Norgestimat – perorální kontraceptivum

Norgestimat je novější progestin s výhodnými farmakokinetickými a farmakologickými vlastnostmi. Má vysoce selektivní gestagenní účinek s minimálním androgenním účinkem, nemá žádnou estrogenní aktivitu, a, podobně jako další progestiny, působí supresivně na účinky estrogenů.

V současné době se v hormonální perorální antikoncepci uplatňují především kombinované přípravky obsahující jak estrogenní, tak progestinovou složku po celou dobu cyklu. Kombinace umožňuje využít přítomný progestin pro inhibici produkce gonadotropinů, a výrazně tak snížit dávku estrogenu.

Nejčastěji užívané (podle počtu balení) jsou přípravky jednofázové, vzrůstá zájem o třífázové, dvoufázové se používají pouze výjimečně.

Přípravky obsahují jako estrogenní složku výhradně ethinylestradiol. Za specifické účinky či vedlejší nežádoucí účinky antikoncepčních přípravků jsou tedy zodpovědné výhradně použité progestiny.

Původní přípravky, které obsahovaly starší progestiny, zejména norethisteron, byly nahrazeny novějšími přípravky, které jsou odvozeny od 19-nortestosteronu. Tyto novější progestiny mají mnohem výraznější gestagenní účinek a zároveň potlačený androgenní účinek. Je to především míra androgenní aktivity, podle které se jednotlivé progestiny dají rozlišovat. Nicméně farmakokinetické a farmakodynamické parametry určují další rozdíly v biologické aktivitě a vlastnostech novějších progestinů [1].

Do skupiny novějších progestinů řadíme desogestrel, gestoden, norgestimat a dienogest.

Mezi starší klasické progestiny se řadí především levonorgestrel, který je jedním z nejstarších derivátů skupiny gonanů. Do skupiny novějších progestinů řadíme desogestrel, gestoden, norgestimat a dienogest, nejmladší zástupce této skupiny [2]. Hlavní klinickou indikací uvedených progestinů je perorální antikoncepce.

Norgestimat byl do klinického používání uveden na přelomu osmdesátých a devadesátých let. Polemika se však vede o tom, zda je za jeho biologické účinky zodpovědná parentní látka, či jeho metabolity. Je pravda, že biologický poločas eliminace norgestimatu se pohybuje pouze mezi 3–5 hodinami, přičemž maximální plazmatická koncentrace parentní látky v séru je velmi nízká. Dá se tedy říci, že za biologický účinek jsou především zodpovědné jeho účinné metabolity, respektive nejúčinnější z nich levonorgestrel-3-oxim. Na druhé straně však norgestimat není možné považovat za čisté proléčivo, jako je tomu v případě desogestrelu, protože i parentní látka (alespoň v animálních studiích) vykazuje signifikantní afinitu k progesteronovému receptoru a navozuje transformaci endometria.

V roce 1992 publikovali Phillips a spol. v American Journal of  Obstetrics and Gynecology [17] souborný referát o norgestimatu s ohledem na jeho androgenní aktivitu. Prokázali, že látka má vysoce selektivní gestagenní účinek s minimálním androgenním účinkem. Norgestimat se u králíků váže na děložní progestinové receptory, stimuluje endometrium a inhibuje ovulaci. Jeho gestagenní účinek je však nižší než u již zmíněných novějších progestinů a levonorgesterelu, ale je vyšší než u norethisteronu [1]. Většina jeho biologických účinků je však způsobena jeho aktivními metabolity. Z aktivních metabolitů se jedná především o tzv. 17-deacetylnorgestimat, který se správně označuje jako levonorgestrel-3-oxim. Parentní látka se na tento metabolit transformuje až z 50 %. 10–20 % se biotransformuje na levonorgestrel. Minoritním metabolitem je sice aktivní levonorgestrel-17b-acetát, ten však je při posuzování biologické odpovědi zanedbatelný, neboť se na něj konvertují pouze méně než 2 % parentní látky.

Norgestimat nemá žádnou estrogenní aktivitu a podobně jako další progestiny má supresivní účinek na účinky estrogenů. Oproti levonorgestrelu a gestodenu nevykazují norgestimat a jeho aktivní metabolit levonorgestrel-3-oxim prakticky žádnou androgenní aktivitu, což bylo dokázáno absencí vazby norgestimatu na androgenní receptory [18]. Dalším důkazem minimální androgenní aktivity norgestimatu je jeho ztráta afinity vázat se s SHBG [19]. Pokud se týká hladin parentní látky a jejich aktivních metabolitů, jsou údaje v literatuře dosud značně nejednotné. Nicméně se dá říci, že nejvyšší koncentraci po perorálním podání 250 mg norgestimatu (současně s estrogenem) vykazuje aktivní metabolit levonorgestrel 3-oxim. Hladiny tohoto metabolitu dosahují cmax přibližně 3 mg/l a jeho biologický poločas eliminace činí 16–17 hodin. Naproti tomu cmax levonorgestrelu je šestkrát nižší, tj. asi 0,5 mg/l, a hladina levonorgestrel-17b-acetátu a parentního norgestimatu je zanedbatelná [20–22]. Farmakokinetiku levonorgestrelu a levonorgestrel-3-oximu porovnává tab.1.

Nejrychleji se objevuje v krvi levonorgestrel 3-oxim a jeho hladina se jen pomalu snižuje. Parentní norgestimat se nachází v séru jen ve velmi nízkých koncentracích (70 ng/l), což v čase dosažení cmax reprezentuje pouze 2 % cirkulujícího, nekonjugovaného progestinu, a jeho biologický poločas eliminace činí pouze 4 hodiny [3,24]. Podle sérových koncentrací norgestimatu a jeho aktivních metabolitů je zřejmé, že ke konverzi parentní sloučeniny na levonorgestrel-3-oxim a levonorgestrel dochází bezprostředně po podání norgestimatu a pozdější konverze levonorgestrelu na levonorgestrel-3-oxim není příliš pravděpodobná. Pokud by tomu tak bylo, dalo by se předpokládat, že sérová hladina levonorgestrel-3-oximu by dosahovala určité plató s následným pomalým poklesem, čemuž neodpovídá strmost nárůstu hladin a rychlost snižování jeho hladin v séru (obr. 1).

Pokud jde o vazebnost norgestimatu a jeho metabolitů k progesteronovému receptoru, bylo v klinických studiích prokázáno, že vysokou afinitu k progesteronovému receptoru vykazuje levonorgestrel-17b-acetát. Jeho sérové hladiny jsou však zanedbatelné, a tudíž tento metabolit nemůže vysvětlit velmi dobré gestagenní účinky norgestimatu. Na druhé straně je vazebnost parentního norgestimatu k progesteronovému receptoru nižší. Nejvyšší afinitu vykazuje sice  levonorgestrel, ale vzhledem k jeho relativně nízké koncentraci je participace levonorgestrel-3-oximu zásadní, i když jeho afinita k progesteronovému receptoru je nižší než afinita levonorgestrelu [25–28].

Norgestimat, levonorgestrel-3-oxim a acetát se však prakticky neváží na androgenní, estrogenní, glukokortikoidní a mineralokortikoidní receptory. Proto norgestimat vykazuje velmi slabý androgenní a střední antiestrogenní účinek a nemá estrogenní a antiandrogenní vlastnosti [29]. Skutečná androgenní účinnost norgestimatu po p.o. podání potkanům je pouze 25% ve srovnání s androgenní účinností levonorgestrelu a 50% ve srovnání s účinností gestodenu.

Pokud je norgestimat podán parenterálně potkanům, slabá androgenní aktivita koreluje s nízkou sérovou hladinou levonorgestrelu [29–31].

Norgestimat se liší od novějších progestinů i levonorgestrelu tím, že jeho androgenní účinky jsou minimální, což je důležité z hlediska jeho nežádoucích účinků. Důkaz minimální androgenní aktivity norgestimatu dokumentovali Upmalis a Phillips [32]. Tito autoři porovnávali biologickou aktivitu vazby na progesteronové (P) a androgenní (A) receptory v poměru P/A u různých progestinů. Ukázalo se, že nejmenší  androgenní aktivitu vykazoval norgestimat [219], následován s velkým odstupem progesteronem [93]; dále následují levonorgestrel-3-oxim [48], 3-ketodesogestrel [33], gestoden [28], a konečně levonorgestrel [11]. I když samotný norgestimat se bude uplatňovat in vivo u žen velmi málo, levonorgestrel-3-oxim má po přirozeném progesteronu nejnižší androgenní aktivitu, přičemž jeho sérová koncentrace je po podání norgestimatu nejvyšší. Je tedy jasné, že norgestimat není identický s levonorgestrelem.

Vzhledem ke střední vazebné afinitě norgestimatu a jeho metabolitů jsou zřejmě jeho účinky převážně působeny levonorgestrelem [28,31], a norgestimat se uplatňuje (pokud vůbec), vzhledem k nízké vazebnosti a nízké sérové koncentraci, pouze nepatrně. V literatuře se dále uvádí, že nejdůležitější aktivní metabolit norgestimatu levonorgestrel-3-oxim může přispívat k účinku, nicméně že hlavním progestinem je levonorgestrel, který je přítomen v koncentraci 0,5 mg/l, což je koncentrace dostatečná pro sekreční transformaci endometria, a nízké androgenní účinky jsou způsobeny ethinylestradiolem [1].

Podle stanoviska CPMP (Committee for Proprietary Medical Products) a PPFA (Planned Prenthood Federation of America) je venózní tromboembolie vzácná, ale závažná komplikace užívání hormonální antikoncepce. V souladu s obecně akceptovanými stanovisky by toto zvýšené riziko mělo být bráno v úvahu vždy při volbě přípravku novým uživatelkám, kde riziko žilní trombózy je největší [12]. I když se jedná o nežádoucí účinek, který se vyskytuje u všech perorálních kontraceptiv, je incidence tohoto rizika nízká, vždy menší než riziko venózní tromboembolie související s těhotenstvím [13].

K dispozici jsou výsledky získané v USA a Kanadě za zhruba posledních 10 let minulého století (1986–1995), kde byly výsledky docílené u norgestimatu srovnávány pouze s desogestrelem, protože gestoden není v Americe registrován. Desogestrel a norgestimat byly v USA a Kanadě uvedeny na trh ve stejnou dobu a obě kontraceptiva byla charakterizována stejně, tzn. především nízkou androgenní aktivitou. I když absolutní počet tromboembolických příhod není vždy směrodatný, přesto docílené výsledky ukazují daleko nižší incidenci tromboembolických příhod u přípravků s norgestimatem. Během 47 milionů cyklů s norgestimatem bylo zaznamenáno 13 případů kardiovaskulárních komplikací (plicní embolie, cévní mozkové příhody a infarkt myokardu). Naproti tomu během 36 milionů cyklů bylo u přípravků s desogestrelem zaznamenáno 43 kardiovaskulárních příhod, což dokazuje dobrý bezpečnostní kardiovaskulární profil perorální antikoncepce s norgestimatem [14]. Běžným přepočtem na stejný počet cyklů bylo ukázáno, že kardiovaskulární komplikace jsou u desogestrelu 4,3krát častější než u perorální antikoncepce s norgestimatem.

Z uvedených údajů je zřejmé, že u monofázických přípravků by bylo možno podávat pouze 50 mg levonorgestrelu + 30–35 mg etinylestradiolu po celý cyklus, přičemž by gestagenní aktivita byla vysoká a androgenní účinky nízké. Pak je ovšem s podivem, že u monofázických přípravků, které jsou v České republice k dispozici, se dávka levonorgestrelu v jedné tabletě pohybuje kolem 150 mg, což je o 100 mg dávka vyšší než dávka potřebná, která však zároveň vykazuje silné androgenní působení.

Do jisté míry jsou tyto úvahy způsobeny „klinickým" uvažováním některých gynekologů při opomenutí faktů, které se berou v úvahu při farmakologickém posuzování účinnosti jednotlivých léčiv.  Jedná se především o názvosloví. I když plně souhlasíme s nahrazením názvů obou aktivních metabolitů norgestimatu, dříve nesprávně označovaných jako deacetylovaný norgestimat a 3-ketonorgestimat, přesnějším označením levonorgestrel-3-oxim a levonorgestrel-17b-acetát, nemůžeme opomenout fakt, že mnozí lékaři si pojem norgestimat zredukovali pouze na levonorgestrel. Důležité koncové přípojky se přitom opomíjely, a generický název norgestimat tak prakticky splýval s generickým názvem levonorgestrel. Přitom jen nepatrná změna v chemické konfiguraci substance či léčiva mívá za následek zásadní změny ve farmakologických odpovědích a mnohdy bývá příčinou i negace původního působení (např. změna agonisty na antagonistu). Je tedy zřejmé, že levonorgestrel z hlediska biologické aktivity není identický s levonorgestrel-3-oximem, nýbrž že se jedná o dvě různé substance. Z tohoto pohledu je zřejmé, že levonorgestrel z hlediska biologické aktivity není identický s levonorgestrel-3-oximem, ale že se jedná o dvě různé substance.

Další oblíbenou námitkou při podpoře vlastního přípravku je tzv. „metabolické zatížení jater". I toto „zaklínadlo" je často nesprávně interpretováno v tom smyslu, že čím menší dávka uvedeného progestinu je potřebná, tím je přípravek bezpečnější, protože minimálně zatěžuje játra. Navíc, pokud je nutno, aby se parentní proléčivo nejdříve konvertovalo na účinný metabolit, zatěžuje prý tato „zbytečná" konverze dále játra. Nebere se však vůbec v úvahu, že silná biologická aktivita moderních progestinů a estrogenů umožňuje denní podávání mikrodávek, které se však svým účinkem vyrovnají účinku přirozených hormonů, i když jsou zhruba o jeden řád nižší než fyziologicky produkovaná množství přirozených hormonů. Z toho by tedy vyplývalo, že přirozené hormony vlastně nejvíce metabolicky zatěžují játra, což není pravda. Na druhé straně, v případě, že vlastní přípravek potřebuje výrazně vyšší dávku progestinů, než jsou dávky u všech ostatních přípravků, je možno o této nevýhodě taktně pomlčet.

Vzhledem k některým dalším účinkům, zejména progestinů, je možné využití i v jiných indikacích – např. ethinylestradiol + norgestimat při kožních androgenních obtížích. Androgenní kožní poruchy ženské kůže, jako je např. hirzutismus, akné nebo alopecie, jsou etiologicky způsobeny nadbytkem androgenů. Aktivita enzymu kožní 5-a-reduktázy je hlavním faktorem, který ovlivňuje endogenní nadbytek androgenů u žen. Proto perorální kombinovaná antikonceptiva jsou užitečná při léčbě androgenních poruch kůže. Mechanismy, jimiž perorální kontraceptiva snižují hladiny androgenů v kůži, jsou vysvětlovány inhibicí 5-a-reduktázy a inhibicí aktivity androgenních receptorů. Experimentálně bylo prokázáno, že norgestimat s ethinylestradiolem blokoval 5-a-reduktázu v koncentraci (IC50) 10 mM, následován levonorgestrelem v koncentraci 52 mM, dienogestem v koncentraci 55 mM a gestodenem v koncentraci 98 mM. Výsledky experimentů ukázaly, že norgestimat vykazoval nejúčinnější inhibici 5-a-reduktázy s minimálním androgenním potenciálem. Tento progestin tedy může být s výhodou použit k léčbě klinického hyperandrogenismu u žen [33,11], zvláště je-li podáván ve formě trifázického přípravku, jak vyplývá z následujícího rozboru. V monofázickém přípravku je obsaženo v každé tabletě 250 mg. Na jeden cyklus je potřeba 21 tablet. Žena za jeden cyklus spotřebuje 5,25 mg norgestimatu, z tohoto množství se konvertuje 1,05 mg na levonorgestrel vykazující silné androgenní působení. Proto je doporučováno používat třífázový přípravek, který obsahuje první týden 180 mg norgestimatu, druhý týden se dávka zvyšuje na 215 mg norgestimatu, a teprve třetí týden je dávka stejná jako u monofázického přípravku, tj. 250 mg norgestimatu. Za jeden cyklus žena tedy spotřebuje 4,55 mg norgestimatu, z čehož se 0,91 mg norgestimatu konvertuje na levonorgestrel. Celkově tedy při použití třífázových prostředků žena spotřebuje méně norgestimatu a současně i méně levonorgestrelu.

Závěrem je možno konstatovat, že norgestimat je moderní progestin, jehož soubor aktivních metabolitů poskytuje výhodný klinický profil: rozumí se tím současně neandrogenní aktivita charakterizovaná zlepšeným metabolismem lipidů oproti levonorgestrelu, která je však srovnatelná s desogestrelem, a současně nižší výskyt tromboembolických komplikací ve srovnání s desogestrelem, gestodenem ale i levonorgestrelem.