Méně známé účinky warfarinu

Souhrn:
Tašková I. Méně známé účinky warfarinu. Remedia 2020; 30: 107–110.
Warfarin je na trhu již 66 let. Dalo by se říci, že jeho farmakodynamické účinky jsou důkladně prozkoumány, zejména v rámci hlavní indikace, tj. léčby a prevence tromboembolické nemoci (TEN). Jeho účinnost v této indikaci je potvrzena mnoha randomizovanými studiemi. Již dlouhou dobu se v odborné literatuře objevují zmínky o dalších účincích warfarinu, jako je vliv na imunitní systém a nádorové buňky. Zdá se, že jeho mechanismus účinku je tedy zřejmě daleko komplexnější než pouhé ovlivnění metabolismu vitaminu K a následná syntéza faktorů PIVKA (koagulační faktory závislé na vitaminu K).

Summary:
Taskova I. Lesser‑known effects of warfarin. Remedia 2020; 30: 107–110.
Warfarin has been marketed for almost 66 years. The pharmacodynamic properties of warfarin have been well studied, especially within its main indication, i.e., the treatment and prevention of thromboembolic disease. Efficacy of warfarin was confirmed in many randomized controlled trials. Also, many references to other pharmacodynamic effects of warfarin were published, such as on the immune system and on tumour cells. The mechanism of action of warfarin is therefore far more complex than simply affecting the metabolism of vitamin K with the subsequent synthesis of PIVKA factors.

Key words: warfarin, anticoagulants, immune system, cancer

Warfarin jako léčivo je lékařům a pacientům k dispozici téměř 66 let [1]. Ačkoliv v poslední době na trh přibyly nové látky ze skupiny přímo působících perorálních antikoagulancií (direct acting oral anticoagulants, DOAC) a rozšířily tak vydatně skupinu perorálních antikoagulancií, warfarin má stále své jisté místo v terapii tromboembolické nemoci (TEN). Je tomu tak zejména díky jeho příznivé ceně, dostupné monitoraci účinku, dále díky možnosti jeho podávání při chronické renální insuficienci beze změny dávky, a velkou výhodou je rovněž levné a dostupné antidotum. Mezi činitele, které by nás mohly při terapii warfarinem omezovat, naopak může patřit úzký terapeutický index a velká variabilita účinku, která je dána mnoha faktory: četné lékové interakce, genetický polymorfismus (VKORC1 – gen kódující vitamin K epoxid reduktázu, CYP2CD – cytochrom P450 2CD) [2], závislost účinku na množství vitaminu K v potravě a také např. přítomnost některých komorbidit.

Dalo by se říci, že farmakodynamické vlastnosti warfarinu jsou důkladně prozkoumané, zejména v rámci jeho hlavní indikace, tj. léčby a prevence tromboembolické nemoci (TEN) a prevence tromboembolických komplikací u pacientů s fibrilací síní, s onemocněním srdečních chlopní nebo s jejich náhradou. Jeho účinnost v těchto indikacích je ověřena na milionech pacientů po celém světě a mnoha randomizovanými studiemi. Již dlouho se však v odborné literatuře objevují zmínky o dalších farmakodynamických účincích warfarinu, a to zejména v oblasti imunologie a onkologie. Tyto účinky mohou i nemusejí souviset s jeho vlivem na metabolismus vitaminu K [3].

Vliv warfarinu na imunitní systém

Imunita a koagulační systém k sobě mají velmi blízko. Z experimentálních dat vyplývá, že antikoagulancia včetně warfarinu by mohla ovlivňovat různé složky imunitního systému.

V 60. a 70. letech minulého století začaly vznikat práce, v nichž byly popisovány protizánětlivé účinky kumarinových derivátů, mezi něž warfarin také patří. Například podle výsledků práce Pillera vedlo podávání těchto látek ke zmírnění zánětlivé reakce po termickém zranění, což bylo vysvětleno jeho vlivem na vaskulární permeabilitu, fagocytózu a proteo­lý­zu v místě rány [4]. Tyto účinky se zdály být na dávce závislé. Menší dávky měly vyšší protizánětlivý účinek oproti dávkám vyšším. Z toho by mohlo vyplývat, že tento účinek nesouvisí s účinkem antikoagulačním, jelikož jeho míra naopak s dávkou roste [5].

Uvedený poznatek potvrzuje i práce Katera a kol., který zkoumal vliv podávání warfarinu na zánětlivou reakci až na úroveň signálních drah [6]. Zjistil, že nízké koncentrace warfarinu inhibují uvolnění interleukinu 6 (IL 6) z myších makrofágů, které byly předtím stimulovány tumor nekrotizujícím faktorem (tumor necrosis factor, TNF), čímž dochází i ke zmírnění zánětlivé reakce. Interleukin 6 i TNF jsou jedněmi z hlavních prozánětlivých cytokinů. Naopak vyšší koncentrace warfarinu dle Katera působí spíše prozánětlivě.

Objevily se i studie o vlivu warfarinu na virovou replikaci. Například Tummino a kol. zjistili, že warfarin inhibuje in vitro HIV 1 virovou proteázu, a to kompetitivně, čímž zpomaluje replikaci samotného viru [7]. V praxi se tento poznatek nepodařilo využít. Samotná antiretrovirová terapie je dnes velmi účinná, a navíc může s warfarinem interagovat.

Působení warfarinu u onkologických pacientů

Další oblastí, kam je upírána pozornost odborné veřejnosti již delší dobu, je vliv warfarinu na prognózu onkologických pacientů. Pacient s nádorem je ohrožen zhruba čtyřikrát vyšším rizikem vzniku hluboké žilní trombózy než běžná populace [8]. Toto riziko navíc zvyšuje souběžné podávání chemoterapie, zavedení centrálního katétru nebo i některé druhy nádorového onemocnění (např. karcinomy pankreatu, dělohy, mozku, plic a žaludku) [9]. Epidemiologická souvislost výskytu nádorového onemocnění a TEN je velmi dobře známa, ale patofyziologický podklad tohoto jevu bude nejspíše velmi komplexní. Aktivace onkogenů a inaktivace supresorových genů v nádorové buňce zřejmě vede mimo jiné k indukci syntézy prokoagulačních faktorů, a to zejména tkáňového faktoru (TF) a inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI 1). Dále vede ke zvýšené expresi cyklooxygenázy 2 (COX 2), což je klíčový enzym syntézy prostaglandinů. Tato zjištění podporují domněnku, že nádorové buňky ve svém zájmu mění bezprostřední okolí tak, aby mohl nádor lépe růst a také se šířit (viz dále). Nádorové buňky produkují i další prokoagulační molekuly jako faktory koagulační kaskády faktoru Xa a V (včetně jeho receptoru). Navíc jsou schopny aktivovat destičky expresí adhezivních molekul na svém povrchu a přimět i jiné buňky (makrofágy, neutrofily nebo buňky endotelu cév) k produkci dalších faktorů a cytokinů [10].

Pokud si tedy představíme, jaký prokoagulační stav může nádor vyvolat, není divu, že antikoagulace bývá běžnou součástí medikace pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, ať už ve smyslu profylaxe TEN, nebo dlouhodobě ve smyslu léčby TEN včetně profylaxe jejích dalších epizod.

V této indikaci jsou preferovány jednoznačně nízkomolekulární hepariny (low molecular weight heparin, LMWH), protože mají lepší data pro efektivitu [11].

Nabízí se tedy otázka, zda podávání antikoagulancií u těchto pacientů může působit i na růst primárního nádoru, případně snižovat riziko vzniku metastáz a sekundárně tak pozitivně ovlivnit jejich prognózu.

Podle experimentálních studií protinádorová aktivita warfarinu může souviset s blokádou AXL tyrozinkinázového receptoru, který je součástí signální cesty ovlivňující proliferaci a přežití nádorové buňky. Dále warfarin může stejnou cestou zvyšovat protinádorový imunitní dohled organismu v časných stadiích onemocnění [3].

V roce 2000 byla publikována studie [12], která sledovala výskyt nově diagnostikovaných nádorů u warfarinizovaných pacientů v období po první epizodě TEN. Tito pacienti byli antikoagulováni šest týdnů nebo šest měsíců. Po uplynutí dvou let od epizody TEN začal být zřejmý signifikantní rozdíl v počtu nově zachycených nádorů. Menší počet byl zaznamenán ve skupině s delším obdobím antikoagulace. Největší rozdíl byl zachycen v rámci skupiny pacientů s urogenitálními nádory. Autoři vyslovili domněnku, že by protinádorové účinky warfarinu mohly být výsledkem jeho působení na tkáňový faktor a aktivovaný koagulační faktor VII.

O rok později byla uveřejněna i přehledová studie Smorenburgové a kol., která shrnuje vliv antagonistů vitaminu K na přežití u pacientů s malignitou [13]. Uvedená práce obsahuje výsledky šesti studií (z toho pět bylo randomizovaných), které byly vybrány s důrazem na dostatečnou kvalitu dat. Celková mortalita po roce podávání warfarinu nebyla u pacientů zahrnutých do těchto studií (n = 1 571) signifikantně snížena. Pokud autoři rozdělili pacienty do podskupin dle typu nádoru, pokles mortality se projevil, ovšem statisticky nevýznamně, u nemocných s malobuněčným karcinomem plic. Dle závěru této práce se nezdá, že by podávání warfarinu mělo vliv na mortalitu pacientů s malignitou.

K opačnému závěru došli autoři kohortové studie, která byla provedena u norské populace v letech 2004‒2012. Data byla čerpána z Norského národního registru, Norské preskripční databáze a Norského nádorového registru. Pacienti narození v určitém období (n = 1 256 725) byli rozděleni na uživatele a neuživatele warfarinu a byla u nich po sedm let sledována incidence nádorového onemocnění. Celkově byla incidence nádorového onemocnění nižší (poměr míry výskytu [IRR] 0,84; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,82‒0,86) u skupiny užívající warfarin. U nádorů, které se vyskytovaly v kohortě nejčastěji, měl warfarin na jejich incidenci následující vliv: karcinomy prostaty (0,69; 95% CI 0,65‒0,72), prsu (0,90; 95% CI 0,82‒1,00) a plic (0,80; 95% CI 0,75‒0,86) [14].

Co se týče vlivu warfarinu na progresi nádorového onemocnění, bylo uveřejněno rovněž mnoho zajímavých publikací. Například dle závěrů práce českého kolektivu z Karlovy univerzity [15] se zdá, že warfarin dokáže zvýšit aktivitu makrofágů a posílit tak jejich reakci namířenou proti nádorovým buňkám (viz výše). Na cytotoxické lymfocyty (NK buňky) vliv zřejmě nemá. Dokáže však snižovat adhezi nádorových buněk k cévní stěně při metastatickém procesu. Aby nádor mohl metastazovat, musí se nejprve nádorová buňka dostat do krevního řečiště a později i z něj, k čemuž jí slouží ligandy, které exprimuje na svém povrchu. Míra exprese těchto struktur koreluje s progresí a prognózou onemocnění. Zdá se, že v tomto případě má warfarin na snížení „ad­he­zi­vi­ty“ nádorových buněk větší vliv než hepariny. Spíše tedy než vliv na primární tumor by mohl mít vliv na průběh metastatického procesu. Antikoagulancia obecně zvyšují dobu cirkulace nádorových buněk před jejich adhezí na endotel a také na krevní destičky. Nádorové buňky si umějí kolem sebe vytvořit shluky destiček, které je chrání před imunitními buňkami organismu. Dále se s jejich pomocí může rozvinout mikroembolus, který pak „zakotví“ v kapilárním systému na vzdáleném místě od primární lokalizace nádoru, čímž vznikne metastatické ložisko. Destičky též mohou sloužit nádoru v rámci jeho vlastní angiogeneze, protože se z nich mohou uvolňovat růstové faktory jako vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF), které jsou potřeba k tvorbě nových cév pro zásobení nádoru. Antikoagulancia tedy mohou svým působením na hemostázu snižovat riziko rozvoje metastatického procesu. Zřejmě proto bylo opakovaně potvrzeno v některých studiích prodloužení přežití onkologických pacientů, kteří dostávali současně k protinádorové léčbě (chirurgické, radioterapii nebo chemoterapii) i warfarin nebo hepariny. Tento účinek byl prokázán zejména u některých typů nádorů [15].

Závěr

Warfarin jako poměrně prozkoumaná molekula nás tedy může ještě mnohým překvapit. Jeho mechanismus účinku je zřejmě daleko komplexnější, než představuje pouhé ovlivnění metabolismu vitaminu K a následná syntéza nefunkčních faktorů PIVKA (koagulační faktory závislé na vitaminu K, protein induced in vitamin K absence).

Pro známé riziko krvácení a nedostatek robustních dat nelze warfarin onkologickým pacientům bez předchozího výskytu nebo jasného rizika TEN podávat. Pokud se u nemocných s onkologickým onemocněním TEN vyskytne, mají u nich být preferovány LMWH. Z dostupných dat však vyplývá, že pokud je u nich warfarin z nějakého důvodu podáván (při kontraindikaci podání heparinů, při strachu z injekcí, pro fibrilaci síní před záchytem onkologického onemocnění apod.), mohli by mít z jeho užívání někteří onkologičtí pacienti teoreticky prospěch i jinak.