Nealkoholická steatohepatitida – lipotoxická jaterní choroba

Nealkoholická tuková jaterní choroba (NAFLD) je onemocnění charakterizované jaterní steatózou vznikající u osob bez významné konzumace alkoholu. Nealkoholická steatohepatitida (NASH) je její progredientní forma, kde steatózu komplikují metabolické změny hepatocytů, zánět, fibróza, případně cirhóza a hepatocelulární karcinom. Těsná souvislost s centrální obezitou, diabetem 2. typu a hypertenzí nutí považovat NAFLD/NASH za jaterní komponentu metabolického syndromu. Pacienti s NASH mají vyšší letalitu na mimojaterní i jaterní onemocnění. V etiopatogenezi NAFLD se uplatňuje dysfunkční tuková tkáň uvolňující volné mastné kyseliny a humorální dysregulace charakterizovaná inzulinovou rezistencí, převahou prozánětlivých faktorů, hromaděním triglyceridů v hepatoctech, apoptózou hepatocytů, oxidačním stresem a stimulací fibroprodukce v jaterní tkáni. Diagnostika NAFLD je založena na zobrazovacích metodách, k průkazu NASH je nezbytná jaterní biopsie. V léčbě se uplatňují především režimová a dietní opatření, která zvyšují citlivost tkání k inzulinu a vedou ke snížení obsahu tuku v játrech i k omezení zánětlivé reakce. K redukci tělesné hmotnosti lze přispět farmakologicky, nebo spolehlivěji metodami bariatrické chirurgie. Dle posledního doporučení Americké společnosti pro studium jaterních chorob je farmakoterapie omezena na podávání vitaminu E jako první linie léčby u nemocných bez diabetu. Dále lze použít pioglitazon. Výsledky provedených studií zatím nepodporují podávání metforminu, ursodeoxycholové kyseliny, probiotika ani pentoxifylinu.

Definice a klasifikace

Výskyt onemocnění

NAFLD/NASH je nyní v celém industriálním světě považována za nejčastější chronické progresivní jaterní onemocnění se vztahem k jaterní cirhóze, jaternímu selhání i k HCC a stává se rovněž v řadě zemí jednou z nejčastějších indikací transplantace jater [4]. Údaje o výskytu se mezi geograficky a geneticky rozdílnými populacemi liší. Problémy zjištění výskytu NASH jsou zčásti metodického charakteru. Zatímco k dosti přesnému stanovení výskytu nekomplikované NAFLD (steatózy jater) postačí prostá sonografie, počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MR), ke zjištění výskytu NASH jsou nezbytné studie histologické. Ty z pochopitelných důvodů postihují velmi malé vzorky většinou zvláštních populací. Histologické vyšetření klinicky zdravých osob vyšetřovaných před plánovaným darováním části jater ukázalo, že NAFLD je přítomna u 15–52 % případů, NASH u 3–15 % případů [5]. U morbidně obézních osob podstupujících bariatrický chirurgický výkon činil výskyt prosté steatózy 47 %, NASH 27–42 % a cirhózy 2,9–3,9 % [6]. Odhady prevalence NAFLD/NASH ve větších populačních vzorcích jsou zachyceny v průřezových studiích většinou na základě biochemických projevů choroby. Na základě výskytu nemocných s nevysvětlitelným zvýšením aktivity alaninaminotransferázy (ALT) ve studii NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) lze odhadovat prevalenci NAFLD v neselektované severoamerické populaci až na 3–23 % [7].

Nárůst počtu případů steatohepatitidy nejspíše souvisí s celosvětovou epidemií nadváhy a obezity s jejími průvodními metabolickými projevy. V epidemiologických studiích dosahuje výskyt metabolického syndromu v neselektované populaci až 25 % a výskyt jaterní steatózy je odpovídající. Incidence NAFLD/NASH v různých populacích je značně rozdílná, nejvyšší je u obyvatelstva hispánského původu, nižší je u bělochů a nejnižší v černošské populaci. Tomu odpovídá i distribuce polymorfismu rs738409 C→G v genu pro PNPLA-3, která dle celogenomových studií zatím nejtěsněji koreluje s incidencí, ale i tíží NAFLD/NASH [8, 9].

Prevalence NAFLD/NASH v České republice není známa. Nicméně změny životního stylu charakterizované nadměrným kalorickým příjmem, nevhodným složením stravy a poklesem fyzické aktivity, které jsou považovány za klíčový faktor rostoucí incidence NAFLD/NASH, jsou běžné i v naší populaci. Pro konstantní vazbu NAFLD s rizikovými faktory aterosklerózy, jakými jsou diabetes mellitus 2. typu (DM2T), obezita centrálního typu a hypertenze, je NAFLD často chápána jako jaterní komponenta metabolického syndromu (syndromu inzulinové rezistence) a tato těsná asociace ukazuje na podobné etiopatogenetické faktory [10, 11]. Zároveň se ukázalo, že řada pacientů s tzv. kryptogenní cirhózou odpovídá charakteristikám nemocných s NASH, a má se za to, že NASH je zodpovědný za vznik většiny případů „kryptogenní cirhózy“.

Etiopatogeneze

Dysfunkce tukové tkáně, inzulinová rezistence a zánět jsou hlavními faktory vzniku NAFLD. Rozvoj NAFLD/NASH je tradičně spojován s teorií „dvojího úderu“, kdy akumulace tuku v játrech a inzulinová rezistence vedou k prozánětlivému stavu jaterní tkáně, oxidačnímu stresu, peroxidaci tuků, zániku jaterních buněk a fibrodukci jako obecné reakci na poškození jaterní tkáně. Současné poznatky však ukazují, že tyto mechanismy se uplatňují spíše paralelně než následně [12].

Viscerální adipozita (obezita centrál-ního typu), inzulinová rezistence a akumulace triglyceridů v jaterních buňkách jsou úzce svázány [13]. Inzulinová rezistence vede v tukové tkáni k lipolýze, mobilizaci FFA a k jejich vstupu do jater (obr. 1). Předpokládá se, že tvorba triglyceridů v játrech představuje jejich ochranný mechanismus před lipotoxicitou FFA. Lipotoxicita FFA se v játrech uplatňuje především zvýšením permeability mitochondriálních membrán, tvorbou reaktivních sloučenin kyslíku (reactive oxygen species, ROS) a aktivací proteinkinázy JNK-1, vyvolávající apoptózu hepatocytů.

Centrální inzulinová rezistence zvyšuje glukoneogenezi, omezuje β-oxidaci a vede tak ke snížené utilizaci FFA a ke stimulaci syntézy triglyceridů de novo [14]. Tím dochází k další akumulaci triglyceridů v hepatocytech [15]. Dochází rovněž ke snížení transportu triglyceridů z hepatocytů [16]. Akumulace saturovaných mastných kyselin v hepatocytech vede k poškození membrán endoplazmatického retikula (ER), které rezultuje ve zvýšení zánětlivé reakce hepatocytů, v aktivaci kináz JNK-1, IKK, nukleárního transkripčního faktoru κB (NF-κB) a v produkci ROS. Stres ER je potencován porušením mechanismů autofagie, která patří mezi důležité mechanismy homeostázy lipidů v játrech (i v ostatních tkáních) a která je snížena u pacientů s obezitou a inzulinovou rezistencí [17].

Patologicky zmnožená tukové tkáň obézních pacientů je zdrojem adipokinů s převahou prozánětlivé aktivity. Převaha prozánětlivých a profibrogenních cytokinů (a nedostatek adiponektinu) vede k zánětu v jaterní tkáni (NASH), k její fibrotizaci a přestavbě. Zmiňované kinázy (IKK-β) aktivované přítomností FFA přispívají ke zvýšené produkci transkripčních faktorů (NF-κB), které vedou k expresi prozánětlivých cytokinů IL-1 a IL-6 [18] a k tvorbě cyklooxygenázy 2 (COX-2), vedoucí k syntéze dalších prozánětlivých mediátorů. Tukem indukovaná tvorba NF-κB aktivuje rovněž tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) [19]. Není jasné, zda zvýšená koncentrace TNF-α přispívá více k prvotní akumulaci tuků mechanismem inzulinové rezistence, nebo zda je určující až pro rozvoj buněčného poškození.

Pro vznik fibrózy u pacientů s NAFLD jsou důležité jednak prozánětlivé cytokiny vznikající lokálně, jednak adipokiny z tukové tkáně. Leptin vyskytující se ve vysoké koncentraci u pacientů s obezitou aktivuje přímo jaterní stelátní buňky, které jsou zdrojem kolagenu [20]. Adiponektin naopak vede k inhibici jejich funkce a může vyvolat jejich apoptózu. Jeho koncentrace jsou ale u obézních a za přítomnosti steatózy nízké [21]. Dalším z významných mediátorů jaterní fibrózy u nemocných s metabolickým syndromem je angiotenzin II, který zvyšuje migraci a proliferaci stelátních buněk a jejich produkci kolagenu [22].

Diagnostika

Jen malá část pacientů se k hepatologovi dostává s podezřením na nevysvětlené jaterní onemocnění. Větší část případů je zjišťována nahodile na základě výsledků zobrazovacích vyšetřeních (ultrazvuk, CT, MR), nebo v průběhu operačního zákroku (tab. 1). Onemocnění by mohlo být rovněž zjišťováno systematicky na základě screeningu prováděného u nemocných s metabolickým syndromem nebo s diabetem.

Běžným klinickým nálezem u pacientů s NAFLD/NASH je hepatomegalie, u části pacientů i vyšší aktivity aminotransferáz ALT a AST (aspartátaminotransferázy) v krvi. Sonografický průkaz „jasných jater“ vede k diagnóze jaterní steatózy s vysokou pravděpodobností – senzitivita 89 % a specificita 93 % [23]. Tyto nálezy stačí při negativním výsledku screeningu nejfrekventnějších jaterních onemocnění vedoucích k symptomatické jaterní steatóze (hepatitida C, hereditární hemochromatóza, Wilsonova choroba, lékové poškození, parenterální výživa, těžká malnutrice) a při vyloučení konzumace alkoholu v množství přesahujícím 20 g ethanolu/den ke klinické diagnóze NAFLD. Autoprotilátky typické pro autoimunitní hepatitidu (antinukleární protilátky – ANA, protilátky proti hladké svalovině – ASMA) se vyskytnou až u 21 % pacientů s fenotypicky dobře vyjádřenou NAFLD, jejich nález tedy není s diagnózou NAFLD v rozporu [24].

Úkolem hepatologa je především diagnostikovat progresivní formy onemocnění, které pro pacienta představují vyšší riziko úmrtí z příčiny jaterních i nejaterních nemocí. To se ale většinou neobejde bez histologického vyšetření, které je v současnosti jedinou spolehlivou metodou ke stanovení diagnózy a aktivity NASH. Pacienti, kteří vyvinou jaterní cirhózu v rámci NASH, mají být zařazeni do screeningu HCC, stejně jako je tomu v případě jiných cirhotiků.
Moderní zobrazovací metody poskytují přesnou kvantifikaci obsahu tuku v jaterní tkáni (CT, MR protonová spektrometrie) [25]. Mají vyšší specificitu než prosté ultrazvukové vyšetření. Žádné ze současných zobrazovacích vyšetření však není dostatečně senzitivní ani specifické pro stanovení stupně fibrózy jaterní tkáně, a již vůbec ne pro posouzení přítomnosti zánětlivých změn. Průkaz přítomnosti vaziva a zánětu má však pro diagnózu komplikované NAFLD zásadní význam.

Neinvazivní způsoby průkazu vaziva v jaterní tkáni se v současnosti opírají o měření elasticity jater (metoda FibroScan) [26] nebo o stanovení biochemických markerů fibrózy. Pro laboratorní průkaz NASH bylo navrženo několik metod, předně stanovení cytokeratinu 18 nebo jeho fragmentů (jejich hodnoty jsou zvýšeny v případě vyššího výskytu jaterní nekrózy a apoptózy) [27]. Byly navrženy rovněž kombinace stanovení více faktorů zahrnujících jak biomarkery zániku jaterních buněk, tak i fibrózy, popřípadě i další jednoduše zjistitelné klinické parametry. Typickými příklady jsou NashTest [28] nebo známější Fibrotest. Před klinickým využitím těchto metodik je nezbytná rozsáhlejší validace těchto testů. Tyto komerčně dostupné metody jsou rovněž ekonomicky náročné a nejsou v současnosti součástí doporučených postupů.

K rozlišení NASH od benigní steatózy je nezbytná jaterní biopsie [29]. Z praktického hlediska není třeba podezření na prostou steatózu u obézního pacienta biopticky ověřovat. U pacientů s klinickými známkami progresivní formy onemocnění, zejména s vyšší aktivitou aminotransferáz, se biopsie většinou provádí. Bioptické vyšetření jater je nutné pro odhad prognózy vývoje onemocnění. V současnosti však přesně definovaná pravidla indikace bioptického vyšetření u nemocných s NAFLD/NASH neexistují [26].

Histologické vyšetření

Přes pokroky zobrazovacích metod je jaterní biopsie při stanovení diagnózy NAFLD/NASH považována stále za zlatý standard [24]. Hlavním přínosem je průkaz metabolických změn hepatocytů, zánětu a vaziva, tedy odlišení komplikované formy NAFLD od prosté steatózy. Další indikací jaterní biopsie je longitudinální sledování pro potřeby monitorace terapeutické odpovědi.

Vývoj a prognóza

Stručně lze říci, že zatímco prostá steatóza progreduje jen v menšině případů a velmi pozvolna, je histologický nález NASH spojen s progresí onemocnění. K dispozici jsou nejméně tři longitudinální studie zahrnující 22, 22 a 103 pacientů s průměrnou délkou intervalu mezi biopsiemi 5,7 a 4,3, respektive 3,2 roku (celkové rozpětí sledování 0,7–21,3 roku). Ve sledovaném období bylo zhoršení fibrózy pozorováno přibližně u třetiny pacientů. Zmenšení rozsahu fibrózy bylo pozorováno u 18 % a 37 % nemocných z prvé a třetí studie [4]. Sledování vývoje choroby na základě biochemických projevů onemocnění (aktivity ALT) není přínosné z důvodu kolísání aktivity ALT, kte-
rá je navíc zvýšena jen u 20 % pacientů s NAFLD [34].

Progresivní charakter NASH je zřejmý ze sledování pacientů s kryptogenní cirhózou. Pacienti v této skupině vykazují oproti ostatním cirhotikům zvýšený výskyt rizikových faktorů asociovaných s metabolickým syndromem (DM2T, obezita) a v jejich biopsiích je možno pozorovat některé znaky typické pro NASH. Navíc z longitudinálního sledování nemocných s NASH se ukazuje, že většina projevů aktivity onemocnění ve fázi cirhózy vymizí. Dlouhodobý potransplantační vývoj nemocných indikovaných k transplantaci jater pro NASH a kryptogenní cirhózu je identický [35].
Prostá steatóza patrně není spojena ani s rychlou progresí onemocnění, ani se zvýšením mortality proti běžné populaci [36]. Nález NASH však v komunitní studii vedl ke zvýšení mortality oproti srovnatelné populaci, přitom nejčastější příčinou úmrtí v kohortě byly malignity a kardiovaskulární onemocnění. Úmrtí na jaterní onemocnění se dostala na třetí místo oproti třináctému pořadí v obecné populaci odpovídajícího věku a pohlaví [37]. V mezinárodní studii 247 pacientů s NAFLD ve stadiu pokročilé fibrózy nebo cirhózy sledovaných po průměrnou dobu 85,6 ± 54,5 měsíce činilo desetileté přežívání 81,5 % a významně se nelišilo od kontrol nemocných s jaterní cirhózou C [38]. Dá se rovněž doložit, že pacienti s biopticky prokázanou NASH mají ve srovnání s osobami s prostou steatózou vyšší výskyt a závažnost ostatních projevů metabolického syndromu [3].

Léčba

Léčba NAFLD/NASH musí odpovídat stadiu jaterního onemocnění a reagovat na případný současný výskyt dalších klinických projevů metabolického syndromu (DM2T, dyslipidemie, ischemická choroba srdeční – ICHS atd.). Z hepatologického hlediska je třeba vycházet z pokročilosti jaterního poškození. Nemocné s vyvinutou jaterní cirhózou je třeba zařadit do programu screeningu HCC, pacienty vyšetřit na přítomnost jícnových varixů a popřípadě léčit projevy jaterního selhání a zvážit potřebu transplantace jater.

U osob s NAFLD/NASH bez známek jaterní insuficience je indikována specifická léčba. Při volbě farmakoterapie se vychází z faktu, že prostá steatóza dle současných znalostí nevede k podstatnému ohrožení zdraví pacienta, progresivní forma však má závažné důsledky.
Dosud zkoumané léčebné postupy směřují k několika patofyziologickým mechanismům důležitým při vzniku a progresi NAFLD/NASH, které lze ovlivnit:

1. úpravou životního stylu a dietou, tj. opatřeními vedoucími k redukci hmotnosti a zvýšení citlivosti tkání k inzulinu tělesným cvičením;
2. podáváním léků ovlivňujících vznik a progresi NASH; podávání léků je vyhrazeno pro osoby s histologicky prokázanou progresivní formou onemocnění.

Režimová opatření

Režimová a dietní léčba spočívá především v redukci tělesné hmotnosti. Ta vede k úbytku obsahu tuku v jaterní tkáni, poklesu aktivity aminotransferáz, k ústupu zánětlivých a nekrotických změn a konečně i ke zmírnění fibrózy v játrech. Při zavádění dietních a režimových opatření je zapotřebí se zaměřit na stanovení dosažitelných cílů (omezení energetického příjmu na 35–30 kcal/kg/den) a na nenáročnou pohybovou aktivitu. Redukce hmotnosti o 5–10 % představuje pro většinu maximální dosažitelný a dlouhodobě udržitelný efekt. Kromě redukce kalorického příjmu má význam i optimalizace složení stravy (tab. 3). Z observačních studií se zdá, že zatímco vysoký kalorický příjem v podobě triglyceridů je spojen s jejich prostým ukládáním v játrech, osoby se zánětlivou odpovědí v játrech přijímaly nadbytečné kalorie častěji především v podobě cukrů, zejména cukrů jednoduchých. Zdá se tedy, že běžně známá doporučení ve prospěch smíšené a vyvážené skladby potravy z hlediska zastoupení makronutrientů mají význam i v prevenci a léčbě NASH [39].

N-3 PUFA (n-3 polynenasycené mastné kyseliny) snižují inzulinovou rezistenci a v malých intervenčních studiích s jejich jednoroční suplementací bylo prokázáno snížení aktivity jaterních enzymů i zlepšení histologického nálezu (ústup steatózy, fibrózy, balonovatění i zánětu), a to nezávisle na změně tělesné hmotnosti. Podobně pozitivní ovlivnění lze očekávat od preferenčního příjmu MUFA (mononenasycené mastné kyseliny), zatímco TFA (trans-mastné kyseliny) jsou považovány za toxické pro játra [40, 41].

Zvýšení tělesné aktivity má zásadní význam jak pro snadnější dosažení negativní energetické bilance, tak i pro snížení poměrného zastoupení tělesného tuku a tím snížení inzulinové rezistence. I ve studiích, ve kterých nedošlo k poklesu tělesné hmotnosti, vedlo zvýšení pohybové aktivity k poklesu biochemických známek aktivity onemocnění a snížení obsahu tuku v játrech. V intervenční studii založené na posuzování tělesného složení metodou protonové MR spektroskopie došlo po čtyřech týdnech intenzivního cvičení (3krát týdně aerobní zátěž 30–45 minut) bez ovlivnění diety a tělesné hmotnosti k 21% redukci obsahu triglyceridů v játrech, 12% redukci viscerálního tuku a 14% snížení sérové koncentrace FFA [42].

Z hlediska udržitelnosti dosažených změn v životním stylu je podstatná i správná volba pohybové aktivity. Za nejvhodnější lze považovat rychlejší chůzi. Překvapivě nejen aerobní aktivita, ale i cvičení v posilovně zaměřené na růst svalové hmoty snižuje inzulinovou rezistenci, zvyšuje periferní utilizaci triglyceridů a snižuje steatózu. Doporučená dávka fyzické aktivity činí alespoň 30 minut mírné aktivity denně nebo alespoň 20 minut intenzivní fyzické aktivity 3krát týdně. Nicméně i minimální zvýšení fyzické aktivity má příznivý vliv. Pro úspěch léčby NAFLD/NASH modifikací životního stylu je třeba vytvořit systematický přístup zaměřený na soustavnou a dlouhodobou péči, která jediná může být dlouhodobě účinná. Jednorázové intervence nemají většinou žádný nebo mají jen přechodný efekt.
Žádná další léčba NASH není srovnatelně účinná s redukcí hmotnosti a s úpravou životního stylu. Nutno podotknout, že dosáhnout těchto cílů je nesnadné, adherence k restriktivnímu způsobu stravování a k aktivnímu životnímu stylu je omezená a dosud jedinou léčbu obezity s prokazatelným dlouhodobým účinkem představuje bariatrická chirurgie [43]. Diety s velmi vysokým omezením energetického příjmu vhodné nejsou, jejich užívání je spojeno se zvýšením zánětlivé reakce v játrech a nárůstem fibrózy [44]. Omezení energetického příjmu na 35–30 kcal/kg/den s cílem zredukovat hmotnost o 10 % v průběhu šesti měsíců se zdá být rozumné [45]. S výjimkou animálních studií nebylo složení diety rozsáhleji zkoumáno, většinou jsou respektována běžná doporučení omezující příjem sacharidů a zvyšující podíl MUFA a PUFA ve stravě. Problémem všech diet-ních opatření je velmi nízká a časově omezená compliance [46, 47].

Farmakoterapie

Farmakoterapie obezity u nemocných s NAFLD byla zkoumána jen omezeně. Orlistat prokázal účinnost v malé studii snížením tělesné hmotnosti pacientů a omezením aktivity aminotransferáz [48]. Sibutramin vedl rovněž ke snížení aktivity ALT i AST v průběhu šestiměsíční léčby u 13 pacientů. Problémem těchto studií je vedle minimálního počtu nemocných chybění histologického průkazu vývoje onemocnění. Bariatrická chirurgie je v současnosti jedinou spolehlivou metodou s dlouhodobým příznivým ovlivněním obezity. Je aplikována především u pacientů s body mass indexem (BMI) vyšším než 35. Její význam pro léčbu NASH je však třeba ozřejmit v rozsáhlejších studiích. Její aplikace u nemocných s pokročilou jaterní lézí může vyvolat její zhoršení i s fatálním zakončením [49, 50].
Podání hypolipidemik přes dobré teoretické vyhlídky nepřineslo obrat v léčbě NAFLD a v současnosti pouze dvě malé studie ukázaly snížení aktivit aminotransferáz při podávání atorvastatinu pacientům s NAFLD [51, 52]. Podávání fibrátů (klofibrátu) nepřineslo terapeutický efekt [53].

Nejvíce zkoumanou skupinou léků je skupina látek zvyšujících citlivost tkání na inzulin. Metformin zlepšil steatózu a aktivitu ALT v animálních studiích [45]. V otevřené randomizované studii provedené u nemocných s NASH, která srovnávala metformin 2 g/den (n = 55) s dietou (n = 27) a vitaminem E podávaným v dávce 800 mg/den (n = 28), došlo ke statisticky významnému snížení aktivity ALT ve skupině pacientů užívajících metformin. Z 55 nemocných užívajících metformin byla u 17 pacientů provedena jaterní biopsie, která oproti počátečnímu nálezu prokázala zmírnění steatózy, fibrózy a zánětlivých změn [54]. Ve většině publikovaných studií však léčba metforminem nepřinesla zlepšení biochemických ani histologických projevů NASH a metaanalýza publikovaných studií neprokázala žádný přínos podávání metforminu u pacientů s NASH [24].

Thiazolidindiony rosiglitazon a pioglitazon, agonisté PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor), jsou pro svoji schopnost zvýšit senzitivitu jaterní tkáně k inzulinu, zvyšovat oxidaci mastných kyselin a snižovat jaterní steatózu nejnadějnějšími látkami používanými k léčbě NASH. Byly publikovány dvě dobře navržené pilotní studie, ve kterých se podával pioglitazon v dávce 30 mg denně a rosiglitazon v dávce 4 mg 2krát denně. Došlo ke snížení aktivity ALT i k ústupu steatózy proti počátečním hodnotám, pioglitazon navíc vedl ke zmírnění stadia fibrózy [55, 56]. Zmírnění steatózy bylo popsáno rovněž v malé randomizované studii, ve které byl pioglitazon podáván společně s vitaminem E a porovnáván s účinkem vitaminu E podávaného samostatně [57]. Velkou nevýhodou podávání thiazolidindionů je zvyšování tělesné hmotnosti v důsledku ukládání triglyceridů v periferní tukové tkáni, ke kterému dochází u 67–72 % léčených [55, 56]. Metaanalýza pěti randomizovaných studií prokázala účinek podávání pioglitazonu na zmírnění steatózy (OR 4,05; 95% CI: 2,58–6,35) a zánětu (OR 3,53; 95% CI: 2,21–5,64), nikoliv však fibrózy. S ohledem na nebezpečí závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků, především kvůli obavám ze zvýšeného výskytu městnavého srdečního selhání, je třeba používat tyto léky u nemocných s biopticky prokázanou NASH s velkou opatrností [58].

Oxidační stres je považován za klíčový mechanismus hepatocelulárního poškození během progrese NASH. Proto se ve farmakoterapii NASH uplatňují látky omezující aktivitu kyslíkových radikálů, což vede k omezení peroxidace tuků, změn ER, lysozomálních proteinů, aktivace NF-κB a aktivace prozánětlivých cytokinů. Většina publikovaných studií použila vysoké dávky vitaminu E a C s rozporuplnými výsledky. V doposud největší publikované studii [59] srovnávající podávání pioglitazonu, vitaminu E a placeba bylo 84 nemocným s NASH podáváno 800 IU α-tokoferolu denně po dobu 96 týdnů. Léčebného efektu bylo dosaženo u 42 % pacientů oproti 19 % léčených placebem (p < 0,001). Zároveň ale v některých studiích s podáváním vitaminu E došlo ke zvýšení celkové mortality nebo ke zvýšení výskytu karcinomu prostaty. Nicméně dle doporučení AASLD je vitamin E v denní dávce 800 IU doporučen k první linii léčby nediabetických nemocných s histologicky prokázanou NASH.

Existuje rovněž pilotní studie s použitím pentoxifylinu jako inhibitoru produkce TNF-α, který má významnou roli v několika krocích vývoje NAFLD a NASH. Ke zlepšení laboratorních známek jaterní léze došlo u 9 z 20 léčených [60].
Ursodeoxycholová kyselina přes počáteční slibné výsledky nepřinesla terapeutický efekt u pacientů s NAFLD [61], a není k léčbě nemocných s NASH doporučována [24]. Vzhledem k tomu, že TNF-α je aktivován bakteriálním endotoxinem, patří probiotika k potenciálně příznivě působícím látkám u nemocných s NASH. V malé studii vedlo podávání jednoho z nich (VSL3) ke snížení aktivity ALT. Efekt na histologický nález není znám [62].

Dle současného doporučení AASLD lze farmakologické léčebné postupy (tab. 4) – podávání pioglitazonu a vitaminu E – aplikovat jen u histologicky prokázané progresivní formy onemocnění, tato léčba však s sebou nese nezanedbatelná rizika.

Farmakoterapie přidružených komplikací syndromu inzulinové rezistence musí být prováděna s ohledem na pokročilost případné přidružené jaterní poruchy, ze své povahy bude v praxi prováděna spíše diabetologem nebo kardiologem než hepatologem.

Transplantace jater

NASH je v registru UNOS (United network for Organ Sharing) v současnosti třetí nejčastější indikací k transplantaci jater. Indikace je dána projevy selhávání nebo nálezem malého HCC identicky jako u jiných cirhóz. Mezi kandidáty indikovanými k transplantaci jater pro NASH převažují osoby vyššího věku, s vyšším BMI a oproti jiným cirhózám s nižším výskytem HCC v explantátu. Převažují ženy. Přežívání nemocných se zásadním způsobem neliší od přežívání u ostatních příjemců jater. Lze předpokládat, že část nemocných indikovaných k léčbě pro kryptogenní jaterní cirhózu tvořily osoby s NASH. Přibližně u 7 % příjemců se v jaterním štěpu po letech vyvine obraz NASH [35].

Závěr

NAFLD a její závažná progresivní forma NASH jsou v současnosti nejčastějšími jaterními chorobami. Jsou úzce svázány se syndromem inzulinové rezistence. Hlavním patofyziologickým mechanismem vzniku a progrese onemocnění je obezitou indukovaná inzulinová rezistence a lipotoxicita FFA, které prohlubují metabolickou poruchu a zánětlivou odpověď v játrech, vyvolávají vznik reaktivních radikálů, peroxidaci tuků a indukují fibroprodukci. Hormonální dysfunkce tukové tkáně, provázená změnou poměru leptin/adiponektin, je faktorem vzniku převahy prozánětlivých cytokinů vedoucí k expresi Th1 fenotypu. Diagnostika NAFLD je založena na zobrazovacích metodách a na vyloučení nejběžnějších jaterních nemocí způsobujících steatózu jater. NASH lze v současnosti spolehlivě diagnostikovat pouze histologicky. Její nález je spojen s vyšší pravděpodobností úmrtí na nejaterní a jaterní onemocnění ve srovnání s běžnou populací. Základem léčby jsou režimová a dietní opatření vedoucí ke zvýšení citlivosti tkání k inzulinu, snížení obsahu tuku v játrech i k ústupu zánětlivých změn. Dle nejnovějšího doporučení AASLD se farmakoterapie NASH omezuje na podávání vitaminu E a pioglitazonu, a to jen u podskupiny nemocných s histologickým průkazem onemocnění. Bariatrická chirurgie u nemocných s NAFLD/NASH se uplatňuje v léčbě morbidně obézních pacientů. Transplantace jater je vyhrazena pro pacienty s jaterním selháním nebo s nálezem malého HCC.