Neuropatická bolest – přehled současných diagnostických možností a farmakoterapie

Neuropatická bolest (NB) je chronické, etiologicky velmi heterogenní onemocnění. Společným rysem všech těchto stavů je patologicky zvýšená aktivita nociceptivního systému na podkladě periferní a centrální senzibilizace nebo selhání descendentních antinociceptivních drah. Dochází při tom k novotvorbě periferních sodíkových kanálů, zvyšuje se aktivita glutamátových a vápníkových napěťově řízených kanálů na míšní úrovni, klesá aktivita serotoninové a noradrenergní transmise, dochází k remodelaci neuronálních okruhů na úrovni míchy a talamu. Chronická bolest má značný dopad na kvalitu života, na psychiku (rozvoj syndromu naučeného bolestivého chování) i na sociální zařazení pacienta. Léčba musí být založena na rozboru mechanismů bolesti, je dlouhodobá a komplexní. Ve farmakoterapii NB došlo v posledním období k zásadnímu pokroku díky zavedení antikonvulziv nové generace a pokroku v poznání patogenetických mechanismů NB, což umožnilo vznik nové koncepce léčby NB. Rezistentní případy, u kterých selže běžná farmakoterapie patří do rukou specializovaného centra.

Úvod

Bolest je definována jako „nepříjemný senzorický a afektivní zážitek, spojený s aktuálním nebo potenciálním poškozením tkáně nebo popsaný v termínech takového poškození" [1]. Bolest patří k elementárním počitkům zásadního biologického významu – vznik bolesti signalizuje narušení integrity organismu, a proto vede k aktivaci obecných stresových mechanismů i organismu jako celku. Obvykle je provázena silnými negativními afekty, které mají obranný význam a jsou důležité pro přežití u akutní bolesti. Naproti tomu se však podstatně bolest podílí na zhoršení kvality života pacientů s chronickými bolestivými stavy, u nichž výše uvedený význam postrádá.

„Fyziologickým" podnětem ke vzniku bolesti je poškození či podráždění tkáně. Tento vjem má, jak již bylo uvedeno, zásadní význam pro přežití, a proto nepřekvapuje, že již u nižších obratlovců vznikl systém specializovaný na monitorování známek poškození tkáně. Jsou vybaveni systémem percepce a zpracování nociceptivních informací. Přestože je bolest vysoce specifickým vjemem, není pochyb o tom, že nociceptivní systém je trvale aktivní, tedy i v situaci, kdy bolest necítíme. Tato aktivita nociceptivního systému má důležitý fyziologický význam jakési „brzdy", která zabraňuje mikrotraumatizaci tkání nefyziologickým zatížením. Důkazem této skutečnosti jsou vrozené nebo získané stavy spojené se ztrátou bolestivé percepce, u kterých dochází k akcelerované destrukci tkání. Příkladem je známý Charcotův kloub u syringomyelie. Pro vrozené defekty vnímání bolesti je navíc charakteristická tendence ke spontánním automutilacím i katastrofálního rozsahu. V těchto případech se neuplatňuje naučená behaviorální brzda zabraňující autodestrukci, pro jejíž vznik je zřejmě zkušenost bolesti nezbytná (Leschův-Nyhanův syndrom, porucha purinového metabolismu) [2].

Na druhé straně je bolest především subjektivním vjemem, prožitkem, který lze, na rozdíl od ostatních elementárních smyslových vjemů, jen obtížně objektivně měřit a kvantifikovat. U člověka jde vždy o kategorii psycho-fyziologickou, kdy na jedné straně leží systém percepce a transmise nociceptivních podnětů, a na straně druhé kognitivní a afektivní zpracování této smyslové informace. Pouhé organické poškození, anatomicky i funkčně objektivně definovatelné, ke vzniku bolesti nestačí. Platí, že „bez vědomí není bolesti". Hlavní psychické procesy vztahující se k bolesti tvoří složka senzoricko-diskriminační, afektivně-motivační a kognitivně-hodnotící [3]. Principem psychologického zpracování bolestivého podnětu je proces transformace senzoricko-percepční bolesti do nenociceptivní kognitivní bolesti (bolestivého vjemu) a z ní vyplývajících afektivních změn a behaviorálních odpovědí [4].

Mezi hlavní komponenty, které je nutné brát v úvahu v diagnostice a léčbě bolestivých stavů, patří složky:

1. Nociceptivní – poškození tkáně s aktivací tkáňových nociceptorů, lokální zánětlivá reakce.

2. Neuropatická – bolestivý podnět je generován ve tkáních periferního nebo centrálního nervového systému. Bolest je projikována do inervační oblasti postiženého segmentu.

3. Psychogenní – bolest vznikající psychogenním mechanismem (transformací nebolestivé somatosenzorické percepce, afektů a afektivně-kognitivních procesů).

4. Sociální – bolest vznikající jako podvědomá reakce na tlak společenského prostředí („únik do nemoci" při selhání kompenzačních schopností pacienta, sekundární zisk, rentová neuróza, účelové jednání). Výsledkem těchto tendencí je vznik „naučeného bolestivého chování" jako jedné z forem chronické bolesti nenociceptivního charakteru.

Neuropatická bolest (NB) je definována jako bolest generovaná nervovým systémem. Na rozdíl od bolesti nociceptivní není poškození tkáně podmínkou jejího vzniku. Neuropatická bolest je chronická, přetrvává měsíce a léta. Tranzientní bolestivé stavy způsobené postižením nervového systému označujeme jako bolest neurogenní [1]. Takto definovaná bolest je častým příznakem nejrůznějších onemocnění nervového systému. Neuropatická patogenetická komponenta je ale také obvyklou součástí řady chronických bolestivých stavů, např. u nádorových nebo revmatologických onemocnění. Přestože v české terminologii je neuropatická bolest spíše synonymem pro postižení periferního nervového systému, neuropatický typ bolesti v širším slova smyslu může vznikat při postižení periferního i centrálního nervového systému. Charakteristickým příkladem jsou bolesti provázející polyneuropatii, postherpetická neuralgie, bolesti při míšních úrazech a centrální talamická bolest. Dysfunkcí centrálního nervového systému vzniklá bolest se v české odborné literatuře také označuje jako centrální neurogenní bolest [5].

Neuropatické bolesti představují závažný diagnostický i terapeutický problém, neboť jsou na léčbu rezistentní a jsou častým podkladem pro vznik syndromu chronické bolesti. Odhaduje se, že až 25 % pacientů v ambulancích pro léčbu bolesti trpí neuropatickou bolestí a její incidence v populaci je až 1 %. Se zvyšujícím se věkem výskyt a závažnost neuropatických bolestí dále rostou. Až 50 % neuropatických bolestí postihuje jedince ve věku nad 70 let [6]. Neuropatická bolest se rozvíjí asi po 5 % všech úrazů periferních nervů, je častou komplikací metabolických polyneuropatií, vyskytuje se až u 50 % pacientů s diabetickou neuropatií starších 60 let. Navazuje i na infekce periferního nervového systému, postihuje třetinu pacientů v manifestní fázi HIV infekce, podobně je tomu u boreliové radikulitidy a u herpes zoster. Centrální neuropatická bolest postihuje asi 8 % pacientů s ischemickou CMP, častější je u míšního nebo multifokálního postižení CNS, postihuje až 30 % osob trpících roztroušenou sklerózou. U syringomyelie je neuropatická bolest spíše pravidlem než výjimkou – vyskytuje se u 75 % postižených [7]. Přehled onemocnění nervového systému spojených se vznikem neuropatické bolesti je uveden v tab. 1. Z tabulky je zřejmé, že převažuje postižení periferního nervového systému, přesto však je neuropatická bolest častou komplikací afekcí CNS, pokud jsou zasaženy centrální nociceptivní dráhy. Jedná se především o postižení míšních a kmenových struktur.

Patofyziologie neuropatické bolesti

Nociceptivní systém člověka představuje složitou soustavu zahrnující periferní percepci bolestivých podnětů, jejich analýzu v CNS a složitou interakci s descendentními, bolest modulujícími systémy a kortikálními systémy kognitivního a afektivního zpracování.

Zjednodušeně lze shrnout, že bolestivá dráha začíná periferními tkáňovými nociceptory. Jejich aktivita je vedena vlákny malého kalibru periferních nervů, přičemž nemyelinizovaná vlákna C vedou rychlostí 0,4–1,8 m/s, slabě myelinizovaná vlákna Ad vedou rychlostí 4–30 m/s. Již na této úrovni je odlišena „rychlá", diskriminativní a „pomalá" kontinuální bolest. Vlákna vstupují cestou zadního kořene do povrchních oblastí zadního míšního rohu – Rexedovy vrstvy I až IV, hlubší vrstvy VIII a X – ve kterých se nalézá sekundární neuron bolestivé dráhy. Zadní roh je počátkem laterální a ventrální spinotalamické dráhy, dále v něm začíná polysynaptická spinoretikulotalamická dráha. V zadním rohu míšním dochází ke konvergenci somatosenzorických, bolestivých a descendentních antinociceptivních drah, jejichž souhra určuje výslednou efektivitu transmise bolesti. Nejznámějším dokladem důležitosti těchto dějů je vrátková teorie bolesti podle Melzacka a Walla, kteří vycházejí z inhibičního vlivu vláken třídy Ab na vedení bolesti. Spinotalamická dráha je dráhou senzoricko-diskriminativní bolesti, vede do ventrobazálního jádra talamu a primárního i akcesorního somatosenzorického kortexu. Spinoretikulotalamická dráha se přepojuje v mediálním talamu, především v centrum medianum a intralaminárních jádrech, které jsou spojeny s přední částí cingulárního kortexu. Jde o dráhu afektivně-motivační bolestivé komponenty [8,9].

Bolest modulující antinociceptivní systém vychází z jader periakveduktální šedi, ventromediální a rafeální části retikulární formace mozkového kmene. Jde o dráhy s katecholaminergní a opioidní transmisí, inhibičně působící na úrovni zadního míšního rohu.

V posledním desetiletí bylo získáno množství poznatků o mechanismech vzniku neuropatické bolesti od molekulárně genové přes celulární až po systémovou úroveň. Chronická bolest může být generována v periferních i centrálních částech nervového systému mnoha, dosud jen částečně známými mechanismy. Podílí se na nich poškození nervového systému i jeho následky, které zahrnují procesy regenerace a adaptace. Na periferii dochází v důsledku poškození k senzibilizaci nocicepčních vláken, receptorů bolesti a ke snížení prahu bolesti – primární hyperalgezii. V akutním období se na senzibilizaci podílí lokální uvolnění tkáňových mediátorů zánětu a zvýšená hladina cirkulujících katecholaminů (stimulace a2-receptorů). Podkladem periferní senzibilizace je především segmentální demyelinizace, která vede k odhalení částí membrány se zvýšenou koncentrací sodíkových kanálů. Rovněž hyperexcitabilita axonální membrány při tvorbě neuromu se vysvětluje zvýšenou koncentrací sodíkových kanálů. Částečně se při tom jedná o anomální, tetrodotoxin rezistentní kanály, které zesilují tendenci ke spontánní i provokované depolarizaci a vzniku akčního potenciálu.

Při parciální lézi periferního nervu dochází v důsledku nedokonalé regenerace axonů ke vzniku ektopických zdrojů impulsů mechanismem efaptické transmise, při níž dochází k přeskoku podráždění z taktilních vláken na vlákna bolestivého systému v místě narušené myelinové pochvy. Procesem aberantní reinervace navíc vznikají sympatické synapse na nocicepčních vláknech, které jsou anatomickým podkladem chronické bolesti, která je udržována autonomní stimulací. Membránová instabilita v potraumatickém neuromu vytváří zdroj ektopických impulsů, které při postižení systému vláken typu C  způsobují bolestivou percepci a antidromním šířením vzruchů (tzv. axonální reflex) podmiňují neurogenní zánět – ABC syndrom (angry back firing C fibers).

K senzibilizaci dochází i v míšních gangliích a buňkách zadního míšního rohu. Hlavním mechanismem je zde vzestup hladiny excitačních aminokyselin, zejména glutamátu. Déletrvající nebo intenzivní stimulace bolestivých vláken vyvolává v místech centrálního zakončení akumulaci glutamátu, jejímž důsledkem je aktivace excitačních metabotropních receptorů NMDA typu, otevření vápníkových kanálů a vznik syndromu kalciového přetížení s jeho toxickými důsledky pro buňku. Negativně působí i současná stimulace NO syntázy se zvýšením tkáňové hladiny NO. V důsledku těchto změn dochází ke zvýšení excitability projekčních neuronů bolesti, jejichž klinickým projevem je fenomén sekundární hyperalgezie a bolest chronicky udržovaná i po vyhasnutí nocicepčního podnětu. Chronická excitotoxická zátěž vede k zániku části populace inhibičních míšních interneuronů a poklesu hladiny inhibičních neurotransmiterů, zejména GABA. Inhibiční interneurony zadního míšního rohu jsou GABAergní, zajišťují presynaptickou inhibici druhého neuronu spinotalamické dráhy, přičemž se stejný subtyp receptoru GABAB nalézá i v motorické oblasti přední rohu míšního. Při poškození periferního nervu dochází k poklesu koncentrace GABAB  receptorů v zadním rohu a ke snížení aktivity inhibičních systémů. Naopak bylo prokázáno, že u zánětlivých onemocnění dochází ke zvýšení koncentrace GABAB receptorů. Tyto mechanismy se mohou podílet na diferenciaci analgetického účinku léčiv v různých klinických situacích.

Experimentálně bylo prokázáno, že v důsledku periferní denervace dochází k pučení a přerůstání zakončení vláken Ab, odpovídajících za taktilní percepci, z vrstev IV a  V míšního rohu do vrstvy II, kde se napojují na projekční neurony spinotalamické dráhy místo zaniklých vláken typu C. Taktilní vjem je pak vnímán jako bolestivý – alodynie.

Centrální mechanismy generující neuropatickou bolest zahrnují senzibilizaci na všech etážích spinotalamické dráhy a pokles účinnosti descendentních systémů inhibujících bolest. V důsledku poškození periferní části nociceptivního systému dochází k remodelaci buněčných okruhů zadního míšního rohu, k denervační hypersenzitivitě, nárůstu počtu excitačních receptorů a membránových Na kanálů. Důsledkem těchto změn je hyperexcitabilita spinotalamické dráhy a neurogenně udržovaná bolest. Obdobné pochody probíhají i na vyšších etážích nociceptivního systému, v mozkovém kmeni a talamu, v důsledku onemocnění postihujícího níže uložené segmenty. Uplatňuje se zde zkřížená senzibilizace sousedních neuronů, efaptická transmise vzruchové aktivity, jevy spojené s denervační hypersenzitivitou a nedostatečnou zpětnovazebnou inhibicí. Těmito mechanismy, které účinkují na periferní i centrální úrovni, je možné vysvětlit fenomény, jako je alodynie, hyperalgezie a hyperestezie, které patří k typickým symptomům chronické neuropatické bolesti.

Klinická symptomatika neuropatické bolesti je pestrá a proměnlivá. Pro její správnou klasifikaci je nejdůležitější rozbor bolestivých a senzitivních spontánních i provokovaných příznaků. Na základě experimentálních modelů neuropatické bolesti se podařilo vysvětlit neurofyziologický mechanismus některých specifických příznaků neuropatické bolesti. Přímočaré přenášení výsledků laboratorních experimentů do klinické praxe však stále, i přes učiněný pokrok, není možné, neboť na reálném onemocnění se – na rozdíl od experimentu – vždy podílí celý komplex patogenetických mechanismů. Přesto ale dále uvedené principy vytvářejí vhodný rámec pro vytvoření koncepce na mechanismu založené klasifikace neuropatické bolesti. Hlavní klinické příznaky, vysvětlení pojmů a jejich předpokládaný mechanismus shrnuje tab. 2.

Neuropatická bolest je obvykle udávána jako tupá, trvalá bolest, trvající měsíce a léta. Jde vždy o bolest projekční, s distribucí charakteristickou pro postiženou část nervového systému. Je vnímána v inervační oblasti periferního nervu, kořenovém dermatomu, v míšní či centrální distribuci senzitivní poruchy, případně má polyneuropatický ráz. Rozlišují se příznaky negativní (hypestezie, anestezie) a pozitivní (parestezie, hyperestezie, hyperalgezie, alodynie). Bolest je nejčastěji popisována jako tupá, špatně lokalizovatelná, s palčivou složkou. Přestože více ne 50 % pacientů popisuje bolest jako tupou, hlubokou a palčivou, žádný charakter bolesti však není pro neuropatickou bolest patognomický. V popisech se objevují všechny charakteristiky – tupá, palčivá, tlaková, bodavá, vystřelující, pulzující. Bolest má často paroxysmální neuralgický charakter nebo se obě složky – trvalá a záchvatovitá – kombinují. Intenzita bolesti se zesiluje pohybem postižené končetiny, zátěží, emočními vlivy nebo při interkurentním onemocnění. Bývá lokalizována povrchově i do hloubky tkáně. Mnoho pacientů uvádí více než jeden typ bolesti, které pociťují současně nebo střídavě. Bolest je intenzivní, má výraznou afektivní složku a může vést až k suicidiu. Nejčastěji má intenzitu kolem 50 % rozsahu vizuální analogové škály (VAS) a více [10].

Vyšetření pacienta s neuropatickou bolestí vyžaduje pečlivý rozbor anamnézy s upřesněním výše uvedených senzorických a bolestivých kvalit, které jsou vodítkem ke klasifikaci mechanismu bolesti. Základem objektivního vyšetření je topická neurologická diagnostika zaměřená na lokalizaci neuropatického postižení a podrobné vyšetření čití – distribuce poruchy čití, vyšetření všech modalit – čití dotekové, termické, bolestivé a vibrační, pátrání po příznacích mechanické či chladové alodynie, časové sumace bolestivých podnětů a po dalších příznacích neuropatické bolesti. Doplňkem fyzikálního vyšetření je elektrofyziologické vyšetření, které blíže definuje typ, lokalizaci a stupeň postižení nervové soustavy. Základem je rutinní elektromyografické vyšetření – kondukční studie motorických i senzitivních periferních nervů, jehlová EMG. Vyšetření somatosenzorických evokovaných potenciálů prokazuje postižení centrálních míšních drah lemniskálního systému. Ke specializovaným experimentálním metodám patří vyšetření spinotalamické dráhy pomocí metody – LEP (Laser evoked potentials), která využívá specifické absorpce energie CO2 laseru v podkoží, kde stimuluje přímo periferní nociceptory bez aktivace systému dotekového čití [11]. Rovněž rozvinutá metodika psychofyzikálního vyšetření somatosenzoriky (quantitative sensory testing), má stále spíše experimentální význam [12].

Léčba neuropatické bolesti

Léčba neuropatické bolesti musí být komplexní a dlouhodobá, vyžaduje trpělivost lékaře, pacienta i pacientových příbuzných. Léčebný plán je vytvářen za aktivní spolupráce pacienta, který musí být podrobně a realisticky informován o léčebných možnostech, výhodách i rizicích zvažované léčby. V ideálním případě na základě věrohodných, pro pacienta pochopitelných informací, mu předložíme několik alternativních léčebných možností, z nichž si sám aktivně vybírá a schvaluje další postup. Specificky je třeba informovat o výskytu a charakteru předpokládaných nežádoucích účinků, době nástupu účinku léčby, je vhodné upozornit i na plánované změny dávkování v závislosti na dosaženém terapeutickém účinku nebo výskytu nežádoucích účinků. Při sestavení terapeutického plánu je zvláště důležité stanovit léčbou reálně dosažitelné cíle a metody objektivní kontroly jejich dosažení tak, aby pacient byl pozitivně motivován v léčbě pokračovat. Pracujeme především s deníkem bolesti, který obsahuje chronologický přehled vývoje stavu pacienta, změny v medikaci včetně použití „záchranných" dávek analgetik a záznamy o intenzitě aktuální bolesti vhodnou metodou, obvykle VAS nebo číselnou stupnicí. Při klinické kontrole pak zaznamenáváme změny aktuální bolesti např. kresbou bolesti nebo standardizovaným dotazníkem bolesti, nejlépe českou verzí zkráceného dotazníku bolesti McGillovy univerzity, která byla ověřena a standardizována i pro použití v češtině.

Komplexní léčba zahrnuje léčbu základního onemocnění, farmakoterapii a invazivní postupy lokální nervové blokády, neuromodulační a chirurgickou léčbu, psychoterapii, rehabilitační a fyzikální prostředky, používání ortopedických pomůcek. Neurochirurgická léčba je vlastní rozsáhlou kapitolou léčby NB, obecně se k ní přistupuje rezervovaněji a méně se používají  destruktivní techniky, ve větší míře však techniky neuromodulační. Z neuromodulačních technik jsou indikovány při výskytu NB hlavně míšní stimulace (největší počet výkonů u FBSS – Failed Back Surgery Syndrome), stimulace periferních nervů a korové stimulace se využívají méně. Neurostimulace patří k nejsofistikovanějším metodám léčby NB a jsou indikovány zejména u pacientů, kteří nereagují na jiný druh analgetické léčby.

Farmakoterapie

Současným trendem v léčbě NB je snaha o ovlivnění jejích patofyziologických mechanismů – léčba zaměřená na ovlivnění patofyziologických dějů bez ohledu na etiologii. Takovýto přístup vyžaduje dobrou klasifikaci klinických symptomů a umožňuje zvažovat léčebnou kombinaci zasahující na několika úrovních.

Základem léčby jsou moderní antikonvulziva (útlum zvýšené excitability nervového systému) a antidepresiva (posílení bolest modulujících drah). Oba přístupy se kombinují s analgetiky, případně další symptomatickou léčbou. 

Analgetika jsou obecně považována za málo účinná v léčbě neuropatické bolesti. Vyplývá to i z převážně periferního mechanismu účinku analgetik-antipyretik. V každém případě je nutné očekávat slabší analgetickou účinnost než u nocicepční bolesti a problémem je i nutnost jejich dlouhodobé aplikace u chronické neuropatické bolesti. Tím se zvyšuje riziko nežádoucích účinků vyplývající z dlouhodobé blokády cyklooxygenázy – gastrointestinální ulcerace, provokace exacerbace bronchiálního astmatu. Nejčastěji se podává paracetamol, u něhož je nutné pamatovat na riziko hepatotoxicity při dlouhodobém podávání a  vyšších dávkách, a nesteroidní antirevmatika při respektování jejich kontraindikací. Pro dlouhodobé podávání jsou často vhodná antirevmatika selektivní pro indukovatelnou formu cyklooxygenázy (COX-2 preferenční – nimesulid, meloxicam, nebo COX-2 specifická – celecoxib, rofecoxib).

Aplikace klasických anodyn u NB byla do nedávné doby považována za neúčinnou, ale poslední kontrolované studie prokazují účinnost alespoň u části pacientů. Placebem kontrolovaná studie prokázala účinek oxycodonu u pacientů s postherpetickou neuralgií [13], tramadolu u diabetické polyneuropatie [14] a i.v. morfinu u centrální bolesti [15]. Analgetickou účinnost se doporučuje otestovat i.v. aplikací nebo několikadenním podáváním krátkodobě účinných látek, např. za hospitalizace. Pro dlouhodobou léčbu se osvědčují slabší anodyna, jako tramadol nebo depotní formy morfinu či dihydrocodeinu. Dávka se volí podle účinku, u NB jsou obvykle nutné dávky vyšší. Riziko vzniku závislosti není u pacientů s chronickou bolestí příliš velké, případné snižování dávky musí však být vzhledem k riziku abstinenčních projevů pozvolné. Dechový útlum u depotních přípravků nehrozí, problémem může být obstipace. Kombinace nesteroidních antirevmatik s anodyny umožňuje použití nižších dávek.

Moderní farmakoterapie NB je zaměřena na ovlivnění patofyziologických mechanismů bolesti. Snahou je potlačit zvýšenou excitabilitu na periferní i centrální úrovni NS, a naopak posílit aktivitu sestupných inhibičních drah. K těmto látkám patří především antidepresiva, antikonvulziva, blokátory Na a Ca kanálů, inhibitory NO syntázy a NMDA receptorů. Dále to jsou látky snižující uvolňování excitačních kyselin, a naopak zvyšující hladinu inhibičních aminokyselin, zejména GABA agonisté centrálních a2-adrenergních a adenosinových receptorů. Analgetická účinnost řady léčiv byla v poslední době přesvědčivě prokázána v experimentálních i randomizovaných klinických studiích.

Antidepresiva

Analgetická účinnost antidepresiv je spolehlivě prokázána – provedené metaanalýzy klinických studií zahrnují více než 5 000 pacientů, účinnost byla 40–70%, NNT 2–3, u inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) 6 a více [16–18]. Analgetický účinek není závislý na antidepresivním působení a jeho dynamika je odlišná. Nástup účinku je podstatně kratší (1–10 dní) a potřebná dávka je nižší než pro docílení antidepresivního účinku. Antidepresiva potencují účinek opiátů, zvláště m-agonistů. Naopak nebezpečná může být kombinace SSRI a anodyn s vlastní serotoninergní složkou účinku (tramadol, pethidin, pentazocin, methadon), při které může dojít k rozvoji serotoninového syndromu. Pro analgetickou účinnost antidepresiv je podstatná jejich serotoninergní a noradrenergní aktivita. Superselektivní SSRI jsou analgeticky neúčinné. Největší zkušenosti jsou s tricyklickými antidepresivy (TCA), která jsou účinná v léčbě postherpetické neuralgie, diabetické polyneuropatie, fibromyalgie i revmatických bolestí. Problémem je špatná snášenlivost vzhledem k výrazným anticholinergním a sedativním účinkům. U pacientů v sedmém a osmém deceniu nebo u jedinců s kardiologickou anamnézou nelze pominout kardiotoxicitu TCA, jež jsou kontraindikována u ICHS, glaukomu a hypertrofie prostaty. Závažné jsou též interakce s inhibitory monoaminooxidázy, které je nutné vysadit nejméně 2 týdny před podáním TCA. Smíšená antidepresiva nové generace, zahrnující působení na noradrenergní i serotonergní transmisi, jsou analgeticky rovněž účinná, i když zkušeností je málo. Jejich snášenlivost je však podstatně lepší [16–19]. Přehled antidepresiv užívaných v léčbě NB uvádí tab. 3, 4.

Amitriptylin je klasické tricyklické antidepresivum s výrazným sedativním a anxiolytickým účinkem. Je prokazatelně účinný u širokého spektra neuropatických bolestí periferního i centrálního původu. Maximum dávky se podává na noc, začíná se malou dávkou 10–25 mg, která se zvyšuje v týdenních intervalech podle účinku. Obvyklá dávka u NB je 75 až 125 mg. Nežádoucí účinky jsou časté (16–20 %) a závažné, běžné jsou anticholinergní účinky – xerostomie, zácpa, poruchy akomodace, močová retence. Časté jsou centrální účinky, především somnolence, útlum, závratě, dezorientace až halucinatorní stavy. Amitriptylin může vyvolat i polékový extrapyramidový syndrom charakteru tardivních dyskinéz. Nebezpečná je kardiotoxicita, arytmogenní účinek, vyvolává poruchy převodu vzruchu, může způsobit komorové fibrilace až srdeční zástavu. Je kontraindikován u glaukomu, paralytického ileu a močové retence, při akutním infarktu myokardu, při intoxikaci sedativy a alkoholem. Kontraindikací je rovněž podání dříve než dva týdny po vysazení inhibitorů MAO.

Nortriptylin působí, na rozdíl od amitriptylinu, budivě a stimulačně, podáváme jej tedy v ranních a dopoledních hodinách. Je výhodný u pacientů inhibovaných a s výrazným sedativním účinkem amitriptylinu, kdy lze obě léčiva kombinovat. Obvyklá dávka je 25–100 mg/den, léčba se zahajuje postupně. Spektrum nežádoucích účinků a kontraindikace jsou obdobné (s výjimkou budivého působení) jako u amitriptylinu, obecně je ale snášenlivost léčby lepší.

Dalším často užívaným tricyklickým antidepresivem je clomipramin. Dávka se titruje postupně podle účinku a snášenlivosti do celkové dávky 50–100 mg. Nežádoucí účinky jsou převážně anticholinergní – xerostomie, porucha zraku, ortostatická hypotenze, obstipace, močová retence. K centrálním nežádoucím účinkům patří psychomotorický útlum až delirantní stavy, tremor. Vzácné jsou poruchy krvetvorby (agranulocytóza, trombocytopenie), alergie, zvýšená fotosenzitivita a ikterus.

Lepší snášenlivostí se vyznačuje dosulepin. Má výrazné antidepresivní a anxiolytické působení. Léčba se zahajuje dávkou 25–50 mg, která se pozvolna zvyšuje podle účinku, obvykle stačí 75–100 mg/den. Nástup účinku je u dosulepinu rychlejší než u ostatních tricyklických antidepresiv. Spektrum nežádoucích účinků je obdobné jako u amitriptylinu (anticholinergní, centrální projevy), jsou však obvykle mírnější a vyskytují se méně často. Může způsobit cholestatický ikterus a alergické kožní projevy.

Moderním antidepresivem s prokázanou účinností v léčbě bolesti je venlafaxin. Selektivně blokuje zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, aniž by ovlivňoval cholinergní systém. Má aktivační účinky. Jak účinek, tak i výskyt nežádoucích účinků jsou závislé na podané dávce, začíná se proto malou dávkou, která se postupně zvyšuje, maximálně na 150 mg. K nežádoucím účinkům patří především nauzea, obvykle v průběhu prvního týdne po zahájení léčby, lze ji tlumit podáním prokinetik, např. cisapridu. Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a nevyskytují se často, riziko se zvyšuje při podávání větších dávek. Patří k nim sedace, závratě, bolesti hlavy, pocení, obstipace a další vegetativní příznaky. Výjimečně byly pozorovány křečové stavy, kožní exantém a hepatotoxicita. Vzhledem k tomu, že venlafaxin nemění aktivitu cytochromu P-450, jsou lékové interakce, kromě zákazu současné aplikace inhibitorů MAO, nevýznamné.

Antiepileptika

Použití antiepileptik v léčbě neuropatické bolesti je založeno na podobnosti některých patofyziologických mechanismů působících při epileptogenezi a vzniku neuropatické bolesti. To, že řada antiepileptik účinně tlumí bolestivou aferenci, bylo následně doloženo řadou experimentálních důkazů i klinických studií. Hlavní klinické studie jsou přehledně uvedeny v tab. 5 [19–33].

Antiepileptika I. a II. generace jsou v léčbě neuropatické bolesti používána již dlouho, jejich aplikace je však komplikována relativně častými nežádoucími účinky, zejména ve vyšším věku. Léčebné použití je komplikováno i možností lékových interakcí při kombinované léčbě antikonvulzivy a léčivy z jiných skupin. V posledním desetiletí byla do léčby neuropatické bolesti zavedena antikonvulziva III. generace, která se vyznačují lepší snášenlivostí při stejném nebo vyšším léčebném účinku. Tato léčiva prokazatelně zasahují do transmise bolesti, vyznačují se klinickou účinností v léčbě bolestí, příznivou farmakokinetikou a zlepšenou snášenlivostí. Právě uvedení těchto nových farmak do praxe umožnilo vznik koncepce na mechanismu založené léčby bolesti. Několik publikovaných metaanalýz shodně potvrzuje analgetickou účinnost antikonvulziv starší i nové generace, přičemž účinnost obou skupin se zásadně neliší (vyjádřeno např. jako number needed to treat – NNT), nová generace antikonvulziv má ale obecně menší výskyt nežádoucích účinků, nízký potenciál lékových interakcí a příznivější farmakokinetiku [33–36].

Nejvíce je používán carbamazepin, který má periferní i centrální analgetické působení, tlumí hyperaktivní sodíkové kanály a spontánní ektopickou aktivitu. V randomizovaných klinických studiích (diabetické neuropatie, trigeminové neuralgie, postherpetické neuralgie a centrální NB) se účinnost carbamazepinu pohybovala od 70 do 89 %. Carbamazepin se ukázal účinnější než tizanidin, byl stejně účinný jako topiramat, ale méně účinný než pimozid. Kombinace s antidepresivy zvyšuje účinnost, nesmí se ale kombinovat s inhibitory monoaminooxidázy. Nejúčinnější je na šlehavou, ostrou paroxysmální bolest [37–38]. Léčba se zahajuje vždy malou dávkou 100 mg 2x denně, která se pomalu zvyšuje podle snášenlivosti a účinku (nejdříve po 3 dnech) do maximální dávky 1 200 mg/den. Nejčastěji se vyskytují centrální nežádoucí účinky – závratě, ataxie, instabilita, somnolence. Vzácný není ani výskyt nevolnosti, zvracení, bolestí v nadbřišku, průjmů nebo naopak zácpy. K vážným nežádoucím účinkům patří A-V blokáda, hepatotoxicita, poruchy krvetvorby a toxoalergické kožní reakce až Stevensův-Johnsonův syndrom. Carbamazepin je kontraindikován u pacientů s poruchami krvetvorby i v anamnéze, u pacientů s arytmiemi, selháním jater a ledvin, u porfyrie. Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů s glaukomem. Četné a závažné jsou lékové interakce. Carbamazepin zvyšuje toxicitu hematotoxických látek, snižuje hladinu, a tím i účinek perorálních kontraceptiv, antikoagulancií, tetracyklinových antibiotik a některých antiepileptik. Hladinu carbamazepinu naopak zvyšuje současná aplikace makrolidových antibiotik, antidepresiv ze skupiny SSRI a některých blokátorů vápníkového kanálu. Indukcí jaterních enzymů snižují hladinu carbamazepinu některá antiepileptika, zejména phenytoin, phenobarbital a primidon.

Gabapentin je antikonvulzivum III. generace. Je indikován k léčbě parciálních záchvatů s jednoduchou i komplexní symptomatikou a sekundárně generalizovaných záchvatů. Druhou velkou indikační oblastí je právě léčba neuropatické bolesti, do níž je zaváděn v poslední dekádě. Gabapentin je strukturní analog GABA, mechanismus jeho účinku není dosud zcela objasněn, na GABAergní receptory se však neváže. Předpokládaných mechanismů účinku je několik – interakcí s transmembránovým přenosem L-aminokyselin může zvyšovat intracelulární hladinu GABA, váže se na a2d subtyp napěťově řízeného Ca kanálu a vede k jeho inhibici, a konečně ovlivňuje aktivitu NMDA receptorů v přítomnosti aktivované formy proteinkinázy C, čímž se může podílet na zvýšené aktivitě inhibičních interneuronů zadního míšního rohu [39–41]. Působí inhibičně na přenos bolesti, zdá se, že jeho působení je cílené na hyperexcitované, senzibilizované centrální neurony a neovlivňuje normální, neaktivované buňky [40]. Účinek oproti placebu byl prokázán v řadě studií zahrnujících centrální bolest, bolestivé polyneuropatie, postherpetické neuralgie [30–36,38,42,43]. V několika srovnávaných studiích byl gabapentin stejně účinný jako amitriptylin a carbamazepin [44,45]. kazuisticky bylo doloženo synergické působení při kombinaci s carbamazepinem a venlafaxinem [46]. Farmakokinetika gabapentinu je příznivá, gabapentin se neváže na plazmatické bílkoviny, není metabolizován v játrech a vylučuje se v nezměněné podobě močí. Z tohoto důvodu se prakticky nevyskytují lékové interakce. Vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací je lineární až do dávky 3 600 mg, při vyšších dávkách se již koncentrace v plazmě nezvyšuje. Gabapentin se podává v dávce 900–3 600 mg, titrace je rychlá – dávky 900 mg je možné dosáhnout během 3 dní, při rychlém nasazení je však výskyt nežádoucích účinků častější. Dávky nižší než 900 mg jsou neúčinné, obvyklá dávka je 1 800 mg, při nedostatečném účinku se zvyšuje na 2 400 mg. Vyšší dávkování, až do 3 600 mg, je možné, vyžaduje ale pečlivé sledování pacienta a používá se jen výjimečně. Nežádoucí účinky gabapentinu jsou zejména centrální (útlum, vertigo, ataxie), dále se mohou vyskytnout alergické reakce a žaludeční dyspepsie. Gabapentin je kontraindikován u pankreatitidy. Ve srovnání s carbamazepinem a phenytoinem představuje podávání gabapentinu podstatně nákladnější léčbu.

Phenytoin je antiepileptikum nejdéle užívané v léčbě NB. Jeho účinek je založen na blokádě Na kanálů, stabilizaci axonální membrány se snížením spontánní ektopické aktivity a presynaptickou inhibicí uvolňování glutamátu. Randomizovaných studií je málo a výsledky jsou částečně rozporné, nicméně analgetický účinek byl prokazatelný [27,29,47]. Phenytoin se podává dvakrát denně. Orientační celková dávka je 20 mg/kg, v léčbě bolesti se ale začíná malou dávkou 50–100 mg, která se zvyšuje v týdenních intervalech až do dosažení účinku nebo nesnášenlivosti. Výskyt nežádoucích účinků je častý, jedná se především o toxickou encefalopatii s mozečkovou dysfunkcí, somnolencí nebo poruchami chování. Častá je nauzea, zvracení, závratě, bradykardie a poruchy vedení vzruchu, hyperplazie dásní při delším podávání. Méně často se vyskytuje závažná hepatotoxicita, nefrotoxicita, alergické kožní reakce, hyperglykémie a hyperkalcémie. Vzácné jsou poruchy krvetvorby. Phenytoin je teratogenní. Lékové interakce jsou četné, zvyšuje toxicitu antiarytmik a hepatotoxických látek. Významná je indukce jaterních mikrosomálních enzymů, která vede k poklesu hladiny carbamazepinu a primidonu, snižuje účinek perorálních kontraceptiv a antikoagulancií. Stejným mechanismem dochází k poklesu hladin phenytoinu při podávání jiných induktorů, zejména antiepileptik a benzodiazepinů. V současné době se vzhledem k četným nežádoucím účinkům a lékovým interakcím používá stále méně. Patří k lékům druhé řady, které se používají u rezistentních případů.

Ostatní antikonvulziva se používají v léčbě neuropatické bolesti jako léky druhé volby v terapeuticky rezistentních případech, v kombinační léčbě a v případech kontraindikací jiných léčiv. Jejich účinnost rovněž nebyla zcela přesvědčivě doložena v randomizovaných klinických studiích. Do této skupiny patří především kyselina valproová, lamotrigin a topiramát.

Kyselina valproová je antikonvulzivum II. generace používané především v léčbě primárně generalizovaných forem epilepsie a v profylaxi migrény. Interferuje s metabolismem GABA, vede k vzestupu její koncentrace v CNS, a tím posiluje centrální inhibiční mechanismy. Výsledky klinických studií s kyselinou valproovou v léčbě neuropatické bolesti jsou neuspokojivé nebo rozporné, proto nelze valproát k běžné léčbě doporučit [24,33]. Celková dávka pro dospělého je 900–1 200 mg, dávka se zvyšuje opatrně v týdenních intervalech z počátečních 300–600 mg na noc. Nežádoucí účinky jsou časté, převážně jde o gastrointestinální obtíže. Vzácnější jsou trombocytopenie, krvácivé projevy, hepatopatie, pankreatitida a alopecie.

Lamotrigin je antiepileptikum snižující tvorbu excitačních aminokyselin v CNS, dále blokuje napěťově řízené sodíkové kanály. Je účinný na parciálně a sekundárně generalizované epileptické záchvaty. Byla prokázána jeho účinnost u postherpetické neuralgie a bolestivé diabetické neuropatie [28,48]. Dávka lamotriginu se zvyšuje velmi pomalu, ve dvoutýdenních intervalech, neboť hrozí vznik morbiliformního exantému. Celková dávka dosahuje 200–400 mg, nejdůležitější lékovou interakcí je inhibice metabolismu lamotriginu kyselinou valproovou. Při kombinaci obou léčiv je nutné snížit dávku lamotriginu na méně než polovinu, obvykle se aplikuje 100–200 mg lamotriginu každý druhý den. Kromě exantému se mohou vyskytnout příznaky centrální toxicity – vertigo, diplopie, ataxie, somnolence.

Topiramát je nový typ antiepileptika – chemicky sulfamátový derivát substituované fruktózy. Působí několika různými mechanismy, které zahrnují napěťově dependentní blokádu sodíkových kanálů, snížení aktivity excitačních aminokyselin a zvýšení účinku GABA. Topiramát antagonizuje aktivaci kainát/AMPA subtypu excitačního glutamátového receptoru, avšak neantagonizuje NMDA receptory. Jeho antiepileptické spektrum je tedy široké a je účinný i v případech rezistentních na jinou léčbu. Účinnost v léčbě neuropatických bolestí nebyla dosud ověřena, lze ji však předpokládat. Léčba se zahajuje malou dávkou 25–50 mg na noc, která se v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech zvyšuje až do 200–400 mg ve dvou dávkách. Nežádoucí účinky jsou především centrální – závratě, ataxie, nystagmus, somnolence a psychopatologické symptomy. Dále se vyskytuje urolitiáza a leukopenie.

Ostatní podpůrná medikace neuropatické bolesti

Lokální anestetika [49,50] a některá antiarytmika působí blokádu membránových Na kanálů, jejichž zvýšená koncentrace a anomální složení jsou hlavním mechanismem vzniku NB při postižení periferního nervového systému (segmentální demyelinizace, trauma). Jsou účinné zejména na ostrou, paroxysmální bolest neuralgického charakteru. Patří sem především lidocain, trimecain a mexiletin. Účinnost léčby je vhodné předem testovat i.v. infuzí s obsahem trimecainu. Velmi výhodná je lokální aplikace anestetik formou gelu, nebo lépe náplasti (vysoká finanční náročnost), při této léčbě odpadají systémové nežádoucí účinky [51]. Před zahájením podávání mexiletinu je nutná kardiologická konzultace, používá se depotní forma 1–2x 400 mg/den (max. 1 200 mg), nežádoucí účinky kardiální (bradykardie) i centrální (vertigo, nystagmus, tinnitus, kognitivní poruchy) jsou ale časté [52,43].

Prokázanou účinnost v léčbě neuropatických bolestí mají rovněž agonisté centrálních a2-receptorů. Působí nejspíše na zakončeních sestupných bolest inhibujících drah v zadním míšním rohu. Jejich působení je ale širší, mají vliv na regulaci svalového tonu a autonomní nervový systém. Tyto účinky jsou při léčbě bolesti podkladem pro vznik četných nežádoucích účinků. Centrální myorelaxans tizanidin má v dávkách 12–24 mg prokazatelný analgetický účinek, který je ale provázen vedlejšími nežádoucími účinky vzhledem k potřebě vysokých dávek [53]. Mezi centrální myorelaxancia patří rovněž baclofen, který však působí jiným mechanismem – jde o agonistu GABAB receptoru, který působí jako agonista inhibičních interneuronů v nocicepčním i motorickém systému. Dávka se zvyšuje pomalu po 5 mg až na 30–60 mg/den. K nežádoucím účinkům patří hypotenze, svalová hypotonie a somnolence. Je kontraindikován u epilepsie, opatrnost je nutná zvláště u pacientů s onemocněním jater, ledvin, gastrointestinálního traktu a ve vyšším věku.

Clonidin je znám jako antihypertenzivum, v léčbě bolesti je účinný při p.o., i.v. i epidurálním podání. Systémové podání je z hlediska indikace léčby bolesti spíše výjimečné, celková dávka je pak 0,25 mg 1–2x denně. Hlavním nežádoucím účinkem je pokles tlaku, bradykardie, somnolence a únavnost. Podobný účinek má i prazosin, u kterého hrozí závažná ortostatická hypotenze, zejména po první dávce. Dávkování se titruje velmi pozvolna po 0,5 mg na 3–20 mg/den ve třech dávkách [43].

Přestože jsou blokátory NMDA receptorů účinné v modelech NB, jejich klinické použití zůstává stále vyhrazeno pro rezistentní případy v centrech léčby bolesti. Jsou indikovány zejména při průkazu dynamické mechanické alodynie a alodynie provokované časovou sumací taktilních podnětů (fenomén rozhořívání). Tyto jevy se považují za průkaz zvýšené excitability glutamátových synapsí v zadním míšním rohu – centrální senzibilizace. Ketamin je anestetikum navozující disociativní anestezii. V léčbě NB se používá především v i.v. infuzích, doporučovaná dávka se pohybuje od 0,5 mg až 1 mg/kg podle odezvy pacienta při sledování vědomí a oběhových parametrů. Výhodná je kombinace ketaminu s benzodiazepinovými farmaky jako prevence možných halucinací, při léčbě NB používáme v jedné infuzi s ketaminem clonazepam v dávce 0,5–1 mg. Hlavním rizikem je vzestup systémového i nitrolebního tlaku, časté jsou halucinace a delirantní stavy. Objevují se i reference o perorálním podávání ketaminu v dávce 20–100 mg/den, v ČR však  není dostupný [54]. Z dalších látek této skupiny lze jmenovat amantadin (dopaminergní antiparkinsonikum, virostatikum) a memantin. Lze je podávat perorálně, k nežádoucím účinkům patří gastrointestinální iritace, vzácně toxické psychózy z dopaminové stimulace mesolimbického systému (amentní stavy, halucinace). Ostatní látky z této skupiny mají dosud jen teoretický význam – dextromethorphan (v nízké dávce užíván jako antitusikum) a methadon (anodynum s NMDA inhibičním účinkem) [55,56].

K pomocným léčivům u neuropatické bolesti se řadí rovněž kortikosteroidy. Mají význam zejména u stavů, kde lze předpokládat kompresi nebo edém nervu. Používá se především dexamethason v dávce do 10 mg nebo prednison v dávce 80–100 mg/den při respektování četných kontraindikací dlouhodobého podávání kortikosteroidů.

Doporučený algoritmus léčby neuropatické bolesti

1. léčba základního onemocnění

2. vhodné analgetikum v kombinaci s tricyklickým antidepresivem (podle profilu nežádoucích účinků a kontraindikací) 

3. alternativou je antikonvulzivum

– carbamazepin, zejména k potlačení ostré šlehavé bolesti,

– gabapentin, zejména při selhání nebo kontraindikaci carbamazepinu,

– léky druhé volby: lamotrigin, phenytoin, topiramát

4. lokální léčba (lidocain, trimecain, kapsaicin)

5. pozitivní test s trimecainem i.v.: nasazení mexiletinu

6. pozitivní test s fentanylem: depotní anodyna

7. invazivní léčba

– lokální nervové a epidurální bloky

– spinální neuromodulace

– chirurgická léčba

Podpořeno výzkumným záměrem UK 2. LF č.: 111300003.

Literatura