Možnosti využití imiquimodu v dermatologii
7 minut čtení
20. 4. 2009
MUDr. Jana Hercogová, CSc.
MUDr. Zuzana Rozehnalová
Vyšlo v titulu
Remedia
Imuquimod je lokální imunomodulátor určený pro topickou léčbu povrchových bazocelulárních karcinomů, solárních keratóz a akuminátních kondylomat. Indukcí interferonu a a dalších cytokinů stimuluje imunitní odpověď a navozuje tumor specifickou apoptózu.
Úvod
Krém s místním imunomodulátorem imiquimodem se používá k léčbě perigenitálních a perianálních papilomavirových vegetací (condylomata acuminata) a malých povrchových bazocelulárních karcinomů dospělých. Další indikací jsou klinicky typické, nehyperkeratotické, nehypertrofické aktinické keratózy obličeje a kštice dospělých pacientů [1], u kterých byla kryoterapeutická či jiná léčba neúčinná a/nebo nepřijatelná z důvodu jejich velikosti nebo počtu lézí a kdy jiné terapeutické možnosti jsou méně vhodné nebo kontraindikované. Imiquimod je na našem trhu k dispozici ve formě 5% krému.
Působí prostřednictvím membránového toll-like receptoru 7 na monocytech/makrofázích a dendritických buňkách epidermis a dermis. Navázáním imiquimodu na tento receptor se aktivují Langerhansovy buňky, které začnou uvolňovat imunomodulační a prozánětlivé cytokiny včetně interferonu a, interleukinu 1 a tumor nekrotizujícího faktoru a. Langerhansovy buňky zároveň migrují do regionálních lymfatických uzlin k prezentaci antigenu [2]. Stimulací vrozené i získané protinádorové imunity dochází k inhibici růstu nádoru, k indukci apoptózy a k destrukci nádoru NK buňkami a T lymfocyty (obr. 1). Antitumorózní efekt se hodnotí za 12 týdnů od ukončení léčby, po skončení místní regenerace pokožky. Postižená kůže se během léčby a během doby do zhojení viditelně liší od normální kůže. Lokální kožní reakce jsou časté, ale v průběhu terapie se jejich intenzita snižuje. Tyto kožní reakce mohou souviset se stimulací místní imunitní odpovědi. Léčenou oblast je třeba chránit před sluncem.
Při rozsáhlejší nežádoucí reakci je možné aplikaci na několik dní přerušit a po zklidnění pokračovat. Nevykazuje-li nádor úplnou regresi, je vhodné zvolit jiný druh léčby. Zhojení bez recidiv je udáváno u více než 93 % pacientů v prvním roce a u více než 88 % pacientů po dvou letech od konce léčby [3]. U nádorů větších než 7,25 cm2 je menší pravděpodobnost odpovědi na léčbu. Imiquimod v krému se nedoporučuje aplikovat u nádorů již dříve léčených a recidivujících.
Dosud existují jen omezené zkušenosti s použitím imiquimodu při léčbě kondylomat v oblasti předkožky. Ve studiích, kdy nebyla dodržována každodenní hygiena, se vyskytly ojedinělé případy fimózy a striktury vedoucí k obřízce, proto je tato terapie vhodná jen pro muže, kteří jsou schopni dodržovat každodenní hygienu předkožky. Aplikace na sliznice se všeobecně nedoporučuje. K léčbě uretrálních, intravaginálních, cervikálních a intraanálních kondylomat je tedy nutné použít jinou léčebnou metodu. Terapii v místě otevřených kožních defektů lze zahájit až po jejich zhojení.
Mezi frekventované nezávažné místní reakce patří iritace typu erytému, erozí, deskvamací či edému, většinou dobře tolerované a lehké [4]. Zaznamenány byly i indurace, ulcerace, krusty či vezikuly. Při větší nesnášenlivosti je nutné krém odstranit vodou s použitím jemného mýdla. Působí-li krém místní nežádoucí reakci nebo je-li v léčeném místě přítomna infekce, je možné v terapii udělat přestávku.
Krém je třeba z kůže omýt před sexuální aktivitou. Vzhledem k tomu, že imiquimod může zeslabit kondomy, je doporučeno používat jinou formu antikoncepce. Omezené údaje ukazují na rychlejší regresi u pacientů s pozitivitou HIV, u imunokompromitovaných jedinců se však nedoporučuje používat lokální imiquimod opakovaně [3].
Jsou-li léze aktinické (solární) keratózy atypické, doporučuje se provést histologické ověření. K dispozici jsou jen zkušenosti s léčbou aktinických keratóz obličeje a kštice (vyjma očních víček, nosního vchodu, rtů a zvukovodu), na předloktí a rukách nebyla prokázána dostatečná účinnost. Nedoporučuje se aplikovat krém s imiquimodem na hyperkeratotické či hypertrofické formy aktinických keratóz (cornu cutaneum). U osob s přítomností více než 8 lézí aktinických keratóz je úplné zhojení méně pravděpodobné. Též při recidivě solárních keratóz se opětovné použití imiquimodu nedoporučuje.
U pacientů s autoimunitním onemocněním může dojít k jeho zhoršení, u pacientů s transplantovanými orgány je třeba zvážit riziko rejekce orgánu nebo reakce štěpu proti hostiteli. Opatrnosti je třeba i u pacientů s poruchou krvetvorby, neboť nálezy klinických studií ukazují i snížení hladiny hemoglobinu, bílých krvinek a absolutních počtů neutrofilů a trombocytů. U pacientů s normální hematologickou rezervou však nebyly tyto změny klinicky významné.
Při léčbě se nedoporučuje používat okluzivní obvazy. Opatrnosti je třeba též u pacientů starších 65 let. Imiquimod rovněž nebyl hodnocen při aplikaci na projevy vyskytující se do vzdálenosti 1 cm od rtů, očních víček, nosu a vlasové linie. Scházejí klinické zkušenosti s použitím krému po léčbě jinými místními preparáty pro léčbu kondylomat, proto se doporučuje nepoužívat tyto preparáty po dobu terapie imiquimodem a terapii zahájit až po zotavení kůže po předchozí farmakologické či chirurgické léčbě.
Farmakologické vlastnosti
Jde o chemoterapeutikum a virostatikum pro místní použití, ze skupiny imidazochinolonů. Při pravidelné aplikaci 5% krému dochází ke snížení hladiny DNA pro lidský papilomavirus (HPV) ve tkáni kondylomat, i když přímá protivirová aktivita nebyla prokázána. U lidí se vstřebalo kůží méně než 0,9 % topicky aplikované jedné dávky radioizotopicky značeného imiquimodu [3]. Malé množství účinné látky absorbované do systémového oběhu se rychle vyloučilo močí a stolicí v poměru 3 : 1 [3]. Ani po opakovaných lokálních aplikacích nebyly v séru zjistitelné žádné měřitelné koncentrace imiquimodu.
Indikace
V současné době jsou v ČR schváleny již 3 indikace lokálního imiquimodu – malé povrchové bazocelulární karcinomy, condylomata acuminata a nově i solární keratózy. Pro léčbu pacientů s uvedenými diagnózami platí omezení minimálním věkem 18 let a použitím na sliznice. V případě kondylomat je lék předepisovaný na recept plně hrazen pacientem. U bazaliomů zdravotní pojišťovna proplácí polovinu úhrady pacientům s histologicky ověřeným vícečetným bazocelulárním karcinomem lokalizovaným v obličeji nebo tam, kde chirurgická léčba není vhodná nebo selhala předchozí terapie.
V současnosti je imiquimod zkoušen i v dalších indikacích: veruky, moluska, aktinická cheilitida, nodulární [5] a infiltrativní bazocelulární karcinomy, hemangiomy, mycosis fungoides, kožní forma leishmaniózy, lentigo maligna, melanomové metastázy, vulvární intraepiteliální neoplazie a jako prevence keloidních jizev po chirurgických výkonech [4]. Účinným se ukázal ve studii s léčbou spinocelulárního karcinomu in situ (morbus Bowen) [6], hlavně u nepříliš hyperkeratotických forem. [7]. Publikována byla i regrese ložisek diskoidního lupus erythematodes [8], porokeratosis Mibelli [9], erytroplasia Queyrat [10], extramamárního morbus Paget [4, 11–14], pyogenního granulomu [15], bowenoidní papulózy [16] a lymfomatoidní papulózy [17].
Kontraindikace
Krém s imiquimodem je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na účinnou složku nebo některou z pomocných látek obsažených v krému. Pomocnými látkami jsou methyl- a propylparaben, cetylalkohol a stearylalkohol.
U těhotných a kojících žen, dětí a dospívajících nejsou žádné údaje o používání imiquimodu, proto se užití léku v těchto případech nedoporučuje.
Interakce se systémovými přípravky nebyly zkoumány, vzhledem k minimálnímu kožnímu vstřebávání by však měly být omezené. Vzhledem k imunostimulačním vlastnostem je třeba opatrnosti u pacientů léčených imunosupresivy.
Současné možnosti terapie
V současné klinické praxi se imiquimod stává velmi oblíbenou a účinnou metodou volby, zejména u kondylomat. Ta se dosud léčila nejčastěji pomocí kryoterapie, lokálním podofylotoxinem či kyretáží. Méně často elektrokauterizací, vaporizačním laserem nebo pomocí excize, výjimečně lokálním či systémovým interferonem. Každá z uvedených metod má svá omezení a neexistují o ní důkazy, že zajistí eradikaci infekce či sníží infekčnost [18]. Žádný způsob léčby není ideální pro všechny pacienty ani pro všechny typy kondylomat, k dispozici nejsou ani důkazy o tom, že by jeden způsob léčby byl lepší než druhý [18].
Také při léčení povrchových bazocelulárních karcinomů se kromě metod chirurgických (totální excize, Mohsova mikrochirurgická excize, kyretáž) uplatňují i metody nechirurgické, především kryoterapie, méně často radioterapie, nověji fotodynamická terapie. Při ní je nádor nejprve ošetřen krémem s fotosenzibilizující kyselinou aminolevulovou a následně ozářen speciálním přístrojem. Z lokální terapie se nejčastěji používá 5-fluorouracil, tazaroten a podofylin. V léčbě solárních keratóz se nejhojněji používá kryoterapie, 5-fluorouracil, kyretáž, tazaroten i fotodynamická terapie.
Nevýhodou obecně nejčastěji používaných terapií těchto chorob zůstává u kryoterapie a lokální léčby poměrně velký počet recidiv, u metody chirurgické následné jizvení a u fotodynamické metody vysoká cena fotosenzibilizujícího krému.
Dávkování a způsob aplikace krému
Celková doba léčby a frekvence aplikace se liší u jednotlivých onemocnění (tab. 1). Průvodním znakem léčby je ve všech indikacích erytém v místě aplikace.
Jedno balení léku obsahuje 12 sáčků s 250 mg bílého až nažloutlého krému, který obsahuje 12,5 mg imiquimodu (5 %). Krém z jednoho sáčku ošetří cca 20 cm2 pokožky, po otevření však již není možné sáček opakovaně použít. Dojde-li k vynechání dávky, má se krém aplikovat hned, jakmile si pacient vzpomene, a poté pokračovat dle rozpisu. Krém se nedoporučuje aplikovat častěji než jednou denně. Krém se nanáší po omytí za použití jemného mýdla a osušení léčené oblasti. Vtírá se do kůže, dokud se zcela nevstřebá. Po uplynutí příslušné doby se opět za použití jemného mýdla z pokožky odstraní. Obvykle se aplikuje na noc, během této doby se již pacient nemá sprchovat ani koupat.
Na povrchové bazocelulární karcinomy se imiquimod aplikuje 5krát týdně (např. pondělí až pátek) po dobu 6 týdnů. Krém se nanáší na celou postiženou oblast s přesahem 1 cm a ponechává se na kůži až 8 hodin. Odpověď léčeného nádoru se hodnotí 12 týdnů po ukončení terapie.
Léčba aktinických keratóz imiquimodem trvá 4 týdny, kdy se krém natírá 3krát týdně (např. pondělí – středa – pátek) na dobu až 8 hodin. Po 4 týdnech léčby se doporučuje provést klinické zhodnocení a při neúplném efektu je nutná 4týdenní pauza a poté zopakování léčby. Pokud ani druhá léčebná kúra nevedla k úplnému zhojení, je třeba zvolit jiný způsob léčby. Maximální doporučovaná dávka je jeden sáček. Celková doba jedné léčebné kúry by nikdy neměla být delší než 4 týdny, ani v případě, že byly některé dávky vynechány nebo byla léčba přerušena.
Na zevní kondylomata se krém aplikuje třikrát týdně (např. pondělí – středa – pátek), v tenké vrstvě, a ponechává se na kůži až 10 hodin. Terapie trvá do úplného klinického zhojení, maximálně však 16 týdnů. Krém se aplikuje pouze na postiženou oblast. Je třeba dbát na to, aby se zabránilo styku se sliznicemi. Krém z jednoho sáčku vystačí na oblast s kondylomaty o rozloze 20 cm2. Při léčbě kondylomat souvisejících s předkožkou je třeba ji stáhnout směrem dozadu a postiženou oblast denně omývat, k prevenci fimózy.
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky při léčbě imiquimodem mohou být místní nebo systémové. Zesilují se při aplikaci většího množství krému, prodloužením doby působení, zvýšením frekvence aplikace či celkové doby terapie. Závažné lokální reakce u pacientů, kteří dodržovali návod k aplikaci, si však jen zřídka vyžadovaly léčbu.
Působí-li místní nežádoucí reakce pacientovi závažné obtíže nebo jsou-li v léčeném místě přítomny známky infekce, je možné v terapii udělat několikadenní pauzu. Krém s imiquimodem se nedoporučuje aplikovat do blízkosti očí, rtů a nosního vchodu. Nanášení krému na porušenou kůži může vést k systémové absorpci a tím k zvýšení rizika systémových nežádoucích účinků. Místní zánětlivé reakce mohou být provázeny či dokonce předcházeny celkovými příznaky podobnými chřipce. Lokální kožní reakce jako např. erytém jsou nejspíše prohloubením farmakologických účinků krému s imiquimodem.
Ve všech třech léčebných indikacích byly zaznamenány lokalizované hypopigmentace a hyperpigmentace, u některých pacientů trvalé.
Při léčbě zevních kondylomat se lokální nežádoucí účinky objevily u 33,7 % pacientů. Nejčastěji šlo o erytém (61 %), eroze (30 %), exkoriace/deskvamace (23 %) a edém (14 %). Většina z těchto reakcí byla mírné až střední závažnosti a odezněla do dvou týdnů po přerušení aplikace. Velmi zřídka docházelo k závažným reakcím při ústí močové trubice s dysurií u žen. Ze systémových nežádoucích účinků to byly nejčastěji bolest hlavy (3,7 %), myalgie (1,5 %) a příznaky podobné chřipce (1,1 %).
U pacientů s povrchovými bazocelulárními karcinomy byla hlášena alespoň jedna nežádoucí reakce u 58 % léčených. Nejčastěji šlo o lokální reakce (28,1 %). Jako častý byl hodnocen výskyt erytému (31 %), rozsáhlých krust (19 %) a závažných erozí (13 %). Ze systémových nežádoucích reakcí pak bolesti v zádech (1,1 % ) a příznaky podobné chřipce (0,5 %).
V pilotních studiích aktinických keratóz mělo nejméně jednu nežádoucí příhodu 56 % pacientů. Nejčastěji šlo o reakce v místě aplikace (22 %), hlavně těžký erytém (24 %), krusty (20 %), lokální pruritus (14 %) a pálení (5 %). V 0,4 % byl hlášen výskyt alopecie v místě léčby. Zaznamenány byly i některé systémové nežádoucí účinky, včetně myalgií (2 %) [19].
Klinická účinnost
V klinických studiích léčby zevních kondylomat krémem s imiquimodem bylo prokázáno jejich vymizení u 60 % žen ve srovnání s 20 % u pacientek léčených vehikulem. Střední doba do vymizení byla 8 týdnů. Ve stejných studiích u mužů bylo procento vymizení 23 % oproti 5 % u pacientů, kteří si aplikovali placebo, a střední doba do vymizení byla 12 týdnů.
U povrchových histologicky verifikovaných bazocelulárních karcinomů o maximální velikosti do 0,5 cm2 s maximálním průměrem 2 cm bylo histologicky ověřené vymizení potvrzeno u 82 % pacientů a klinické vymizení u 75 % pacientů oproti placebové skupině, kde bylo zjištěno u 2–3 % pacientů. Byla zaznamenána významná souvislost mezi intenzitou lokálních kožních reakcí během terapie a úplným vymizením bazocelulárního karcinomu.
U pacientů s klinicky typickými, nehyperkeratotickými a nehypertrofickými lézemi aktinických keratóz v počtu 4–8 v oblasti kštice nebo obličeje s přilehlou léčenou plochou o velikosti do 25 cm2 došlo k úplnému zhojení ve 46,1 %. Celkem u 27 % léčených pacientů však nastala do 12 měsíců recidiva. Progrese do spinocelulárního karcinomu byla zjištěna u 1,6 % pacientů [19].
Závěr
Další látka ze skupiny imidazochinolonů, reziquimod, prokazuje v klinickém zkoušení efekt hlavně v léčbě infekcí papilomaviry, viry herpes simplex a u bazocelulárního či spinocelulárního karcinomu in situ [20]. Imiquimod v krému (5%) je vhodný pro pacienty, kteří jsou ochotni si jej aplikovat dlouhodobě, za určitých hygienických opatření a plně či částečně si jej uhradit.
Nevýhodou bývá svědění, pálení a mírná bolestivost [21]. Výhodou zůstává především jeho neinvazivní a domácí použití s dobrým kosmetickým výsledkem bez jizev [3]. Zvláště u kondylomat se uplatňuje i jeho protivirové působení.
Seznam použité literatury
- [1] Hadley G, Derry S, Moore RA. Imiquimod for actinic keratosis: systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol 2006; 126: 1251–1255.
- [2] Schön M, Schön MP. The antitumoral mode of action of imiquimod and other imidazoquinolines. Curr Med Chem 2007; 14: 681–687.
- [3] Rozehnalová Z, Kellerová J, Schmiedbergerová R, Hercogová J. Současné postavení imiquimodu v dermatologii. Farmakoterapie 2007; 3: 211–214.
- [4] Vidal D. Topical imiquimod: mechanism of action and clinical applications. Mini Rev Med Chem 2006; 6: 499–503.
- [5] Vun Y, Siller G. Use of 5% imiquimod cream in the treatment of facial basal cell carcinoma: a 3-year retrospective follow up study. Australas J Dermatol 2006; 47: 169–171.
- [6] Malhotra AK, Bansal A, Mridha AR, et al. Superficial basal cell carcinoma on face treated with 5% imiquimod cream. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2006; 72: 373–375.
- [7] Patel GK, Goodwin R, Chawla M, et al. Topical imiquimod: mechanism of action and clinical aplications. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 1025–1032.
- [8] Gul U, Gonul M, Cakmak SK, et al. A case of generalized discoid lupus erythematosus: successful treatment with imiquimod cream 5%. Adv Ther 2006; 23: 787–792.
- [9] Montes-De-Oca-Sanchez G, Tirado-Sanchez A, Garcia-Ramirez V. Porokeratosis of Mibelli of the axillae: treatment with topical imiquimod. J Dermatolog Treat 2006; 17: 319–320.
- [10] Micali G, Nasca MP, De Pasquale R. Erythroplasia of Queyrat treated with imiquimod 5% cream. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 901–1003. Epub. 2006 Sep 14.
- [11] Mirer E, El Sayed F, Ammoury A, et al. Treatment of mammary and extramammary Paget s skin disease with topical imiquimod. J Dermatolog Treat 2006; 17: 167–171.
- [12] Sanchez-Carpintero I, Martinez MI, Mihm MC Jr. Clinical and histopathologic observations of the action of imiquimod in an epitheloid hemangioendothelioma and Paget s mammary disease. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 75–79.
- [13] Badgwell C, Rosen T. Treatment of limited extent extramammary Paget s disease with 5 percent imiquimod cream. Dermatol Online J 2006; 27: 12: 22.
- [14] Cohen PR, Schulze KE, Tschen JA, et al. Treatment of extramammary Paget disease with topical imiquimod cream: case report and literature review. South Med J 2006; 99: 396–402.
- [15] Goldenberg G, Krowchuk DP, Jorizzo JL. Successful treatment of a therapy-resistant pyogenic granuloma with topical imiquimod 5% cream. J Dermatolog Treat 2006; 17: 121–123.
- [16] Rinaggio J, Glick M, Lambert WC. Oral bowenoid papulosis in a HIV-positive male. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 101: 328–332.
- [17] Hughes PS. Treatment of lymphomatoid papulosis with imiquimod 5% cream. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 546–547.
- [18] Corona R. Systemic Review of Imiquimod for the treatment of genital warts: all that glitters is not gold. Arch Dermatol 2002; 138: 1599–1601.
- [19] Aldara SPC, AISLP verze 2008.2 – 1.4.2008.
- [20] Hengge UR, Ruzicka T. Toppical immunomodulation in dermatology: potential of Toll-like receptor agonists. Dermatologic Surgery 2004; 30: 1101–1112.
- [21] /No authors listed/ Imiquimod: new indication. Basal cell carcinoma: inferior to other treatments. Prescrire Int 2006; 15: 130–131.