Přeskočit na obsah

Nahradí bioradioterapie v léčbě nádorů hlavy a krku chemoradioterapii?

Během posledních dvou dekád byly do léčby karcinomů hlavy a krku zavedeny nové koncepce, jako je použití cílené terapie včetně inhibitoru EGFR cetuximabu; tato látka byla zkoumána v monoterapii nebo v kombinaci s radioterapií v léčbě místně pokročilých nebo recidivujících/metastatických karcinomů. Biologická terapie v kombinaci s radioterapií je novou možností v léčbě těchto karcinomů.

Pokrok v léčbě nádorů hlavy a krku v roce 2009 byl zaznamenán především v hodnocení bioterapie v komplexní léčbě nádorů hlavy a krku. Stále více se objevují názory, že současná chemoradioterapie dosahuje v léčbě nádorů hlavy a krku svých hranic ve smyslu prodloužení života. Intenzivně se polemizuje, zda by bioterapie mohla v léčbě nádorů hlavy a krku nahradit chemoterapii, především s cílem snížit toxicitu. První hodnocení použití cílené léčby přinesla nadějné výsledky v léčbě recidivujícího/metastatického onemocnění v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií a s radioterapií v léčbě místně pokročilého onemocnění.

Souhrn informací o pokrocích v léčbě nádorů v roce 2009 přináší zpráva ASCO (Clinical Cancer Advances 2009), která představuje nezávislou analýzu hodnocení významných klinických výzkumných studií v posledním roce [1]. Byla sestavena ediční radou osmnácti odborníků, kteří přehlédli výsledky výzkumu referované v odborných časopisech a na odborných jednáních od října 2008 do září 2009. V úvahu byly brány pouze ty studie, které výrazným způsobem mění pochopení nádoru a mají významný dopad na léčbu. Z této zprávy vyjímáme kapitolu Nádory hlavy a krku.

Hlavní pokrok

Cetuximab přidaný k chemoterapii prodlužuje přežití pacientů s nádory hlavy a krku.

V přehledu ASCO je uvedeno, že přidání cetuximabu k iniciální chemoterapii pokročilých karcinomů hlavy a krku představuje hlavní pokrok v léčbě těchto nádorů. Studie EXTREME je první randomizovanou studií, která po 30 letech prokázala prodloužení doby přežití pacientů s recidivujícím/metastatickým nádorem hlavy a krku [2]. Studie fáze III se 442 pacienty, známá pod akronymem EXTREME (Erbitux v první linii recidivujícího/metastatického karcinomu hlavy a krku), dospěla k následujícím závěrům: u dosud neléčených pacientů s recidivujícím/metastatickým karcinomem, jimž byl podáván cetuximab s cisplatinou (nebo karboplatinou) a 5-fluorouracil, stoupl medián doby přežití téměř o 3 měsíce (10,12 vs. 7,4 měsíce) ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze chemoterapií. Toto prodloužení doby přežití se rovná 20% snížení rizika úmrtí (HR = 0,80) v průběhu sledování. Medián doby bez progrese vzrostl o 34 % (5,6 vs. 3,3 měsíce), počet léčebných odpovědí se takřka zdvojnásobil (36 vs. 20 %).

Na základě výsledků studie EXTREME byl stanoven pro cetuximab stupeň doporučení A1. Cetuximab je v současnosti schválen jako monoterapie recidivujících/ metastatických nádorů hlavy a krku, které neodpověděly na léčbu platinou. Vedlejší projevy jako hypomagnezemie, kožní reakce stupně 3, infuzní reakce a sepse se častěji vyskytovaly ve skupině pacientů léčených cetuximabem, ale úmrtí ve spojitosti s léčbou byla častější u pacientů léčených pouze chemoterapií. Výsledky studie jsou významné a mění klinickou praxi.

Významný pokrok

  • Orální test HPV umožňuje včasný screening pro některé nádory oblasti hlavy a krku.
  • Gefitinib není účinnější než methotrexát v prodloužení přežití pacientů s recidivujícím karcinomem hlavy a krku.
  • Dvě studie přinášejí informace o indukční chemoterapii pro zachování laryngu.
  • Reiradiace redukuje místní recidivy, ale nezlepšuje přežití.

Zcela nedávno byly publikovány výsledky pětiletého přežití ve studii Bonnera a kol., která porovnávala radioterapii s cetuximabem oproti radioterapii samotné v léčbě lokoregionálně pokročilých karcinomů hlavy a krku [3]. Dřívější výsledky této randomizované studie fáze III, které hodnotily soubor po 3 letech, prokázaly, že přidání cetuximabu k primární radioterapii zvyšuje celkové přežití (OS) u pacientů s místně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Autoři nyní předložili údaje o pětiletém přežití, současně prezentovali i hodnocení vztahu mezi kožní toxicitou (rash) způsobenou cetuximabem a přežitím. Pacienti s karcinomem orofaryngu, hypofaryngu a laryngu s měřitelným onemocněním byli randomizováni v poměru 1 : 1 na dvě skupiny: první byla léčena samotnou komprehenzivní radioterapií po dobu 6–7 týdnů, pacienti ve druhé skupině dostávali radioterapii plus týdenní podání cetuximabu v zahajovací dávce 400 mg/m2 a sedm týdenních dávek 250 mg/m2. Randomizace byla provedena technikou adaptivní minimalizace, aby bylo dosaženo rovnováhy všech stratifikačních faktorů, tj. PS (performance status), T, N a radiační frakcionace. Primárním cílem byla lokoregionální kontrola, sekundárním cílem doba přežití. Po dohodě s US Food and Drug Administration, která rovněž umožnila provedení nezávislého přehledu, byly údaje ze studie  Graf 1  Celkové přežití za 5 let ve studii, která porovnávala radioterapii s cetuximabem oproti radioterapii samotné v léčbě lokoregionálně pokročilých karcinomů hlavy a krku, medián sledování 60 měsíců; podle [3] – Bonner, et al., 2010. uzavřeny až do roku 2006. Po ukončení léčby pacienti prodělávali každé čtyři měsíce po dva roky fyzikální vyšetření a radiografickou kontrolu, dále pak tyto kontroly probíhaly každých šest měsíců. Pro radioterapii s cetuximabem bylo randomizováno 211 pacientů, 213 pacientů dostávalo radioterapii bez cetuximabu. U všech nemocných byla sledována délka doby přežití. Medián celkového přežití byl 49 měsíců pro kombinovanou léčbu (95% Cl: 32,8–69,5) vs. 29,3 měsíce (20,6–41,4) pro radioterapii samotnou (HR 0,73; 95% Cl: 0,56–0,95; p = 0,018). Pětileté celkové přežití bylo 45,6 % při léčbě kombinací radioterapie plus cetuximab a 36,4 % při radioterapii samotné, viz graf 1 .

 Graf 2  Celkové přežití pacientů léčených cetuximabem, dle závažnosti kožních projevů (rash); podle [3] – Bonner, et al., 2010. Pro nemocné s diagnózou karcinomu hlavy a krku znamenala kombinační léčba cetuximabem a radioterapií výrazné zlepšení pětiletého přežití ve srovnání se samotnou radioterapií, a stala se významnou léčebnou možností této skupiny nemocných. Celkové přežití bylo výrazně zlepšeno u nemocných léčených cetuximabem, kteří měli akneiformní rash nejméně druhého stupně, ve srovnání s těmi, kteří kožní projevy neměli vůbec nebo u nichž se vyskytl rash pouze stupně 1 (HR 0,49; 0,34–0,72; p = 0,002), viz graf 2 .

Jinou významnou studií z roku 2009 s aktuální tematikou indukční terapie v léčbě lokálně pokročilého karcinomu hlavy a krku je práce Kiese a kol. [4]. Cílem studie bylo určit potenciální účinnost kombinace cetuximab s chemoterapií u pacientů s pokročilým uzlinovým postižením. Ve studii fáze II byla použita indukční chemoterapie – 6 týdenních cyklů byl podáván paklitaxel v dávce 135 mg/m2, karboplatina (AUC 2) a cetuximab v dávce 400 mg/m2 v týdnu 1 a dále v dávkování 250 mg/m2. Do studie bylo zařazeno 47 dosud neléčených pacientů (41 s primárním nádorem orofaryngu, 33 mužů a 14 žen, medián stáří 53 roků, PS 0 nebo 1, T 1–4, N 2b/c/, 3). Po indukční chemoterapii prodělali pacienti místní léčbu, kterou představovala radioterapie, konkomitantní chemoradioterapie nebo chirurgie, dle stadia onemocnění, lokalizace a diagnózy.

Indukcí bylo dosaženo u 9 pacientů (19 %) kompletní odpovědi a u 36 pacientů (77 %) částečné odpovědi na léčbu. Jako nejčastější toxicita byl zaznamenán kožní rash stupně 3–4, neutropenie bez teplot byla dokumentována u 21 % případů. Při mediánu sledování 33 měsíců byla lokoregionální nebo systémová progrese zjištěna u 6 pacientů. Tříleté období bez známek progrese a celkové přežití dosáhly 87 % (78–97 %) a 91% (84–99 %).HPV-16 byl zjištěn u 12 (46 %) z 26 biopsií a byl spojen s delším obdobím bez známek progrese (p = 0,012) a OS (p = 0,046). Indukční chemoterapie s týdenním podáváním paklitaxelu, karboplatiny a cetuximabu následovaná další terapií je dle autorů studie prokazatelně proveditelná, efektivní a dobře tolerovaná. Období bez známek progrese je natolik nadějné, že sekvenční léčebná strategie bude dále studována. Pacienti HPV-16 pozitivní měli velmi optimistickou prognózu.

Při rekapitulaci významných událostí uplynulého roku je nutno zmínit sdělení Anga na jednání ECCO 15 – ESMO 34 [5]. Na základě analýzy léčebných výsledků, toxicity a léčebných nákladů Ang dokazuje, že bioradioterapie je v léčbě nádorů hlavy a krku účinnější, méně toxická a vyžaduje výrazně nižší náklady než chemoradioterapie. Ang proto tvrdí, že v současné době končí období chemoradioterapie a začíná doba bioradioterapie.

Přibývá stále více důkazů o tom, že současná chemoradioterapie dosahuje svých limitací v prodloužení přežití a ve zvyšující se toxicitě. Proto je třeba hledat nové cesty pro léčbu místně pokročilých a recidivujících nádorů hlavy a krku. Cílená terapie v kombinaci s radioterapií v léčbě místně pokročilého onemocnění nebo v monoterapii metastatického postižení otvírá dveře novým léčebným možnostem.

Seznam použité literatury

  • [1] Petrelli NJ, Winer EP, Brahmer J, et al. Clinical Cancer Advances 2009: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention, and Screening – A Report From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2009; 27: 6052–6069.
  • [2] Rivera F, Garcia-Castan~o A, Vega N. Cetuximab in metastatic or recurrent head and neck cancer: the EXTREME trial. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9: 1421–1428.
  • [3] Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11: 21–28.
  • [4] Kies MS, Holsinger FC, Lee JJ, et al. Induction Chemotherapy and Cetuximab for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Results From a Phase II Prospective Trial. J Clin Oncol 2010; 28:8–14.
  • [5] Ang KK. This house believes that bioradiation can replace chemoradiation in head and neck cancer. Debate on ECCO 15 – ESMO 34, Berlin 2009.

Sdílejte článek

Doporučené