Nízkomolekulární hepariny a terapie akutních koronárních syndromu – současný stav
Nízkomolekulární hepariny (LMWH) jsou heterogenní směsi kratších heparinových řetězcu vznikajících chemickou depolymerací nefrakcionovaného heparinu. U LMWH, podobně jako u nefrakcionovaného heparinu (UNF), je antikoagulační účinek podmíněn aktivací trombinu. Kratší heparinové řetězce nejsou schopné současně vázat antitrombin i trombin, a proto neinhibují faktor IIa. Krátké heparinové řetězce jsou ve srovnání s UFH v mnohem menší míře vázány na plazmatické bílkoviny a buněčné povrchy, proto mají delší plazmatický poločas s predikovatelným antikoagulačním účinkem úměrným dávce bez nutnosti častého monitorování. článek podává přehled o možnostech použití LMWH v léčbě akutních koronárních syndromu.
Úvod
Tento článek je krátkým shrnutím používání nízkomolekulárních heparinu v léčbě akutního koronárního syndromu se zaměřením na nestabilní anginu pectoris (NAP) a infarkt myokardu bez elevací úseku ST (NSTEMI). Oba syndromy jsou duvodem 2 až 2,5 milionu hospitalizací za rok v celosvětovém měřítku a podle údaju European Heart Survey je 6měsíční mortalita akutního koronárního syndromu (NAP, STEMI, NSTEMI) 13 %. Existují tedy objektivní duvody pro další zlepšování zavedených terapeutických postupu. Jako nejperspektivnější se v současnosti ukazuje být kombinace nových farmakologických postupu (nízkomolekulární hepariny, přímé inhibitory trombinu, blokátory destičkových glykoproteinu IIb/IIIa) a koronární intervence (PCI).
Patofyziologie akutních koronárních syndromu
Akutní koronární syndromy vznikají v 90 % případu na podkladě obliterující trombózy větší epikardiální arterie v místě ruptury nebo eroze nestabilního aterosklerotického plátu. Výsledný klinický obraz pak závisí na stabilitě trombu, a dalších patofyziologických mechanismech významně ovlivňujících rozsah ischémie postižené oblasti myokardu (spasmus věnčité tepny, distální embolizace plátu, kolaterální zásobení, aktuální metabolický stav ohroženého myokardu, aktivita endogenních trombolytických procesu).
V místě poškození cévní stěny probíhají současně 2 děje: 1. adheze a aktivace destiček, 2. aktivace zevního systému koagulační kaskády tkáňovým faktorem uvolněným z destabilizovaného plátu [1–3]. Oba procesy neprobíhají paralelně, ale vzájemně se prolínají. Na povrchu aktivovaných destiček dochází k významnému urychlení koagulační kaskády a změna konformace povrchových glykoproteinu IIb/IIIa umožňuje vazbu výsledného produktu koagulační kaskády fibrinu s přemostěním sousedících trombocytu. Stabilita trombu je dána obsahem fibrinu. Obsah fibrinu je úměrný intenzitě aktivace koagulačního systému, která závisí na složení aterosklerotického plátu, a hmot, které jsou v kontaktu s cirkulující krví po jeho destabilizaci. V případě selhání endogenního trombolytického systému a nedostatečně vytvořeného kolaterálního řečiště podléhá oblast myokardu zásobená odpovídající cévou nekróze, jejíž velikost a velikost oblasti tzv. omráčeného myokardu určují stupeň omezení funkce levé komory, a tím i prognózu pacienta.
Podle této představy byly od konce sedmdesátých let vyvíjeny postupy, které by umožnily přerušení řetězu procesu vedoucích k ireverzibilnímu poškození kardiomyocytu.
Nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární hepariny
Heparin, anionický polysacharid obsahující zbytky kyseliny uronové, byl objeven McLeanem v roce 1916 [4]. Nefrakcionovaný heparin (UFH), tak jak je používán v klinické praxi, je heterogenní směs polysacharidových řetězcu ruzné molekulové hmotnosti v rozmezí od 3 000 do 40 000 daltonu (Y 45 monosacharidových jednotek). Samotný heparin má minimální antikoagulační účinky. Tento jeho účinek je podmíněn přítomností dalšího kofaktoru, který Abilgaard v roce 1968 pojmenoval antitrombin (AT). Vazbu antitrombinu na heparin umožňuje specifická pentasacharidová sekvence. Následná konformační změna antitrombinu vede až k tisícinásobnému zvýšení jeho antiproteázového účinku. Ne všechny heparinové řetězce, přibližně jedna třetina z podaného množství, obsahují tuto pentasacharidovou sekvenci, a mají tedy antikoagulační účinek. Inaktivace trombinu (faktor IIa) vyžaduje současnou vazbu IIa a antitrombinu na jednu molekulu heparinu (obr. 1). Tato reakce si vyžaduje heparin tvořený minimálně 18 monosacharidovými jednotkami. Kratší molekuly trombin neinhibují, zachovávají si však schopnost inhibovat faktor Xa.
Nefrakcionovaný heparin inhibuje faktory IIa i Xa. Přesto má jeho praktické použití několik závažných nedostatku, které jsou shrnuty v tab. 1. Dlouhé molekuly UFH se nepředvídatelně váží na řadu proteinu přítomných v plazmě, na destičky, buňky endotelu a makrofágy [5]. Výsledkem těchto interakcí je výrazná variabilita antikoagulačního účinku s nutností častého monitorování a úpravy dávkování. Jedním z proteinu inhibujících účinek heparinu je destičkový faktor 4. Prasklý plát s aktivovanými trombocyty tak muže být paradoxně místem, které je vuči antikoagulačnímu účinku heparinu rezistentní. Další podstatnou nevýhodou UFH je jeho neschopnost inaktivovat trombin vázaný na fibrin s nepříjemnou reaktivací koagulačního systému po náhlém přerušení terapie (rebound fenomén).
Nízkomolekulární hepariny (LMWH) jsou heterogenní směsí kratších heparinových řetězcu, které vznikají chemickou nebo enzymatickou depolymerací nefrakcionovaného heparinu. Jejich pruměrná molekulová hmotnost je v rozmezí 4 500–6 000 daltonu. Není to však jenom délka řetězce, kterou se vzájemně výchozí a konečný produkt odlišují. Během specifického procesu depolymerace dochází k modifikaci monosacharidových jednotek v místech štěpení a ke tvorbě nových koncových skupin, kterými se jednotlivé komerčně dostupné nízkomolekulární hepariny vzájemně liší. Výsledkem je ruzná biologická aktivita finálních produktu (schopnost vázat trombin, uvolňovat TFPI, interakce s heparinovým kofaktorem II, uvolňování PAI-1, ovlivňování adheze destiček, farmakokinetické vlastnosti, inaktivace protaminem).
U LMWH je podobně jako u nefrakcionovaneho heparinu antikoagulační účinek podmíněn aktivací trombinu. Kratší heparinové řetězce (<18 monosacharidových jednotek), kterých je ve směsi 50–75 %, nejsou schopné vázat antitrombin i trombin současně, a proto faktor IIa neinhibují. Inaktivace faktoru Xa je zachována, a to i v případě, že je faktor Xa vázán na fosfolipidovou membránu destiček. Všechny řetězce nefrakcionovaného heparinu jsou delší než 18 monosacharidových jednotek, proto je poměr aktivity anti-Xa k aktivitě anti-IIa 1 : 1. U nízkomolekulárních heparinu je tento poměr 2 : 1 až 4 : 1.
Hlavní výhodou nízkomolekulárních heparinu je, že inhibicí faktoru Xa „ve vyšším patře" koagulační kaskády dochází ke zbrzdění rozjezdu celého systému hned na jeho počátku. Na každé úrovni koagulační kaskády totiž dochází k amplifikaci předchozího stupně; proto relativně malé množství faktoru Xa vede k produkci velkého množství faktoru IIa. Inhibice faktoru Xa je tedy předpokladem efektivnějšího antikoagulačního účinku.
Krátké heparinové řetězce jsou ve srovnání s UFH v mnohem menší míře vázány na plazmatické bílkoviny a buněčné povrchy, proto mají delší plazmatický poločas s lépe předvídatelným antikoagulačním účinkem, který je úměrný dávce. LMWH jsou také méně vázány na destičky a jejich faktoru 4, čímž se vysvětluje nižší incidence heparinem indukované trombocytopenie.
řetězce LMWH jsou primárně vylučovány ledvinami, je tedy duležité počítat s prodloužením biologického poločasu u nemocných s renální insuficiencí [6].
Nízkomolekulární hepariny u akutních koronárních syndromu (NAP, NSTEMI)
Antikoagulační účinek heparinu je dán potenciací účinku cirkulujícího antitrombinu, proteolytického enzymu, který inaktivuje faktor IIa (trombin), faktor IXa a faktor Xa. Heparin inhibuje trombogenní proces, ale nedokáže již vytvořený trombus rozpustit [7]. Sedm velkých, placebem kontrolovaných, randomizovaných studií jasně prokázalo pozitivní účinek UFH v léčbě nemocných s NAP/NSTEMI [8–12]. Jednoznačné výsledky jsou i ve prospěch používání kyseliny acetylsalicylové (ASA) u této skupiny nemocných [13,14]. Trochu překvapující je proto zjištění, že kombinace heparinu a kyseliny acetylsalicylové nemá výrazně lepší účinek ve srovnání s ASA samotnou. Doporučení kardiologických společností se tedy opírají o výsledky metaanalýz prokazujících, že kombinovaná léčba nitrožilně podávaným nefrakcionovaným heparinem po dobu 5–6 dnu s kyselinou acetylsalicylovou vede ke 33% redukci rizika IM a úmrtí u nemocných s nestabilní anginou nebo non-Q infarktem myokardu ve srovnání se samotnou ASA [15]. Tento účinek je však krátkodobý. Po přerušení intravenózní terapie dochází k prokazatelnému zvýšení trombinové aktivity v dusledku reaktivace trombotického procesu [16,17].
Jak se farmakokinetické výhody nízkomolekulárních heparinu projevily v praxi?
První prací srovnávající účinek nízkomolekulárního heparinu nadroparinu a nefrakcionovaného heparinu v kombinaci s ASA u 219 nemocných s nestabilní anginou byla studie Gurfinkla a kol. publikovaná v roce 1995. Pěti- až sedmidenní terapie nadroparinem vedla k významnému snížení výskytu úmrtí, infarktu myokardu a urgentní revaskularizace myokardu [18]. Tento pro nadroparin optimistický výsledek ale nepotvrdila podobně koncipovaná velká studie FRAXIS. Krátkodobá terapie nadroparinem (6 dní) nebyla účinnější ve srovnání s dlouhodobější, 14denní léčbou nefrakcionovaným heparinem u nemocných s NAP/
NSTEMI [19].
čtyři velké, prospektivní, randomizované studie srovnávaly tři ruzné nízkomolekulární hepariny s nefrakcionovaným heparinem u nemocných s NAP/NSTEMI. Pouze enoxaparin však byl shledán účinnějším než UFH (ESSENCE,
TIMI 11B) [20–23]. V případě dalteparinu vyšlo srovnání neutrálně a u nadroparinu v jeho neprospěch. Metaanalýza studií s enoxaparinem prokázala statisticky významné snížení incidence akutních ischemických příhod (úmrtí, IM, urgentní revaskularizace přibližně o 21 %), které je prokazatelné už za 48 hodin od počátku léčby a přetrvává 43. den a 1 rok po léčbě [23–26]. Srovnáme-li nízkomolekulární hepariny s UFH jako lékovou skupinou, pak léčba LMWH nemá statisticky významně lepší klinický účinek. Přitažlivější v klinické praxi jsou pro jednodušší zpusob podávání, spolehlivý antikoagulační účinek, který běžně nevyžaduje laboratorní monitorování, a méně nežádoucích účinku (tab. 1).
Studie přímo vzájemně srovnávající účinky dostupných nízkomolekulárních heparinu i z duvodu pochopitelného nezájmu farmaceutických firem nejsou a poněkud „heterogenní" výsledky těch provedených nelze vysvětlit pouze jejich ruznými farmakokinetickými vlastnostmi (molekulová hmotnost, poměr aktivity anti-Xa/IIa). Tyto studie se vzájemně značně liší ruznými randomizačními kritérii, algoritmem léčby, klinickým sledováním a stanovenými endpointy.
Doporučení Americké a Evropské kardiologické společnosti z roku 2002 pro léčbu NAP/NSTEMI konstatují praktické výhody nízkomolekulárních heparinu obecně, ale bez jednoznačné preference LMWH nebo UFH. V dávkovacím schématu heparinu v doporučeních Americké kardiologické společnosti jsou uvedeny dalteparin, enoxaparin a nefrakcionovaný heparin. Nadroparin chybí.
Nízkomolekulární hepariny a inhibitory destičkových IIb/IIIa receptoru
Inhibitory destičkových glykoproteinu IIb/IIIa i enoxaparin, jsou-li podávány samostatně, významně snižují incidenci ischemických komplikací u nemocných s akutními koronárními syndromy.
První studií, v jejímž rámci byly podávány současně, byla pilotní studie ACUTE I. Jejím cílem bylo posoudit farmakokinetické vlastnosti a bezpečnost kombinace tirofibanu s enoxaparinem u nemocných s NAP/NSTEMI. Výsledky potvrdily předpokládaný synergický účinek obou látek, bez doprovodného zvýšení rizika krvácivých komplikací. Požadované >70% inhibice destiček bylo dosaženo u 84 % nemocných léčených tirofibanem s enoxaparinem ve srovnání s 65 % nemocných v kontrolní skupině (tirofiban a UFH) [27]. Identické uspořádání měla studie ACUTE II, která potvrdila bezpečnost kombinace tirofibanu s enoxaparinem u většího počtu nemocných (n = 525). Klinický účinek 30. den po léčbě byl téměř stejný jako v kontrolní skupině léčené tirofibanem a nefrakcionovaným heparinem (úmrtí a IM 9,0 % vs. 9,2 %) s nižším výskytem recidivy anginy a rehospitalizací pro NAP ve skupině léčené enoxaparinem (1,6 % vs. 7,1 %; p = 0,002) [28].
NICE 3 byla nerandomizovaná observační studie primárně zaměřená na posouzení bezpečnosti kombinace podkožně podávaného enoxaparinu s jedním ze tří komerčně dostupných blokátoru destičkových GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatid, tirofiban) u 661 nemocných s NAP/NSTEMI. Dalším cílem bylo posoudit bezpečnost této kombinace v návaznosti na koronární intervenci. V případě, že byla poslední dávka enoxaparinu aplikována >8 hodin před intervencí, byl dodatečně podán i.v. bolus enoxaparinu 0,3 mg/kg. Celková incidence velkých krvácivých komplikací byla stejná jako uváděná 2 % ve studiích s kombinací blokátoru GP IIb/IIIa a UFH. Dále tato studie prokázala, že nemocní léčení enoxaparinem s blokátorem GP IIb/IIIa mohou bezpečně podstoupit PCI, ale nebyla uzpusobena tak, aby prokázala statisticky významný rozdíl mezi jednotlivými použitými blokátory destičkových GP IIb/IIIa receptoru [29].
GUSTO-IV ACS byla velká prospektivní studie primárně zaměřená na posouzení klinického účinku abciximabu s nefrakcionovaným heparinem u nemocných s akutním koronárním syndromem, kteří nebyli primárně léčeni PCI. V podskupině 974 nemocných byl místo UFH podáván dalteparin. Výsledky překvapivě neprokázaly pozitivní vliv přidání abciximabu k UFH. V podskupině s dalteparinem byl prokázán nevýznamný trend ve prospěch kombinace s abciximabem. Celkově bylo ve studii více krvácivých komplikací u nemocných léčených abciximabem, ale bez rozdílu v tom, zda šlo o kombinaci s dalteparinem, nebo UFH [30].
PARAGON B byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, prospektivní studie s lamifibanem (nepeptidový inhibitor destičkových GP IIb /IIIa) u nemocných s NAP/NSTEMI. V podskupině léčené lamifibanem a nízkomolekulárním heparinem, kterým byl z 91 % enoxaparin, byla signifikantně nižší frekvence revaskularizačních výkonu a trend k nižšímu výskytu úmrtí, IM, revaskularizace 30. den a za 6 měsícu po léčbě. Významný rozdíl ve frekvenci velkých krvácivých komplikací nebyl prokázán [31].
Další studie, která potvrdila bezpečnost a spolehlivost kombinace inhibitoru glykoproteinu IIb/IIIa a nízkomolekulárního heparinu u nemocných s NAP/NSTEMI, je studie INTERACT. Kombinovaná terapie eptifibatidem a enoxaparinem ve srovnání s kombinací eptifibatidu s UFH vedla ke snížení 30denní mortality a IM (5 % vs. 9 %). Frekvence velkých krvácivých komplikací (krvácení, v jehož dusledku došlo k úmrtí, retroperitoneální krvácení, krvácení s poklesem hodnoty hemoglobinu o více než 3 g/dl) byla také nižší ve skupině léčené enoxaparinem (30,3 % vs. 20,8 %, p = 0,03) [32].
Výsledky těchto studií naznačují „synergický" účinek nízkomolekulárních heparinu a inhibitoru destičkových GP IIb/IIIa receptoru, bez současného zvýšení rizika obávaných krvácivých komplikací. Tento synergický účinek je pravděpodobně dán tím, že LMWH na rozdíl od UFH neaktivují trombocyty, a tím nepřímo potencují účinek inhibitoru IIb/IIIa receptoru. Jsou však nutné další prospektivní studie potvrzující tyto výsledky.
Nízkomolekulární hepariny a PCI
Nefrakcionovaný heparin má sice daleko do ideálního antikoagulačního přípravku, nicméně během koronární intervence je jeho použití „standardem". Některé z jeho nevýhod, tak jak jsou uvedeny v tab. 1, jsou v katetrizační laboratoři považovány za přednosti. Během let byly vyvinuty rychlé monitorovací systémy antikoagulační aktivity UFH (měření ACT – activated clotting time nebo aPTT), které umožňují dávku během výkonu podle potřeby upravit a také bezpečně odstranit tepenný zavaděč po intervenci s odezněním antikoagulačního účinku. Rychlé, rutinní hodnocení aktivity anti-Xa nízkomolekulárních heparinu na katetrizačním sále většinou nemáme, ale vzhledem k dobře predikovatelnému antikoagulačnímu účinku se mužeme bez monitorovacího systému obejít. Collet a kol. prokázali, že nemocní s NAP/NSTEMI léčení standardní dávkou enoxaparinu (1,0 mg/kg s.c. dvakrát denně) mohou bezpečně podstoupit koronární intervenci bez nutnosti další antikoagulační terapie, pokud je výkon prováděn do 8 hodin od poslední aplikace enoxaparinu. Aktivita anti-Xa je přibližně 1,0 nezávisle na tom, zda je výkon prováděn do 4, za 4–6, nebo 6–8 hodin od podání. Tepenný zavaděč byl odstraňován za 10 hodin po poslední injekci enoxaparinu bez další kontroly antikoagulační aktivity [33]. Přesto otázka monitorace antikoagulačního účinku a optimální antikoagulační hladiny LMWH během PCI není definitivně vyřešena. V současnosti akceptovaná účinná terapie nízkomolekulárním heparinem během PCI, vyjádřená aktivitou anti-Xa, je >0,5–1,8 IU/ml. Tato hodnota byla odvozena ze studií u nemocných s hlubokou žilní trombózou a NAP/NSTEMI [34]. Dalšími výhodami UFH jsou nízké náklady a v případě potřeby (krvácivé komplikace, urgentní chirurgický výkon) možnost úplného zablokování antikoagulačního účinku protaminem. Protamin zcela inhibuje antitrombinový účinek LMWH, ale pouze 60 % aktivity anti-Xa [35]. Pokud od podání enoxaparinu neuplynulo více než 8 hodin, aplikujeme protamin v dávce 1 mg na 1 mg LMWH, po 8–12 hodinách poloviční dávku, tj. 0,5 mg protaminu na 1 mg enoxaparinu, a v případě 12 a více hodin protamin nepodáváme [34].
Během koronární intervence existují v zásadě tři možné přístupy k nízkomolekulárním heparinum. Strategie má vycházet z typu použitého nízkomolekulárního heparinu a doby, která uplynula od jeho poslední aplikace a současného podání inhibitoru destičkových receptoru IIb/IIIa. Pokud je koronární intervence prováděna do 8 hodin od posledního podání LMWH, není nutná další antikoagulační terapie nezávisle na použití inhibitoru destičkových GP IIb/IIIa. Problém nastává, pokud byl nízkomolekulární heparin aplikován před intervencí podkožně pouze jednou. V tomto případě se doporučuje přejít na UFH. Jestliže uplynulo od poslední aplikace LMWH 8–12 hodin a více, máme dvě možnosti: aplikovat UFH podle ACT, nebo intravenózně podat bolus enoxaparinu v dávce 0,3 mg/kg. Nízkomolekulárním heparinem se v tomto krátkém doporučení rozumí enoxaparin. Jestliže byl před intervencí podáván nadroparin nebo dalteparin, doporučuje se, vzhledem k minimu dostupných informací, přejít na nefrakcionovaný heparin [34].
Perspektivy terapie nemocných s NAP/NSTEMI
Probíhající studie A to Z [36] a SYNERGY [37] by měly dát definitivní odpověi na to, zda je strategie „agresivní" kombinované terapie (LMWH + antagonista GP IIb/IIIa + PCI) u rizikových nemocných s nestabilní anginou pectoris a infarktem myokardu bez elevací ST úseku bezpečná a účinná.
Podporováno výzkumným záměrem FN Motol, dílčí úkol č. 6068.
Seznam použité literatury
- [1] Toshi V, Gallo R, Lettino M, Fallon JT, Gertz SD, Fernandez-Ortiz A, Chesebro JH, Badimon L, Nemerson Y, Fuster V, Badimon JJ. Tissue Factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaques. Circulation 1997;95:594–9.
- [2] Fernandez-Ortiz A, Badimon JJ, Falk E, Fuster V, Meyer B, Mailhac A, Weng D, Shah PK, Badimon L. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consenquences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1994;23: 1562–69.
- [3] Badimon JJ, Lettino M, Toshi V, Fuster V, Berrozpe M, Chesebro JH, Badimon L. Local inhibition of tissue factor reduces the thrombogenicity of disrupted human atherosclerotic plaques: effects of tissue factor pathway inhibitor on plaque thrombogenicity under flow conditions. Circulation 1999;99:1780–87.
- [4] McLean J. The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol 1916;41:250–257.
- [5] Andersson LO, Borrowcliffe TW, Holmer E, et. al. Molecular weight dependency of the heparin potentiated inhibition of thrombin and activated factor X. Effect of heparin neutralization in plasma. Thromb Res 1979;115:531–41.
- [6] Husted S, Becker R, Kher A. A critical review of Clinical Trials for Low-Molecular-Weight-Heparin Therapy in Unstable Coronary Artery Disease. Clin Cardiol 2001;24:492–499.
- [7] Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1991;324: 1565–74.
- [8] Telford AM, Wilson C. Trial of heparin versus atenolol in prevention of myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet 1981;1:1225.
- [9] Williams DO, Kirby MG, McPherson K, Phear DN. Anticoagulant treatment of unstable angina. Br J Clin Pract 1986;401:114–6.
- [10] Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045–8.
- [11] Neri SG, Gensini GF, Poggesi L, et al. Effect of heparin, aspirin, or alteplase in reduction of myocardial ischemia in refractory unstable angina. Lancet 1990;335:615–8.
- [12] Holdright D, Patel D, Cunningham D, et al. Comparison of the effect of heparin and aspirin versus aspirin alone on transient myocardial ischemia and in-hospital prognosis in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol 1994;24:39–45.
- [13] Cohen M, Adams PC, Hawkins L, Bach M, Fuster V. Usefulness of antithrombotic therapy in resting angina pectoris on non-Q-wave myocardial infarction in preventing death and myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;66: 1287–92.
- [14] Lewis HD, Davis JW, Archibald GD, Steinke WE, Smitherman TC, Doherty JE, et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with
- [15] Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. N Engl J Med 1985;313:1369–75.
- [16] Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996;276:811–15.
- [17] Granger CB, Miller JM, Bovill EG, et al. Rebound increase in thrombin generation and activity after cessation of intravenous heparin in patients with acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:1929–35.
- [18] Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RI, et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313–8.