Nízkodávkovaná vaginální estrogenní terapie v postmenopauze se zaměřením na urogynekologii

Pozdní orgánové a metabolické projevy absence ovariálních estrogenů se objevují většinou velmi pomalu, často až s odstupem několika let po vynechání jejich produkce. Velmi častými následky deficitu estrogenů v postmenopauze a v seniu jsou urogynekologické problémy (symptomy urogenitální atrofie, urgentní a stresová močová inkontinence, recidivující uroinfekce). Lokálně aplikované estrogeny působí příznivě na kvalitu prokrvení i trofiku pochvy a dolních močových cest, přičemž nestimulují endometrium k proliferaci a nezpůsobují nežádoucí děložní krvácení. Vaginálně aplikované malé dávky estrogenů v postmenopauze prokazatelně příznivě působí v prevenci i léčbě všech následků deficitu estrogenů v urogenitální oblasti.

Epidemiologie a etiologie klimakteria a postmenopauzy

Stále větší počet žen se v současnosti dožívá vysokého věku, jen u nás se průměrný věk ženské populace za posledních 10 let významně zvýšil a blíží se k hranici 80 let. Moderní diagnosticko-terapeutické postupy, ale i vnímání mnoha fyziologických i patologických změn je významně ovlivněno pojmem kvality života, která je definována jako komplexní pocit fyzického, psychického a sociálního zdraví. V kontextu s touto definicí jsou změny související s klimakteriem a postmenopauzou velmi aktuálním individuálním kvalitativním problémem každé ženy [1].

Fyziologické období menopauzy (tj. poslední menstruační krvácení) nastává okolo 50. roku života. V životě současné ženy to tedy znamená, že i více než třetinu života může prožít v období po přechodu (tj. v postmenopauze a v seniu), kdy prochází celou řadou přirozených změn, jejichž výskyt obvykle přímo souvisí s nedostatečnou sérovou koncentrací ženských pohlavních hormonů. Pod pojmem menopauza se sice obvykle myslí spontánní vynechání hormonální aktivity v závislosti na věku, ale přechod může nastat i následkem chirurgického odnětí vaječníků v době i dlouho před padesátým rokem života při jedné z nejčastěji ve světě prováděných operací vůbec – při hysterektomii s oboustrannou ovarektomií [2].

Pod pojmem klimakterium se rozumí období života ženy, které nastává po vyčerpání funkce vaječníků s následným sekundárním vzestupem hladin gonadotropinů. Přitom se udržuje relativně stabilní sérová koncentrace mužských pohlavních hormonů, které získávají klinickou převahu, a jejich zevní vliv na organismus ženy je stále více patrný. Dostatečná hladina androgenů (zejména dehydroepiandrosteronu) je podmínkou vitality a celkového dobrého pocitu žen v premenopauze, tento efekt androgenů v postmenopauze však není prokázán [3]. Periferní konverze androgenů na estrogeny je minimální a nestačí kompenzovat deficit v produkci samotných estrogenů v ovariích.

Symptomy klimakteria

Komplex příznaků souvisejících s nedostatkem hormonů produkovaných vaječníky (zejména estrogenů) se nazývá klimakterický syndrom. Mezi jeho typické projevy patří komplex vegetativních potíží: návaly horka (postihují v tomto období v různé intenzitě až 75 % žen), pocení, palpitace, arytmie, bolesti hlavy, migréna, závratě, nespavost, podrážděnost, nesoustředěnost, deprese a další psychické poruchy.

Symptomy postmenopauzy

Pozdní orgánové a metabolické projevy absence ovariálních estrogenů se objevují většinou velmi pomalu, často až s odstupem několika let po vynechání jejich produkce. Mezi typické pozdní následky nedostatku estrogenů patří osteoporóza, která je spojena s vyšším rizikem vzniku fraktur krčku stehenní kosti a obratlových těl [4]. Velmi častými následky deficitu estrogenů v postmenopauze a v seniu jsou urogynekologické problémy (symptomy urogenitální atrofie sui generis, urgentní a stresová močová inkontinence, uroinfekce) [5].

Lokální estrogenní terapie

Základní cestu úpravy všech výše uvedených důsledků nedostatku ženských pohlavních hormonů po přechodu představuje substituční léčba, která dodává organismu chybějící estrogeny. Pro ženy, které trpí dominantně symptomy urogenitální atrofie, jsou již delší dobu v postmenopauze a odmítají krvácení z dělohy nebo některá rizika celkového podávání estrogenů, je velmi výhodná lokální aplikace tablet, čípků nebo krému s estrogeny do pochvy.

Nedávno publikované závěry studií WHI (Women´s Health Initiative) prezentovaly některá zdravotní rizika související se systémovou hormonální substituční terapií v postmenopauze [6, 7]. Původním cílem studií bylo definovat dlouhodobý efekt hormonální substituční terapie na prevenci srdečních a cévních chorob a zlomenin krčku kosti stehenní, a to za důkladného monitorování všech potenciálních rizik, která s léčbou souvisejí. Ženám s dělohou byla podávána estrogen-progestinová terapie (známý efekt progestinu na ochranu endometria) a ženám po hysterektomii terapie samotným estrogenem. Studie WHI byly započaty v roce 1991 a obě byly předčasně ukončeny (2002 a 2004), protože u pacientek léčených substituční terapií bylo prokázáno eticky dále neakceptovatelné zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu při statisticky nevýznamném snížení rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění.

Předčasná publikace těchto překvapivých závěrů studií WHI vedla rychle k výrazné redukci preskripce systémové hormonální substituční terapie v celém světě. Důsledkem toho je větší důraz kladený v současnosti na bezpečnost lokální vaginální aplikace estrogenů pro léčbu urogynekologických potíží v postmenopauze. Tato substituční léčba je efektivní a její vliv je uplatňován cestou zlepšení urogenitální trofiky, což lze dobře dokumentovat například studií, která prokazuje zvýšení maturačního (v 90 % případů) a karyopyknotického indexu (v 74 % případů) ve vaginální cytologii po léčbě ve srovnání se stavem před léčbou [8].

Bezpečnost vaginální estrogenní terapie je studiemi opakovaně prokázána. Hlavní parametry bezpečnosti představují nezvyšující se endometrium v ultrasonografickém obraze a nepřítomnost krvácení z dělohy [9]. Reprezentativní výsledky poskytují zejména studie hodnotící výše uvedené parametry po dlouhodobé aplikaci 0,5 mg estriolu [10] i 25 mg 17-b estradiolu [11], které jsou v našich podmínkách běžně používány v prevenci a terapii celého komplexu důsledků urogenitální atrofie.

Základní zásadou při dávkování léčby je respektování individuálních potřeb pacientek. Estriol se obvykle podává ve formě vaginálních čípků nebo krému v dávce 0,5 mg denně iniciálně po dobu 2–4 týdnů a poté se aplikuje udržovací dávka 2–3krát týdně. Maximální plazmatické koncentrace se docílí v průběhu 1–2 hodin po vaginálním podání, téměř všechen estriol (90 %) se váže na plazmatický albumin a vylučuje se hlavně v konjugované formě močí.

17-b estradiol se zpravidla podává v dávce 25 mg denně iniciálně po dobu 2 týdnů a poté se využívá dlouhodobá udržovací léčba 2krát týdně. Maximální plazmatické koncentrace estradiolu je dosaženo po přibližně 7 hodinách po vaginální aplikaci. Hladiny estrogenů pozorované v průběhu 12 týdnů podávání nevykazují žádnou kumulaci estronu a zjištěné hodnoty koncentrace estradiolu se pohybují v rámci postmenopauzálních hodnot. Metabolity se vylučují primárně močí jako glukuronidy a sulfáty.

Kontraindikaci léčby vaginálními estrogeny představuje zejména hluboká žilní trombóza, estrogen-dependentní zhoubný nádor, neverifikované abnormální krvácení z dělohy a těhotenství.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou jsou minimální. Výjimečně se vyskytuje svědění v pochvě a napětí prsou, ale oba tyto nežádoucí účinky obvykle po několika týdnech terapie spontánně vymizí.

Efektivita a bezpečnost vaginálně aplikovaného estradiolu i estriolu je ve výše uvedených dávkách srovnatelná, což bylo opakovaně prokázáno [12, 13].

Prevence a terapie symptomů urogenitální atrofie

Urogenitální atrofie je pozdním příznakem menopauzy a bývá často nedostatečně diagnostikována a léčena. Zvyšující se počet žen však odmítá pasivní přijímání symptomů urogenitální atrofie, které mají konsekvence nejen v oblasti sexuality a kvality života vůbec, ale i v riziku vzniku močové inkontinence a recidivujících uroinfekcí. Vzhledem k možnostem substituce většina žen v současnosti akceptuje postmenopauzu s neutrálními pocity a jen málo z nich vidí život po přechodu bez menstruace vysloveně negativně [14].

Po menopauze nastává postupná atrofie a pokles elasticity pokožky, což vede k zevně viditelným projevům stárnutí organismu. Pomalu se objevují i známky urogenitální atrofie, která je typickým problémem žen v postmenopauze a v seniu. Projevuje se vaginálním dyskomfortem se suchostí, svěděním a pálením poševní sliznice, dyspareunií, vaginismem či krvácením po pohlavním styku z mechanických traumat poševní stěny [15]. Tyto symptomy jsou způsobeny ztenčením, zúžením a fragilitou poševní sliznice, která ztrácí schopnost zvlhčovat poševní prostředí.

Estrogenní deficit má vliv i na sexualitu ženy. Po menopauze klesá frekvence sexuálních fantazií, orálního styku a zejména vaginálního pohlavního styku. Za hlavní příčinu tohoto stavu považují postmenopauzální ženy nedostatečnou poševní lubrikaci a vyšší výskyt poševních infekcí v důsledku urogenitální atrofie [16]. Pokud je sexuální dysfunkce následkem atrofických změn výrazná, vede to až ke koitální abstinenci, která dále zhoršuje pocit „poševního zdraví" [17]. Je prokázáno, že koitálně aktivní ženy mají mírnější symptomy urogenitální atrofie než ženy abstinující [18]. Při léčbě vaginálně aplikovanými estrogeny nastává relativně rychlá úleva od suchosti, pálení a svědění pochvy, postupně se zlepšuje kvalita poševní sliznice a zvětšuje se množství produkovaného sekretu, který zvlhčuje poševní prostředí a zabraňuje nepříjemným problémům při pohlavním styku [13].

Subjektivní příznaky urogenitální atrofie se mohou objevit dříve, než jsou viditelné objektivní známky na vulvě a pochvě při gynekologickém vyšetření. Významnější nepříjemné urogenitální symptomy se vyskytují u diabetiček a obézních [19]. Přestože je urogenitální atrofie častým problémem postmenopauzy, převážná většina starších žen má minimální klinické symptomy. Jejich vznik je kromě estrogenního deficitu podmíněn individuálními dispozicemi [20]. Provedení epidemiologických studií zkoumajících prevalenci urogenitálních symptomů v postmenopauze je obtížné, v literatuře se vyskytují ojediněle a jejich výsledky jsou často divergentní [10, 21].

Dostatečné klinické zmírnění symptomů urogenitální atrofie bylo statisticky prokázáno několika studiemi kontrolovanými placebem. Požadované zlepšení symptomů se dostavilo například u 60 % žen léčených vaginálními tabletami s 25 mg 17-b estradiolu [22] a u 68 % žen vaginálně léčených 1 mg estriolu [23].

Prevence a terapie recidivujících infekcí dolních močových cest

Mezi typické pozdní symptomy postmenopauzy a senia patří i atrofie estrogen-senzitivních tkání uretry a močového měchýře s následným snížením imunity sliznice dolních močových cest. V období po přechodu se proto výrazně zvyšuje počet žen s recidivujícími uroinfekcemi, jejichž prevalence ve věku okolo 70 let dosahuje 30–40 % [24]. Estrogeny v premenopauze podporují osídlení pochvy laktobacily, které přeměňují glykogen na kyselinu mléčnou, a tím udržují v pochvě nízké pH, které je zodpovědné za inhibici růstu mnoha uropatogenů. V postmenopauze mizí v důsledku estrogenního deficitu laktobacily a zvyšuje se pH poševního prostředí. Pochva se osidluje enterobakteriemi, které jsou obvyklými původci zánětů dolního močového traktu. Další příčinou zvýšeného rizika vzniku uroinfekcí v postmenopauze je pokles tloušťky vrstvy mukopolysacharidu na povrchu urotelu, což umožňuje zvýšit adhezivitu bakterií k sliznici dolních močových cest. Riziko recidivujících uroinfekcí v postmenopauze spočívá zejména ve vzestupu infekce na horní močové cesty a parenchym ledvin, což může ve vyšším věku představovat závažný zdravotní problém [25, 26].

Management léčby rekurentní infekce dolního močového traktu musí vždy bezpodmínečně obsahovat prvky prevence hrozící recidivy. Pravidelná aplikace lokálních vaginálních estrogenů posiluje odolnost a obranyschopnost estrogen-senzitivních tkání uropoetického traktu (sliznice uretry a trigona močového měchýře), což má za následek významné snížení výskytu recidivujících uroinfekcí u žen v postmenopauze. Ve studii Raze a Stamma [27] byla po aplikaci vaginálního estriolu u žen s rekurentními uroinfekcemi prokázána statisticky nižší incidence recidiv ve srovnání s placebem. U 61 % léčených žen se v pochvě znovu objevil laktobacil a snížilo se pH. Obdobné výsledky prezentují i další autoři [28].

Metaanalýza několika kvalitních randomizovaných studií z posledních třiceti let 20. století, které se zabývaly vlivem estrogenní suplementace na prevenci recidivujících infekcí dolních močových cest v postmenopauze, prokázala statisticky signifikantně vyšší účinnost estrogenů ve srovnání s placebem. Nejpřesvědčivější výsledky byly přitom zaznamenány ve skupině vaginální aplikace estrogenů [29].

Prevence a terapie stresové inkontinence

Stresová inkontinence představuje nechtěný únik moči v situaci, kdy intravezikální tlak převýší maximální uzavírací uretrální tlak, a to bez současné kontrakce detruzoru. Moč tedy uniká obvykle v malém množství při fyzické aktivitě, sportu, při běhu, kašli, při kýchání apod.

Její příčina je obvykle multifaktoriální, dominují zejména mechanické faktory, ale urogenitální atrofie má v procesu manifestace stresové inkontinence zpravidla poslední potencující vliv. Symptomy se objevují často již v premenopauze, ale v postmenopauze většinou nastává jejich další zhoršení [30]. Hlavní příčiny zhoršení symptomů stresové inkontinence v postmenopauze spočívají v poklesu uretrální rezistence následkem atrofie její mukózy a submukózy, v poklesu hrdla močového měchýře vlivem snížení elasticity uretrálních závěsných ligament a ve snížení kontraktility periuretrálních svalových vláken při stresu.

Pochva i uretra mají společný embryonální základ, a proto se při léčbě estrogeny zlepšuje prokrvení v kapilárních plexech močové trubice a zvyšuje se vrstva urotelu. To by mělo vést k vzestupu uretrálního uzavíracího tlaku a ke zmírnění příznaků zejména stresové inkontinence. Subjektivní efektivita této léčby je studiemi opakovaně prokázána, ale standardní objektivní kritérium hodnocení úspěchu pomocí některé vyšetřovací metody (urodynamika, ultrasonografie apod.) dosud neexistuje [31]. Vaginální estrogeny jsou v mnoha studiích podávány v kombinaci s a-sympatomimetiky. Efektivita této kombinace léčiv je rovněž diskutabilní [32]. Estrogeny zvyšují efektivitu působení a-sympatomimetik pravděpodobně cestou zvýšení počtu a senzitivity a-adrenergních receptorů v uretře a v hrdle močového měchýře [33]. Lokální aplikace estrogenů by měla být v zájmu zlepšení trofiky urogenitálního traktu podávána i před chirurgickou terapií stresové inkontinence u žen v postmenopauze.

Metaanalýza randomizovaných studií publikovaných v letech 1969–1992 a zkoumajících vliv estrogenní terapie na symptomy stresové i urgentní močové inkontinence statisticky prokázala subjektivní zmírnění potíží u všech sledovaných pacientek, přičemž jako jedna z mála prací poukázala na zvýšení maximálního uretrálního uzavíracího tlaku (MUCP) u žen trpících stresovou inkontinencí [15].

Výsledky studií WHI nedokumentují efekt systémově podávané hormonální substituční terapie v postmenopauze na redukci rizika vzniku močové inkontinence [34]. Užívání systémových estrogenů je tudíž obhajitelné pouze v případě zmírnění klimakterických vegetativních symptomů, přičemž pro zmírnění příznaků inkontinence lze efektivně využít vaginálně aplikované estrogeny. Vliv na redukci symptomů stresové inkontinence u žen užívajících systémovou estrogenní substituční terapii nebyl prokázán ani v recentně publikované metaanalýze [35].

Prevence a terapie urgentní inkontinence

Urgentní inkontinence (hyperaktivní měchýř) představuje nechtěný únik často většího množství moči v důsledku silného a neovladatelného nucení k mikci. Dělí se na formu motorickou, která je spojena s hyperreflexií detruzoru, a senzorickou, pro kterou je typická zvýšená senzitivita močového měchýře. V klinickém obraze urgentní inkontinence se vedle urgencí vyskytují i polakisurie a nykturie.

Pro senzorickou urgentní inkontinenci je typický únik většího množství moči následkem náhlého a neovladatelného nucení k mikci. Vzniká obvykle až ve vyšším věku (typicky v postmenopauze a v seniu) a výrazně omezuje jakékoli aktivity postižených žen [36]. Příčinou potíží je atrofie stěny močového měchýře a z toho vyplývající abnormální vnímání jeho náplně v důsledku patologické senzitivity receptorů registrujících dilataci měchýře.

Mechanismy působení estrogenů byly popsány již v kapitole o léčbě stresové inkontinence. Pro léčbu urgentní inkontinence platí všechny popsané možnosti působení. Při respektování kontraindikací je tato léčba vhodná v kombinaci s anticholinergiky u mnoha postmenopauzálních žen s urgentní inkontinencí [37]. Ani placebem kontrolovaná studie ovšem neprokázala žádnou měřitelnou hodnotu testu (např. parametry urodynamického vyšetření), která by objektivizovala prokázané zlepšení symptomů hyperaktivního detruzoru [38]. Za objektivní měřítko zmírnění potíží lze považovat snížení frekvence mikcí v průběhu 24 hodin, které je dokumentováno ve studii švédských autorů [39]. Kombinovaná terapie urgentní inkontinence (vaginální estrogeny a anticholinergika) dosahuje často podstatně vyššího efektu a obvykle umožňuje redukci dávek anticholinergik, což vede ke zmírnění výskytu jejich nežádoucích účinků, které představují hlavní důvod přerušení i do té doby efektivní léčby hyperaktivního měchýře.

Závěrem je nutno poznamenat, že první zmínky o využití estrogenů v léčbě močové inkontinence byly publikovány Salmonem již v roce 1941 [40], ale princip působení této terapie dosud není spolehlivě a jednoznačně objasněn. Přesto lze v léčbě s úspěchem využít zejména malých dávek vaginálních estrogenů, a to minimálně jako podporu ostatních kauzálních metod léčby obou zmíněných typů (stresové i urgentní) močové inkontinence.

Vaginální estrogeny před gynekologickými a urogynekologickými operacemi

Do souboru klinických příznaků souvisejících s nedostatkem estrogenů v postmenopauze patří i klesající elasticita závěsných děložních vazů, což vede k manifestaci prolapsu dělohy. Pokles elasticity poševní stěny je následován rozvojem cystokély a rektokély. Lokálně aplikované estrogeny v přípravě před vaginálními operacemi pro pokles dělohy a poševních stěn normalizují atrofickou poševní sliznici a mají příznivý efekt na průběh operace a pooperační hojení. Hlavní důvod této hormonální předoperační přípravy spočívá v riziku recidivy poklesu po primární operaci, které dosahuje podle renomované studie Olsena a kol. [41] až 29 %. Estrogeny se podávají v plných terapeutických dávkách obvykle 6 týdnů před operací [42] a poté v udržovacích dávkách i dlouhodobě po operaci [43]. Předoperační podávání vaginálních estrogenů má u žen v postmenopauze příznivý efekt na snížení rizika vzniku protruze TVT pásky (volně uložené pásky pod distální uretrou) atrofickou poševní stěnou po této antiinkontinentní operaci [44].

Závěr

Cílem lékařské péče o ženu v klimakteriu a postmenopauze by v souladu se současnými nároky měla být snaha o maximální redukci rozmanitých klimakterických příznaků, které způsobují ženě výrazný akutní dyskomfort. Stejně významná je i prevence dlouhodobých následků estrogenního deficitu (například urogenitální atrofie se všemi důsledky: dyspareunie, recidivující uroinfekce, močová inkontinence), které vedou k nežádoucímu snížení kvality života. Zvýšení kvality života žen v klimakteriu a v postmenopauze pomocí co nejbezpečnější léčebné modality je neoddiskutovatelnou výzvou současnosti.