CNS, plic nebo jiných viscerálních orgánů. V České republice však tato léčba zatím nemá úhradu.