Neuroendokrinní nádory v roce 2016

Souhrn:
Neuroendokrinní nádory představují fascinující heterogenní skupinu nádorů, které se liší místem původu, hormonální produkcí nebo její absencí a rozdílným maligním potenciálem. Tento článek se zabývá jejich historií, epidemiologií, etiologií, klasifikací, diagnostikou a současnými léčebnými modalitami podle doporučení European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) z roku 2016.

Key words: neuroendocrine tumor – neuroendocrine carcinoma – diagnosis – therapy – somatostatin analogues.

Summary:
Neuroendocrine neoplasms are a fascinating heterogenous group of tumors with different sites of origin, different hormonal production or non‑production, and different malignant potential. This article deals with their history, epidemiology, etiology, classification, diagnostic procedures, and contemporary therapeutic modalities according to ENETS guidelines 2016.

Historie

Historie neuroendokrinních nádorů začala v roce 1907, kdy německý patolog Sieg­fried Oberndorfer použil poprvé termín „Karzinoi­de“, tedy podobné karcinomu, pro nádory tenkého střeva, které se svými morfologickými a růstovými vlastnostmi lišily od klasických karcinomů. Postupně se vyvíjely další poznatky o této nové patologické entitě. Pravděpodobný původ těchto nádorů z enterochromafinních (EC) buněk popsali Gosset a Masson v roce 1914. Serotonin byl izolován Rappaportem v roce 1948. Lembeck v roce 1953 potvrdil biochemicky přítomnost serotoninu v ileálním karcinoidu, což podpořilo předpoklad, že lidské EC buňky obsahují bioaktivní aminy. V roce 1966 Pears zjistil, že endokrinní buňky ve střevě vychytávají 5 hydroxytryptofan a dekarboxylují ho na 5 hydroxytryptamin, tj. serotonin. Od roku 1968 se proto tyto buňky, jež produkují peptidové hormony a pocházejí z neurální lišty, souhrnně nazývaly systém APUD (amine precursor uptake and decarboxylation). Tento starší název je nyní modifikován a systém je označován anglickou zkratkou DNES (diffuse neuroendocrine system, difuzní neuroendokrinní systém). Většina neuroendokrinních nádorů pochází z tohoto difuzního neuroendokrinního systému, zejména z oblasti gastrointestinálního traktu (GIT) a plic, vzácněji se mohou ale vyskytovat prakticky ve všech orgánech. Nádory vycházející z neuroendokrinních žláz jsou extrémně vzácné.

Epidemiologie

Reálná incidence neuroendokrinních neoplazií (neuroendocrine neoplasm, NEN) není známa, protože velká část nádorů za života nemocného uniká diagnóze. Další potíží v registrech je průběžně se měnící klasifikace těchto nádorů a kritéria pro zařazení nádoru mezi endokrinní. V současné době je používána klasifikace Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO) z roku 2010 a Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii MKN O 3.

V evropské populaci je uváděna incidence NEN 3–4/100 000 obyvatel/rok. Ojedinělé studie na pitevním materiálu však vykazují incidenci více než dvakrát vyšší. S rostoucími pokroky v diagnostice je spojen trvalý nárůst výskytu těchto nádorů. V letech 1973–2004 incidence vzrostla s koeficientem 3,6 ve Spojených státech amerických a 3,8–4,8 v Evropě. Většina nemocných s NEN má dobrou prognózu přežití, proto prevalence představuje až desetinásobek ročních nových onemocnění, odhadem 35–40/100 000.

V datech Národního onkologického registru za roky 2000–2012 je zaznamenáno 12 674 případů. Jedná se o 1,4 % všech zhoubných novotvarů. Z důvodů možnosti mezinárodního srovnání byly vypuštěny malobuněčné a velkobuněčné plicní karcinomy a analyzováno zbývajících 3 149 případů, 1 540 mužů a 1 609 žen. V uvedeném období se v České republice incidence zdvojnásobila, v roce 2012 činila 3,26 případu na 100 000 oby­vatel. Topograficky byly nejčastější lokalizací plíce (683), tenké střevo (621) a apendix (361 případů).

Etiologie

Příčiny vzniku NEN jsou často neznámé, jejich výskyt bývá většinou sporadický. Faktory zevního prostředí nehrají při vzniku NEN prakticky žádnou roli. Familiární výskyt nádorů je spojen se zvýšeným rizikem maligních onemocnění v rodině, kde není zjištěna genetickým vyšetřením žádná kauzální germinální mutace. Familiární výskyt je předpokládán na základě onemocnění dvou příbuzných u téměř 3,7 % nemocných. Příčinou predispozičních genetických syndromů souvisejících se vznikem NEN jsou ztráty funkce tumor supresorových genů. Patří mezi ně mnohočetná neuroendokrinní neoplazie typu 1 a 2, neurofibromatóza 1, komplex tuberózní sklerózy, von Hippelova–Lindauova choroba a Liův–Fraumeniho syndrom.

Patologie

Histologická diagnóza NEN vychází ze základní mikroskopické stavby nádoru, z cytologických vlastností nádorových buněk, výsledků speciálních barvicích metod a z imunologické detekce znaků neuro­endokrinní diferenciace. Argentafinní (Bodyanovou) reakcí lze detekovat buňky produkující serotonin. Argyrofilní barvení podle Grimelia značí neurosekreční granula. Podstatnou část solubilních proteinů sekrečních granul endokrinních buněk tvoří polypeptidy – chromograniny. Rutinně je v diagnostice NEN vyžíváno imunohistochemické stanovení chromograninu A (CgA). Jeho pozitivita je v buňkách příznačně granulární a v podstatě odpovídá Grimeliovu barvení. Alternativní možností stanovení přítomnosti neurosekrečních granul je stanovení antigenu CD57 (Leu 7). K dalším znakům, jež souvisejí s neuroendokrinní diferenciací, patří neuron specifická enoláza (NSE) a membránový protein synaptické vezikuly synaptofyzin.

Klasifikace neuroendokrinních nádorů GIT

Klasifikace WHO z roku 2010 vychází z toho, že NEN představují heterogenní skupinu nádorů, jež se liší v závislosti na místě vzniku a na stupni diferenciace nádorových buněk. Až na dvě výjimky – tubulární karcinoid apendixu M 8245/1 a neuroendokrinní tumor (neuroendocrine tumor, NET) z L buněk M 8152//1 – spadají všechny NEN do kategorie maligních nádorů. Maligní potenciál nádoru je určován na základě gradingu a stagingu (dle klasifikace TNM [tumor node metastasis] z roku 2009, česká verze 2011). Grading vychází z mitotické a proliferační aktivity nádoru.

Rozlišujeme neuroendokrinní tumor G1 (M 8240/3), neuroendokrinní tumor G2 (M 8249/3) a neuroendokrinní karcinom (neuroendocrine carcinoma, NEC), který je představován dvěma morfologicky odlišnými typy: malobuněčný karcinom (M 8041/3) a velkobuněčný karcinom (M 8013/3). Smíšený adenoneuroendokrinní karcinom (MANEC) je tvořen dvěma komponentami. Arbitrárně bylo stanoveno, že každá z komponent musí tvořit minimálně 30 % tohoto nádoru. Grading MANEC je stanovován pro každou ze složek separátně a výsledný grade nádoru odpovídá vyšší z obou hodnot.

Klasifikace plicních neuroendokrinních nádorů

Poslední WHO klasifikace plicních nádorů z roku 2015 zařazuje všechny plicní neuroendokrinní nádory do jedné skupiny. Klasifikace je do značné míry blízká klasifikaci NEN v gastrointestinálním ústrojí, nicméně dosud používá starší nomenklaturu. Podle mitotické aktivity nádorových buněk je rozlišován karcinoid typický G1 (M 8240/3), atypický G2 (M 8240/3), velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (M 8013/3) a malobuněčný karcinom (M 8041/3).

Diagnostika

Anamnéza

Základem vyšetření zůstává i v dnešní přetechnizované době pečlivý odběr anamnestických dat. Neuroendokrinní nádory mohou působit mechanické obtíže – bolesti, krvácení, obstrukce –‚ ale rovněž mohou být spojeny se specifickými hormonálními syndromy (karcinoid, inzulinom, glukagonom, VIPom aj.). Karcinoidový syndrom může být provázen kromě typických návalů horka s červenáním („flush“) a průjmů také retroperitoneální a subendokardiální fibrózou. Obecně platí, že lékař, který na možnost přítomnosti neuroendokrinního nádoru v diferenciální diagnóze nemyslí, ho obvykle diagnostikuje až po mnoha měsících a nemocní nezřídka končí i na psychiatrii.

Morfologická zobrazovací vyšetření

Zobrazovací metody hrají klíčovou roli v diagnostice, stagingu, stanovení léčebného postupu a sledování účinku terapie. Kombinace morfologických a funkčních zobrazovacích metod zejména v případě jejich fúze nebo hybridního zobrazení přináší nejlepší výsledky.

Morfologické zobrazovací metody díky vysokému prostorovému rozlišení umožňují popis anatomických vztahů primárního nádoru k okolním strukturám pro plánování chirurgického výkonu. Bohužel nádory menší než 10 mm (20–50 % nádorů v pankreatu a v trávicí trubici) nejsou morfologickými metodami zobrazitelné. Ke stanovení stagingu a restagingu se doporučuje kombinace morfologické metody s funkčním zobrazením. Samostatné morfologické vyšetření je využíváno k rutinnímu sledování v průběhu léčby. Z morfologických vyšetření se využívá výpočetní tomografie (většina NEN se výrazně postkontrastně sytí), sonografie, kontrastní sonografie, endosonografie pro oblast pankreatu a střeva, magnetická rezonance, ale i rentgenové snímky hrudníku či skeletu. Angiografie hraje roli spíše než v diagnostice při terapeutické embolizaci jaterních ložisek.

Hodnocení odpovědi nádoru na léčbu se provádí podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), založených na velikosti nádoru. Při hodnocení odpovědi na biologickou léčbu tato kritéria nevyhovují, proto byly vyvinuty alternativní postupy na základě funkčního nebo dynamického postkontrastního zobrazení, žádný z nich však dosud není jednoznačně doporučován jako náhrada kritérií RECIST.

Funkční zobrazovací vyšetření

Funkční zobrazovací vyšetření je jedním ze základních pilířů diagnostiky NEN. Základ dnes tvoří zobrazení somatostatinových receptorů: OctreoScan – scintigrafie somatostatinových receptorů se somatostatinovým analogem značeným radioaktivním indiem; Tektrotyd – scintigrafie somatostatinových receptorů se somatostatinovým analogem značeným radioaktivním techneciem;­ ⁶⁸Ga PET/CT – pozitronová emisní tomografie zobrazující somatostatinové receptory radioaktivním galiem navázaným na analoga somatostatinu; a zobrazení změněných metabolických poměrů: ¹²³I MIBG – radio­aktivním jodem značený strukturní analog noradrenalinu metajodbenzylguanidin; ­¹⁸F FDOPA PET/CT – pozitronová emisní tomografie s FDOPA (prekursorem dopaminu) značenou radioaktivním fluorem; ¹⁸F FDG PET/CT – pozitronová emisní tomografie s glukózou značenou radioaktivním fluorem. Metodou volby je zobrazování hybridní, které využívá fúze obrazu funkce a struktury, jako je kombinace tomografické scintigrafie s výpočetní tomografií (SPECT/CT), pozitronové emisní tomografie s výpočetní tomografií (PET/CT) nebo pozitronové emisní tomografie s magnetickou rezonancí (PET/MR). Výběr konkrétní modality zobrazení se řídí biologickým chováním NEN a histologickým nálezem. Dobře diferencované nádory exprimují somatostatinové receptory. Očekává se, že u nich vzhledem k lepší diagnostické kvalitě ⁶⁸Ga PET/CT vytlačí OctreoScan, ¹⁸F FDOPA PET/CT zcela nahradí ¹²³I MIBG. Zobrazení prostřednictvím ¹⁸F FDG PET/CT je již etablovaným vyšetřením pro méně diferencované NEN.

Endoskopické vyšetřovací metody

Endoskopie, případně endosonografie se uplatní v diagnostice NEN žaludku, duodena, tenkého i tlustého střeva a pankreatu. V terapii je možno provádět endoskopickou polyp­ektomii i endoskopickou mukózní resekci. Rovněž u plicních nádorů je bronchoskopie v diagnostice nezastupitelná, lze ji kombinovat s endobronchiálním ultrazvukem. Slouží ke stanovení endobronchiálního rozsahu onemocnění, k odběru morfologického materiálu a někdy i k paliativním endobronchiálním výkonům.

Biomarkery a biochemická vyšetření

Historicky základním markerem je katabolit serotoninu kyselina 5 hydroxyindoloctová (HIAA). Zvýšená exkrece v moči má až100% specificitu, naopak senzitivita je nízká, dosahuje přibližně 35 %. A nízká je i korelace s aktivitou onemocnění. Základním monoanalytovým markerem je chromogranin A. Koncentrace CgA koreluje s rozsahem nádorové masy, jeho dynamika koreluje s prognózou onemocnění, při účinné léčbě se koncentrace CgA snižují. Zvýšení CgA je typické pro dobře a středně diferencované NET. Koncentrace CgA se zvyšují i u karcinomu prostaty, u zánětlivých onemocnění, při selhání ledvin; falešně pozitivní může být rovněž při užívání inhibitorů protonové pumpy. Senzitivita dosahuje 67–93 %, specificita 85–95 %. Neuron specifická enoláza je marker, který bývá zvýšen u NEN s nízkou diferenciací nebo u dediferencovaných nádorů.

Kromě výše zmíněných nespecifických markerů lze stanovit i markery specifické pro jednotlivé typy nádorů, např. u inzulinomu hodnotu inzulinu a jeho prekursorů a metabolitů. Sérový gastrin je specifický marker gastrinomů, ale jeho koncentrace je rovněž vyšší při chronické atrofické gastritidě a při dlouhodobém užívání inhibitorů protonové pumpy. Ke specifickým markerům lze zařadit i glukagon, somatostatin a vazoaktivní intestinální peptid (VIP). Zvláštním specifickým markerem je N terminální fragment natri­uretického propeptidu typu B (N terminal pro brain natriuretic peptide, NT proBNP), který je jinak obecným ukazatelem srdečního selhání. Má vysokou senzitivitu (87 %) a specificitu (80 %) v predikci karcinoidové srdeční nemoci, tzn. převážně pravostranného srdečního selhání.

V budoucnosti se spíše uplatní multianalytové biomarkery. V současné době je v USA komerčně dostupný NETest. Spočívá v analýze PCR 51 genů cirkulujících genových transkriptorů specifických pro neuroendokrinní tumor. Má vysokou senzitivitu (85–98 %) i specificitu (93–97 %), problematická může být finanční náročnost jeho využití.

Léčba

Chirurgie

Chirurgická léčba má v terapii NEN zcela zásadní postavení. Radikální operace s potenciálně kurativním účinkem je charakterizována kompletním odstraněním nádoru, zpravidla i s regionální lymfadenektomií. Paliativní operace přináší symptomatickou úlevu, může ovlivnit i průběh onemocnění, ale nevede k vyléčení pacienta. V případě NEN závisí rozsah operačního výkonu na jeho biologické povaze a na rozsahu onemocnění. Některé malé hormonálně aktivní nádory s příznivým biologickým chováním (např. inzulinom) lze radikálně ošetřit prostou enukleací nádoru. Naopak biologicky aktivnější nádory, i když jsou malé (např. NEN tenkého střeva), vyžadují extenzivnější výkon.

Zvláštním typem paliativní operace je debulking – odstranění většiny nádorové tkáně u lokálně pokročilých a metastatických NEN s hormonální produkcí s cílem ovlivnit funkční projevy nádoru. U hormonálně aktivních NEN je nutné věnovat zvláštní pozornost předoperační přípravě a peri  a postoperační medikaci k prevenci vzniku komplikací ve formě karcinoidové krize. Základem prevence vzniku karcinoidové krize je podávání sandostatinu nebo somatostatinu v kontinuální infuzi již 12 hodin před plánovaným výkonem, v jeho průběhu a nejméně dalších 12 hodin po operaci, a dále dle stavu nemocného.

Lokoregionální léčba NEN

Tato léčba je specifická pouze pro dobře diferencované nádory G1 a G2 (NET), u nádorů G3 (NEC) se neuplatní. V pozdní fázi průběhu NET se často objeví metastázy omezené jen na jeden orgán, nejčastěji na játra, ale i na plíce, skelet a další lokalizace. Specifika cévního zásobení jater a jaterních metastáz různou měrou z portálního a arteriálního řečiště umožňují speciální metodiky léčby: transarteriální embolizaci (TAE), transarteriální chemoembolizaci (TACE) a transarteriální radioembolizaci. Podobný paliativní účinek přinášejí metodiky perkutánní destrukce metastáz: radiofrekvenční ablace (RFA), laserem indukovaná termoterapie (LITT) nebo alkoholizace. Radiofrekvenční ablace byla vyvinuta i pro některé extrahepatální lokalizace.

Chemoterapie

Chemoterapie má nejdůležitější roli v léčbě špatně diferencovaných nádorů, neuroendokrinních karcinomů. Je účinná i u rychle rostoucích a symptomatických pankreatických NET, zejména u těch s vyšším proliferačním indexem. Naproti tomu v léčbě nádorů tenkého střeva se prakticky neuplatní. Údaje o chemoterapii NET se opírají většinou jen o studie fáze II a o retrospektivní data.

Streptozotocin je cytostatikum s velkým emetogenním potenciálem, se značnou myelotoxicitou a nefrotoxicitou. V České republice není registrován. Zvýšený cytotoxický účinek vykazuje proti β buňkám pankreatu. Kombinuje se s 5 fluorouracilem (5 FU), s doxorubicinem, eventuálně lze podávat i trojkombinaci těchto cytostatik. V roce 2012 byly publikovány výsledky kombinace režimu streptozotocin/capecitabin versus 5 FU/bevacizumab u 34 nemocných s progredujícím dobře diferencovaným NET pankreatu. Vysoké procento odpovědí (56 %) bylo provázeno mimořádně dlouhým mediánem doby do progrese (progression free survival, PFS) (24 měsíců). Pokud není původ nádoru v pankreatu, jsou výsledky režimů na bázi streptozotocinu horší.

Alkylační cytostatika dacarbazin (DTIC) a perorální temozolomid mají podobně jako streptozotocin účinnost zejména u pankreatických NET. Velmi nadějné jsou výsledky kombinace capecitabinu s temozolomidem. V retrospektivním hodnocení 30 nemocných s pankreatickým NET bylo dosaženo léčebné odpovědi v 70 %, medián PFS byl 18 měsíců a dvouleté přežití dosáhlo 92 %. Zda má tato kombinace skutečně vyšší účinnost oproti monoterapii temozolomidem, řeší studie NCT01824875. Vliv exprese reparačního proteinu MGMT (methyl guanin methyltransferázy) na účinnost alkylačních cytostatik u NET je předmětem výzkumu, výsledky jsou zatím nejednoznačné.

Capecitabin v monoterapii je používán méně často, ale i u předléčených nemocných lze dosáhnout stabilizace choroby.

Kombinace oxaliplatiny s fluoropyrimidiny byla testována v řadě studií jak u nemocných s dobře diferencovanými NET, tak u pacientů se špatně diferencovanými neuroendokrinními karcinomy. Léčebná odpověď se pohybovala mezi 20–30 %, PFS mezi 9–10 měsíci.

Pro léčbu neuroendokrinních karcinomů nejsou prakticky žádné větší klinické studie, jejich léčba je často odvozována z léčebných algoritmů malobuněčného plicního karcinomu, i když jsou mezi nimi značné rozdíly. Nejčastější mimoplicní lokalizací NEC (25–55 % z mimoplicních NEC) je gastroenteropankreatická oblast. Léčba lokalizovaných stadií NEC má lepší výsledky při kombinaci lokální metody (chirurgický výkon, radioterapie) s chemoterapií v neoadjuvantním nebo v adjuvantním podání. Nejčastěji je používána kombinace cisplatina nebo carbo­platina s etoposidem. Podle všech respektovaných doporučení je chemoterapií volby pro metastatické NEC kombinace cisplatiny nebo carboplatiny s etoposidem. Nemocní s proliferačním indexem Ki 67 < 55 % odpovídají na tuto léčbu méně než nemocní ve skupině s vyššími hodnotami Ki 67. Jako alternativní možnost je proto v první linii léčby u této podskupiny zvažován režim na bázi temozolomidu. Režim chemoterapie pro druhou linii paliativní léčby NEC není definován. Při intervalu bez podávání platiny („platina free interval“) delším než tři měsíce se lze navrátit k původnímu režimu. Byly publikovány studie s temozolomidem, oxaliplatinou a s irinotecanem. Celkově lze říci, že nemocní v dobrém klinickém stavu mohou mít užitek z druhé linie paliativní léčby [1,2].

Somatostatinová analoga

Somatostatin je přirozený hormon, který tlumí sekreci růstového hormonu (odtud jeho název) a thyreostimulačního hormonu (TSH) v adenohypofýze a sekreci gastrinu, cholecystokininu a dalších hormonů GIT, glukagonu a inzulinu v endokrinní části pankreatu. Dále inhibuje sekreci žaludeční a pankreatické šťávy, motilitu gastrointestinálního ústrojí a vstřebávání živin v tenkém střevě. Také snižuje průtok krve splanchnickou oblastí. Jeho syntetickými analogy jsou octreotid (Sandostatin), lanreotid (Somatuline Autogel) a pasireotid (Signifor).

Působení somatostatinu a jeho analog je v buňkách NET zprostředkováno pěti typy transmembránových somatostatinových receptorů (SSTR 1–5). Somatostatin má vysokou afinitu ke všem pěti receptorům, octreo­tid a lanreotid zejména k SSTR 2 a SSTR 5. Receptor SSTR 2 je u neuroendokrinních nádorů zastoupen nejvíce.

Analoga somatostatinu působí antisekretoricky a antiproliferačně. Antisekretorický účinek somatostinu a jeho analog využíváme od osmdesátých let minulého století zejména v léčbě karcinoidového syndromu, ale i u jiných syndromů funkčních NET. Zpravidla používáme depotní přípravky Sandostatin LAR 30 mg nebo Somatuline Autogel 120 mg ve čtyřtýdenních intervalech, při nedostatečném účinku léčby na projevy choroby lze intervaly zkrátit. Jako záchrannou léčbu lze přidat krátkodobě působící octreotid (např. Sandostatin 0,1 mg s.c. až 3× dvě ampule denně). Krátkodobě působící octreotid je rovněž podáván jako prevence a léčba karcinoidové krize v i.v. kontinuální infuzi rychlostí zpravidla 0,1 mg za hodinu. Ve stejné indikaci lze využít kontinuální i.v. infuzi somatostatinu. Velkou nadějí pro nemocné s nedostatečně kompenzovaným karcinoidovým syndromem je telotristat etiprate, který brání syntéze serotoninu inhibicí tryptofan hydroxylázy. Ve studii TELESTAR p.o. dávka 250 mg nebo 500 mg 3× denně snížila frekvenci průjmů o 29 %, resp. o 35 %, oproti snížení o 17 % ve větvi s placebem. Léčba somatostatinovými analogy u nádorů produkujících serotonin by měla být zahájena co nejdříve, aby se zabránilo vlivu serotoninu na vznik retroperitoneální a subendokardiální fibrózy, které mohou mít fatální následky.

Antiproliferační účinek somatostatinu a jeho analog je zprostředkován jednak přímým mechanismem – vazbou na somatostatinové receptory, která vede k inhibici buněčného cyklu, k inhibici růstových faktorů a k proapoptotickému účinku –, jednak nepřímým mechanismem, který je podmíněn inhibicí růstových faktorů a trofických hormonů, inhibicí buněčné angiogeneze a modulací imunitního systému. Co se týče antisekretorického působení, je účinek octreo­tidu a lanreotidu stejný, výsledky klinických studií naznačují, že antiproliferační účinek těchto léčiv se liší.

Studie PROMID [3] prokázala antiproliferační účinek Sandostatinu LAR 30 mg 1× za čtyři týdny oproti placebu u populace nemocných s inoperabilními nebo metastatickými dobře diferencovanými nádory středního střeva (midgut) nebo s neznámým primárním nádorem s předpokladem původu v tenkém střevě. Zařazeny byly nádory funkční i nefunkční, nemocní nebyli předléčeni. Primárním cílovým ukazatelem studie byl čas do progrese nádoru nebo do úmrtí spojeného s nádorem (TTP). Medián TTP byl v aktivní větvi 14,3 měsíce oproti šesti měsícům v placebové větvi. Došlo k 66% redukci rizika progrese nádoru. Účinek léčby byl stejný u funkčních i nefunkčních nádorů. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u nemocných s menším metastatickým postižením jater (do 25 %).

Studie CLARINET [4] prokázala antiproliferační účinek přípravku Somatuline Autogel 120 mg podávaného 1× za čtyři týdny oproti placebu u populace nemocných s inoperabilními nebo metastatickými afunkčními enteropankreatickými nádory, G1 a G2 s Ki 67 do 10 %. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo přežití bez progrese (PFS). Mediánu PFS nebylo v aktivní větvi za dobu 96 týdnů trvání studie dosaženo, ve větvi s placebem dosahovalo PFS 72 týdnů. Redukce rizika do progrese nebo smrti byla 53 %, bez ohledu na primární lokalizaci nádoru, nálož tumoru v játrech, předchozí chemoterapii a na grade nádoru.

Přímé srovnání studií není možné, neboť populace nemocných byly zcela odlišné. Nicméně na podkladě těchto studií byly oba léky registrovány i u afunkčních nádorů příslušné lokalizace v antiproliferační indikaci. Bohužel úhrady v této indikaci jsme se v České republice dosud nedočkali. Pasireotid (Signifor) je indikován v léčbě Cushingovy choroby. Studie v oblasti NET GIT zatím u tohoto léčiva neprokázaly lepší antisekretorický ani antiproliferační účinek oproti octreotidu.

Cílená biologická léčba

Inhibitory mTOR

V procesu vzniku NET a při jejich progresi hraje významnou roli signální dráha ­PI3K AKT mTOR; mTOR je serin threoninová proteinkináza, která funguje jako biologický přepínač. Má zásadní roli při integraci signálů z vnějšího a vnitřního prostředí. Patologická aktivace dráhy PI3K AKT mTOR je předpokladem protinádorové aktivity inhibitorů mTOR.

Perorální inhibitor mTOR everolimus je již registrován pro léčbu pankreatických NET na základě studie RADIANT 3 [5], v níž celkem 410 nemocných s progredujícím pankreatickým neuroendokrinním tumorem (pNET) G1 a G2 bylo randomizováno do větve s everolimem 10 mg p.o. denně oproti placebu. Nemocní mohli být předléčeni chemoterapií a somatostatinovými analogy. Ve větvi s everolimem došlo ke statisticky signifikantnímu prodloužení PFS (11 měsíců vs. 4,6 měsíce) s 65% redukcí rizika progrese. Léčebné odpovědi bylo dosaženo u 5 % pacientů oproti 2 % v placebové větvi. Everolimus vede k zastavení nádorového růstu, ale dosažení velikostní regrese není příliš pravděpodobné. Prospěch z užívání everolimu měly všechny podskupiny nemocných, bez ohledu na předléčenost, výkonnostní stav či grading nádoru. Medián celkového přežití byl 44,02 měsíce oproti 37,68 měsíce v placebové větvi. Rozdíl v přežití 6,34 měsíce není statisticky signifikantní, ale je klinicky relevantní. Osmdesát pět procent nemocných v placebové větvi bylo po progresi léčeno everolimem, což může být příčinou malé diference v celkovém přežití (overall survival, OS). Rovněž bezpečnostní data ze studie jsou příznivá. Everolimus má u pankreatických NET G1 a G2 úhradu v rámci komplexních onkologických center i v České republice, bohužel s nesmyslným omezením na afunkční nádory a v případě G1 nádorů má úhradu až ve druhé linii po interferonu.

V roce 2015 byla představena studie RADIANT 4 [6], zaměřená na léčbu pacientů s pokročilým a progredujícím hormonálně nefunkčním NET plicního nebo gastrointestinálního původu G1 a G2. Tři sta dva nemocných bylo randomizováno v poměru 2 : 1 do větve s everolimem 10 mg denně a s placebem. Nemocní mohli být předléčeni analogy somatostatinu, chemoterapií, regionálními metodami a radioterapií. Primární cílový ukazatel studie PFS byl statisticky signifikantní, podle centrálního hodnocení dosahoval ve větvi s everolimem 11,0 měsíce oproti 3,9 měsíce po podání placeba, s 52% redukcí rizika progrese. Srovnatelný rozdíl byl zaznamenán ve všech podskupinách. Podobně jako ve studii RADIANT 3 byla velikostní regrese nádoru zaznamenána vzácně. V prvních dvou plánovaných analýzách OS byl patrný trend k lepšímu přežití ve větvi s everolimem, ale statisticky nesignifikantní. Finální analýza OS se očekává, bezpečnostní profil je konzistentní s již známými daty.

Everolimus je první látka, u níž byla prokázána randomizovanou studií účinnost v léčbě plicních NET. Signifikantní prodloužení PFS v případě progredujících dobře diferencovaných nefunkčních plicních a gastrointestinálních NET je klinicky relevantní.

Tyrosinkinázové inhibitory, sunitinib

V onkogenezi NET hraje významnou roli angiogeneze, která je řízena převážně signální dráhou vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF). U pankreatických NET byla prokázána vysoká míra exprese receptorů VEGFR 2, VEGFR 3, receptorů pro destičkový růstový faktor α a β (platelet derived growth factor receptor alpha and beta, PDGFRα a PDGFRβ) i receptoru pro růstový faktor SCF (stem cell factor) charakteru tyrosinkinázy (c Kit). Multikinázový inhibitor sunitinib inhibuje kinázy těchto receptorů a tak brání proliferaci nádorových buněk a angiogenezi.

Účinnost sunitinibu oproti placebu byla prokázána v Raymondově studii [7] u nemocných s neresekabilním progredujícím, dobře diferencovaným pNET. Sunitinib byl podáván bez přerušení v dávce 37,5 mg/den. Rozdíl v mediánu PFS byl statisticky signifikantní, v aktivní větvi byl 11,4 měsíce oproti 5,5 měsíce v placebové větvi s redukcí rizika progrese 58 %. Objektivní odpověď byla 9,3 % versus 0 %, bezpečnostní profil podávání sunitinibu je příznivý. Dva roky po skončení studie bylo analyzováno celkové přežití – ve větvi pacientů léčených sunitinibem dosahovalo celkové přežití 33,0 měsíce, v placebové větvi 26,7 měsíce. Rozdíl není statisticky signifikantní, ale 69 % nemocných z placebové větve bylo po dokumentované progresi převedeno na podávání sunitinibu. Sunitinib je v léčbě progredujících, dobře diferencovaných pankreatických NET registrován, bohužel ani po několika letech od registrace stále ještě nemá v České republice úhradu.

Ve všech výše zmíněných studiích s cílenou biologickou léčbou bylo prokázáno statisticky významné a klinicky relevantní prodloužení intervalu do progrese onemocnění. Hodnocení prodloužení celkového přežití je determinováno možností nasazení účinné látky po progresi v placebovém rameni.

V současné době je v indikaci pro léčbu NET ve fázi II a III klinického zkoušení řada dalších látek: pazopanib, regorafenib, bevacizumab, aflibercept, cabozantinib, ibrutinib.

Radioterapie

Zevní radioterapie má v léčbě NEN spíše okrajové postavení. U dobře diferencovaných NET se uplatní v paliativní léčbě kostních metastáz, jejichž frekvence je dosti podceňována (udává se ve 4–15 % případů NET). U nediferencovaných NEC G3 se radioterapie uplatní jak v radikální, tak v paliativní léčbě společně s chemoterapií v konkomitantním i v sekvenčním režimu.

Léčba pomocí otevřených zářičů

Princip této léčby spočívá v lokálním ozáření nádorových buněk pomocí radiofarmaka s obsahem radionuklidu vydávajícího záření beta minus nebo alfa, což má za následek radiační nekrózu buněk tumoru. Zářič je do nádoru transportován pomocí neaktivní části radiofarmak, tedy vazebných molekul, které se váží na struktury pro nádor specifické. V léčbě nádorů adrenálního systému a pokročilých neuroblastomů se i u nás používá terapie pomocí ¹³¹I MIBG (metajod benzylguanidin). Peptidová radionuklidová receptorová terapie (PRRT) je v zahraničí zavedenou léčebnou modalitou pro pokročilá stadia dobře diferencovaných NEN. ⁹⁰Yttrium nebo ¹⁷⁷lutecium vázané na neradioaktivní ligand somatostatinových receptorů se po intravenózním podání na tyto receptory naváže s následnou internalizací receptor ligandového komplexu.

Studie NETTER [8] je první randomizovanou studií fáze III objektivizující přínos PRRT (¹⁷⁷Lu DOTATATE + Sandostatin LAR versus Sandostatin LAR) u 299 nemocných. Medián PFS ve větvi pacientů, kteří užívali Sandostatin, byl 8,4 měsíce, mediánu ve větvi s PRRT nebylo dosaženo, předpokládá se přibližně
40 měsíců. Peptidová radionuklidová receptorová terapie přinesla 79% snížení rizika progrese či úmrtí; bezpečnostní profil této léčby je dobrý. Bohužel vzhledem k legislativním komplikacím (v Evropě dosud není registrována neradioaktivní část radiofarmaka) PRRT není v České republice dostupná a nemocné odesíláme do zahraničí. Spolupracujeme s pracovišti nukleární medicíny zejména v německém Bad Berka, a dále v Rotterdamu a v Basileji. Pokud provádějící pracoviště schválí indikaci nemocného k PRRT, je nutno získat souhlas příslušné pojišťovny k úhradě léčby v zahraničí.

Imunoterapie

Interferon α je indikován sám nebo v kombinaci se somatostatinovými analogy u funk­čních pankreatických NET (VIPom, glukagonom, inzulinom) k syndromologické kontrole. U dobře diferencovaných nefunk­čních NEN pankreatu, tenkého střeva, apendixu, tlustého střeva a rekta interferon indikován dle doporučení ENETS není. Klinické studie s inhibitory imunitních check pointů u neuroendokrinních nádorů jsou zatím v plenkách.

Závěr

Vzhledem k méně častému výskytu NEN a vzhledem k jejich heterogenitě by měl být diagnostický i terapeutický přístup vždy konzultován zkušeným multidisciplinárním týmem, který stanoví optimální individuální postup. Při relativně dlouhém průběhu onemocnění pacient podstoupí obvykle celou řadu léčebných modalit, jejichž sekvence závisí na agresivitě choroby i na zvážení nežádoucích účinků léčby. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) v roce 2016 aktualizovala doporučení pro léčbu NEN s ohledem na prokázaný antiproliferační účinek analog somatostatinu, rozšíření indikací everolimu a časnější zařazování PRRT do léčebného algoritmu. Obecně lze říci, že pro pokročilé a metastatické dobře diferencované neuroendokrinní nádory exprimující somatostatinové receptory je výhodné v první linii léčby podávat somatostatinová analoga s malými nežádoucími účinky, biologickou léčbu ponechat až do vyšších linií. Naproti tomu pokročilé a metastatické neuroendokrinní nádory s nižší diferenciací jsou jasnou doménou chemoterapie.