Nové možnosti léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty

Karcinom prostaty je nejčastějším solidním nádorovým onemocněním a druhou nejčastější příčinou úmrtí na onkologická onemocnění v České republice, západních zemích a v USA. Úmrtí nemocných způsobuje kastračně rezistentní varianta onemocnění, progredující lokálně a metastazující, nejčastěji do kostí. V širším slova smyslu rozumíme progresí nárůst hladiny prostatického specifického antigenu, vznik nových ložisek či zvětšování již diagnosticky ověřených a/nebo klinické zhoršení obtíží. Primární citlivost nádorové buňky na klasickou androgenní deprivaci mizí a nádor i přesto progreduje. U případů, kdy není dostatečně účinná nebo kdy není možná dosud nejvíce používaná chemoterapie docetaxelem, měl lékař jen velmi omezené další možnosti léčby. Nové objevy mechanismů signálních cest stimulujících buněčný androgenní receptor (AR) v prostředí androgenní deprivace vedou logicky k hledání molekul, které stimulaci inhibují. Cílem je zpomalit průběh onemocnění a prodloužit přežití. Stávající přípravky lze rozdělit do skupin podle místa a způsobu účinku. Vedle cíleného zásahu zaměřeného na AR zahrnuje nové léčebné armamentarium non-androgenní signální cíle, dále možnost imunoterapie, imunomodulace, některé enzymatické blokátory, nová chemoterapeutika a cílené ovlivnění buněk kostních metastáz. Tento nadějný směr je označován jako cílená léčba. Článek předkládá aktuální přehled přípravků, jejichž ověřování ve studiích velmi pokročilo a přináší slibné výsledky.

Úvod

Od klíčového objevu závislosti růstu prostatické buňky na androgenech uplynulo více než sedmdesát let. Tento princip je dodnes v léčbě karcinomu prostaty využíván. Na bližší objasnění mechanismu hormonální senzitivity i rezistence je léta soustředěn molekulární, základní i aplikovaný výzkum. Postupně byla definována osa hypotalamus–hypofýza–varle, kde je produkce hlavního androgenu – testosteronu (T) – řízena na principu zpětné vazby. Dalším objevem byla identifikace vazebného místa na prostatické buňce, označeného jako androgenní receptor (AR); postupně byla definována kaskáda dějů, na jejímž počátku stojí aktivace AR a na konci reduplikace prostatické buňky. Pro léčbu karcinomu prostaty bylo pak důležité rozpoznat odchylky metabolických dějů od fyziologické biosyntézy prostatické buňky a definovat, jaké změny podmiňují hormonální rezistenci, tedy další růst nádoru pokračující navzdory snížení hladiny androgenů. Výzkum prokázal složitost mechanismu onkogeneze karcinomu prostaty, kde se uplatňuje mnoho faktorů obcházejících princip androgenní stimulace. Jsou hledány cesty, jak ovlivnit i děje nezbytně související s růstem nádoru (stimulace vaskularizace, imunologická tolerance). Pro klinika je obtížné orientovat se ve velmi rozsáhlé literatuře soustředěné na tuto problematiku.

Aktuální stav léčby karcinomu prostaty

Karcinom prostaty je prakticky vždy primárně (v době stanovení diagnózy) hormonálně senzitivní. V průběhu léčby však citlivosti ubývá, karcinom přestává odpovídat na prostředí chudé na androgeny, onemocnění progreduje lokálně a později metastazuje. V této fázi hovoříme o kastračně rezistentním karcinomu prostaty (CRPC – castrate-resistant prostate cancer). Definic CRPC existuje několik, snad nejčastěji přijímanou je nález trojnásobného po sobě jdoucího zvýšení hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) nad hraniční hodnotu (nadir). Dochází k němu při kastrační hodnotě testosteronu, i přes sekundární hormonální manipulaci a po čtyřtýdenním vysazení androgenu s rtg progresí anebo bez ní [1]. CRPC v současné době představuje terapeuticky nezvládnutelné stadium, kdy celkové přežití (OS) pacienta od selhání hormonální léčby nepřesahuje v průměru 18 měsíců, v závislosti na rozsahu onemocnění. V této fázi jsou charakteristické typické symptomy významně ovlivňující kvalitu života (nechutenství a hubnutí, anémie, únava, bolesti, fraktury a další).

Všechny varianty hormonální léčby jsou založeny na závislosti růstu buněk karcinomu prostaty (CAP) na stimulaci androgeny. Tento svůj objev publikovali autoři C. Huggins a C. Hodges v roce 1941, v roce 1965 jim za něj byla udělena Nobelova cena [2].

Při snížení hodnot testosteronu pod kritickou mez 1,73 nmol/l (tzv. kastrační hodnotu testosteronu) se růst nádorových buněk zpomaluje, případně se může zcela zastavit. Základním stimulem replikace prostatické buňky je testosteron, androgen produkovaný Leydigovými buňkami varlete. Produkce testosteronu je řízena hypotalamo-hypofyzárně-testikulární osou prostřednictvím gonadotropin releasing hormonu (GnRH, gonadorelin, LHRH – hormon uvolňující LH), následně pak lutropinem (LH) s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) a zpětnovazebnými mechanismy. Testikulární produkce přesahuje 92 %, cca 5 % testosteronu pochází z kůry nadledvin a asi 2 % vznikají periferní konverzí v tukové tkáni z estradiolu. Vlastním účinným androgenem je dihydrotestosteron (DHT) konvertovaný enzymem 5?-reduktázou z testosteronu v prostatické buňce. Enzym 5?-reduktáza existuje ve dvou izomerech, především typ II dosahuje vysoké koncentrace v prostatě, kůži i v tukové tkáni. DHT vytváří vazbou na specifické androgenní receptory (AR) komplex DHT-AR a spouští kaskádu proteosyntézy a replikace buňky. Cíleným zásahem na jednom nebo několika místech bráníme buněčné replikaci a navodíme apoptózu citlivých nádorových buněk [3].

Karcinom prostaty je v převážné většině případů charakterizován velmi pomalým růstem. Při diagnóze v časné fázi onemocnění lze předpokládat fatální vliv na nositele za 15 i více let. V klinické praxi produkce testosteronu byla, a dosud stále je, snižována chirurgickou kastrací nebo, pro nemocné přijatelnější formou, blokádou signální cesty stimulující produkci T ve varleti označovanou jako chemická kastrace. Tento děj je navozen farmakologicky, centrálním potlačením produkce LHRH podáváním agonistů nebo antagonistů LHRH, tedy zásahem na ose hypotalamus–hypofýza–varle (obr. 1). Z hlediska onkologické bezpečnosti je léčba analogy či antagonisty LHRH léčbou první volby u pacientů indikovaných k hormonální terapii. Jinou možností snížení androgenní stimulace AR je blokáda dehydrogenace T na DHT finasteridem či dutasteridem, který inhibuje enzym 5?-reduktázu. Konečně lze inaktivovat androgenní receptor kompetitivní vazbou molekuly antiandrogenních léků na vazebná místa testosteronu. Sem patří steroidní a nesteroidní antiandrogeny. Pokud jsou využity uvedené léčebné modality současně, hovoříme o maximální (totální, komplexní) androgenní blokádě (MAB, TAB, CAB). Tato možnost je využívána, pokud podávání jednoho preparátu nemá dostatečný účinek [4].

Nové vědecké poznatky i empirické zkušenosti z poslední dekády mění názory na plošnou diagnostiku i ofenzivní léčebné postupy. V této souvislosti jsou i na světových fórech zmiňovány pojmy overdiagnosis a overtreatment. Vedle klasických postupů, radikální prostatektomie (RRP), hormonální deprivace nebo radioterapie je uznávanou terapeutickou variantou i aktivní vyčkávání (AS – active surveillance). Problémem však je obtížné stanovení maligního biologického potenciálu u konkrétního nádoru v době diagnózy. Lékař, ale i pacient, stojí před závažným rozhodnutím,
jaký postup zvolit. AS představuje konzervativní postup formou pečlivého sledování, aniž by byl vyloučen následný aktivní terapeutický postup [1]. Protože nejsou k dispozici dostatečně přesná kritéria pro stanovení maligního potenciálu nádoru, je volba AS závislá na zvážení dostupných parametrů klasifikace nádoru, zkušenostech lékaře i uvážení pacienta. Pacient je podrobně poučen a musí zvážit přínosy i přijmout rizika, která mu AS přináší. Hlavním rizikem je možnost lokální progrese onemocnění, metastazování nebo ztráta hormonální senzitivity. Postupná ztráta citlivosti karcinomu na deprivaci androgenů se nejprve začíná manifestovat pozvolnou elevací hladiny PSA při kastračních hladinách testosteronu.

Byl zkoumán empiricky dlouho známý tzv. antiandrogen withdrawal phenomena (AAWP), kdy náhlé vysazení antiandrogenů vedlo po 4–6 týdnech u 15–30?% nemocných k výraznému poklesu hladiny PSA. Tento pokles může trvat až 6 měsíců. AAWP je evropskými guidelines (GDL) uváděn jako možný terapeutický zásah. V polovině devadesátých let byl publikován vysvětlující názor, že podávání antiandrogenů navozuje mutaci AR receptoru. Podávaný antiandrogen pak působí na vzniklý fenotyp jako aktivační ligand. Odebrání antiandrogenu vyvolává AAWP efekt [5].

Navození mutace AR může do jisté míry omezit intermitentní androgenní suprese (IAS), kdy podávání antiandrogenu při poklesu koncentrace PSA na jednotkové hodnoty přerušujeme a nemocného pouze pečlivě sledujeme laboratorně i klinicky. Při vzestupu koncentrace PSA na hodnotu vyšší než 10 µg/l nebo vzestupu o 50 % nad nadir léčbu opět zahajujeme. Tato metoda má mnohé výhody. Vedle příznivého psychologického efektu se u dříve sexuálně aktivních jedinců částečně vrací erektilní funkce (libido obvykle zůstává zachováno), pacient je ve větší psychické pohodě i v lepší fyzické kondici. OS však intermitencí ovlivněn není. Z popsaného biochemického efektu lze dovozovat, že je snižována i pravděpodobnost vzniku mutací AR. IAS lze několikrát úspěšně opakovat, i když efekt slábne [1].

Při selhání účinku hormonální manipulace, tedy při vzniku rezistence, zůstává metodou volby chemoterapie jako jediná prokázaná účinná léčba CRPC, avšak pouze s paliativním efektem. Řada cytostatik se zkoušela s minimálním efektem v monoterapii. Prvním cytotoxicky působícím přípravkem používaným v diagnóze mCRPC byl derivát antrachinonu mitoxantron (MTX), cytostatikum s interkalačním mechanismem účinku, jež bylo schváleno FDA v roce 1996 ke klinickému použití. MTX inhibuje topoizomerázu II. Tím vyřazuje její protektivní a reparativní účinek na poškozené struktury molekul DNA i RNA. MTX také inhibuje celulární imunitní reakci. V kombinaci s prednisonem doporučují GDL Evropské urologické asociace podávat MTX u symptomatického pacienta s CRPC, kde můžeme pozorovat analgetický účinek bez dopadu na přežití.

Velkým přínosem v léčbě CRPC byl objev taxanů izolovaných z tichomořského tisu. Vazbou na ß-podjednotku tubuli-
nu vyvolávají taxany polymerizaci mikrotubulů a tím inhibují buněčnou mitózu. Dále fosforylací bcl-2 urychlují apoptózu nádorových buněk. Mají též antiangiogenní vlastnosti. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří útlum krvetvorby, neuropatie, myalgie, pocit únavy, průjem, alopecie, změny na kůži a nehtech. Premedikací kortikosteroidy je možné zmírnit retenci tekutin. Taxany jsou kontraindikovány u vážnějších funkčních jaterních onemocnění. V roce 2004 byly schváleny FDA ke klinickému použití. V léčbě CRPC je podáván docetaxel (extrakt Taxus baccata), obvykle v kombinaci s prednisonem.

Nové možnosti léčby CRPC – principy a cílová místa

Přes nesporný přínos cytostatické léčby CRPC jde o modalitu paliativní. Nádor posléze progreduje lokálně i metastazuje predilekčně do kostí. Další soustředěný výzkum prokázal, že nádorová buňka se na nízkou hladinu androgenu adaptuje a využívá další (jinak marginální) zdroje androgenů, a to tvorbu v nadledvině či přímo intracelulárně, v buňce karcinomu prostaty. Umí využít též příbuzné steroidy a vytváří si i náhradní cesty k udržení aktivity receptoru. Významně pokročily znalosti o struktuře a funkci androgenního receptoru, úvodní molekuly vyvolávající řetězec složitých dějů vedoucích k biosyntéze nádorové buňky.

AR je ligandy aktivovaný transkripční faktor z podskupiny steroidních hormonů patřících do velké rodiny nukleárních receptorů. Zprostředkovává buňce androgenní signály a je kódován na chromozomu X. AR sestává z 919 aminokyselin a obsahuje tyto dosud popsané strukturální a funkční domény: N-terminálmí transaktivační doménu (kódovanou exonem 1), DNA vážící doménu (DBD), kódovanou exony 2 a 3, schopnou identifikovat specifické sekvence DNA zvané AREs (androgen response elements). Dále je zde ligandy vážící doména, skladující androgeny (LBD, ligand-binding domain, exony 4–8), situovaná na C-terminálním úseku. Androgenní receptor ještě obsahuje dva transaktivační lokusy – AF-l lokalizovaný na N terminální doméně a AF-2 lokalizovaný na LBD. Mezi DBD a LBD je situován vazebný region obsahující acetylační motiv. AR má pevně definovanou stavební i funkční organizaci. Zdá se, že enzymaticky ovlivňovaná rovnováha mezi acetylací a deacetylací hraje velmi důležitou roli v genové regulaci AR. Funkci AR významně ovlivňují též kinázy. Androgenní receptor má schopnost vázat se na úseky genů, které ovlivňují růst, přežívání a reduplikaci prostatických buněk. Tuto vlastnost si uchovává i u buněk nádorových. Hovoříme-li dále o hormonální manipulaci, zahrnuje tento přístup endokrinní regulaci androgenů, chirurgickou i chemickou kastraci a nově inhibici enzymů steroidogeneze a inhibici vlastního AR [6].

U CRPC se však uplatňují další mechanismy udržující funkční aktivitu AR. Mezi ně patří amplifikace nebo somatická mutace AR, hyperaktivita AR a pozměněná reakce s kofaktory, které v souhrnu vedou k promiskuitní aktivaci receptoru non-androgenními ligandy a růstovými faktory [7].

Pro vývoj nových léků inhibujících progresi CRPC bylo nezbytné detailnější poznání vhodných cílových míst zúčastněných ve složité biosyntéze vyúsťující v reduplikaci nádorové buňky. Biosyntéza probíhá v prostředí chudém na androgeny, s využitím adaptivních biochemických procesů, kde si úvodní molekula (androgenní receptor) stále uchovává schopnost iniciace. Udržení této vlastnosti je v současné době vysvětlováno řadou dále uváděných mechanismů [3].

Bylo doloženo, že hladina testosteronu v buňce CRPC i v buňkách metastáz je podobná jako u nekastrovaných jedinců. Je to připisováno zvýšené expresi enzymů steroidogeneze androgenů konvertujících T na DHT. Další změnou je amplifikace DNA, která podmiňuje zviditelnění AR. Receptor se stává více citlivým na aktivaci nízké hladiny ligandů (androgenů) [8]. Mutace androgenního receptoru, zvláště v oblasti DBD, vede k jeho aktivaci neandrogenními steroidními molekulami a také paradoxně molekulami antiandrogenů. Jak zmíněno, je tak vysvětlován náhlý pokles hladiny PSA po vysazení léčby antiandrogeny (AAWP) [8]. V nedávné době však byla vyslovena domněnka i o jiném možném mechanismu AAWP. Jde o propojení dvou AR mutant s delecí exonů 5, 6, 7, jehož výsledkem je nová schopnost translokace AR do jádra i bez navázání ligandů (androgenů) [9, 10]. Aktivace androgenního receptoru může probíhat i prostřednictvím odlišných transdukčních cest, kde se uplatňují jiné stimulující faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF – epidermal growth factor), dále inzulinu podobný růstový faktor (IGF – insulin-like growth factor), receptor tyrozinkinázy. Kinázy patří do velké skupiny kináz označovaných jako SFK (Src family kinases), u nichž je prokázáno ovlivňování základních intracelulárních procesů zahrnujících buněčný růst, dělení, morfologii, migraci, prodloužené přežívání a též modifikace signálů [11]. Non-receptorové tyrozinkinázy přenášejí signály od jiných receptorů, jako je EGF, růstový faktor z destiček (PDGF – platelet-derived growth factor) a vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor). Jejich hladina může být zvýšena až o 30 % u pacientů s karcinomem prostaty. Také IGF-1R (insulin-like growth factor 1 receptor) vykazuje transformační aktivitu (migrace, adheze, invaze) a antiapoptotickou aktivitu, zjišťovanou především u metastáz CRPC. Předpokládá se, že nález zvýšené exprese IGF-1R u nádorových buněk může být považován za nepříznivý prognostický faktor [12]. Rezistence CRPC se může projevovat snížením apoptózy nádorových buněk, kterou terapeuticky indukuje androgenní deprivace. Překlenutí tohoto efektu je možné zvýšenou aktivitou antiapoptotických proteinů, např. zmíněného bcl-2 [13]. Konečně k hormonální rezistenci udržující si růstovou schopnost mohou přispět i kmenové buňky karcinomu prostaty. Bylo prokázáno, že tyto nečetné buňky nepotřebují pro přežití androgeny. Mohou tedy být příčinou rezistence a udržovat nádorový růst v průběhu hormonální léčby. Jejich identifikace je možná průkazem integrinu α1ß1 a CD133 na povrchu nádorové buňky. Tato cesta by mohla být i cíleným zásahem léčebně využitelná [8].

Nové možnosti léčby CRPC – přípravky

Vedle nových možností zásahu do hormonálního prostředí a funkce AR byly a jsou hledány cesty, jak zasáhnout do jednotlivých fází růstu nádorové buňky. Děje se tak např. inaktivací prorůstových faktorů, stimulací imunitních reakcí, potlačením angiogeneze a dalšími způsoby (obr. 2) [14, 15]. Předkládáme výsledky studií ověřujících nové přípravky syntetizované na podkladě poznání možných nových terapeutických cílů metabolismu CRPC. Léčebný efekt je obvykle ve studiích srovnáván s dosud nejpoužívanější léčbou, docetaxelem v kombinaci s prednisonem. Někdy jde jen o obměnu stávajících molekul, jindy jsou preparáty zcela nové. Přípravky lze seskupovat podle mechanismu účinku.

Hormonální deprivace, nové přípravky

Jak již bylo uvedeno, mnoho let se používají steroidní a nesteroidní antagonisté androgenních receptorů (antiandrogeny), které vazbou na androgenní receptory vedou k jejich inaktivaci. Bližším poznáním biologických procesů byly objeveny další možnosti ovlivnění této cesty (tab. 1).

Ve III. fázi klinického zkoušení je ověřován abirateron acetát (AAC), který navozuje ireverzibilní inhibici CYP17 (17?-hydroláza a C17, 20-lyáza), tedy blokuje hydroxylaci pregnenolonu. Studie NCT00091442 (COU-AA-301; AAC + prednison vs. placebo + prednison) prokázala u nemocných předléčených docetaxelem významné prodloužení OS o 4,6 měsíce a zlepšení přežití bez progrese (PFS – progression free survival) o 5,6 měsíce oproti 3,6 měsíce, viz tab. 2 [16, 17]. Primárním sledovaným parametrem bylo OS. Závěrečná analýza prokázala snížení rizika úmrtí o 53,4 % ve skupině s AAC proti placebu (graf 1), navíc výsledky dokládají prodloužení doby do biochemické i radiologické progrese. Ze subanalýzy studie je zřejmé, že nelze očekávat odpověď u mužů s vysokým Gleasonovým skóre (> 8), u pacientů předléčených dvěma a více režimy chemoterapie a u nemocných, kteří neodpovídali na léčbu docetaxelem [17].

Logicky se i u AAC nabízí možnost lepší odpovědi u nepředléčených pacientů. První odpověď na možnost aplikace abirateron acetátu chemonaivním pacientům přinesly výsledky studie COU-AA-302, prezentované na kongresu ASCO 2012. I v této studii jsou primárními sledovanými parametry OS a radiologické PFS. V únoru 2012 byla po průběžné analýze studie otevřena a pacienti z větve s placebem mohou být převedeni na léčbu AAC [18]. 19. září 2012 pak FDA na podkladě dat z výše uvedené studie garantoval zrychlené řízení v indikaci podání abirateronu v linii léčby před docetaxelem.

Dalším přípravkem v této skupině je orteronel (TAK-700), selektivní nesteroidní inhibitor C17,20 lyázy. Je ověřován ve dvou studiích fáze III. Je studován i TOK--001, duální antiandrogen a inhibitor CYP17.
Studie III. fáze PREVAIL a AFFIRM [40] prokázaly léčebný efekt perorálního preparátu MDV3100 (enzalutamid) u nepředléčených i předléčených nemocných. Zde je navíc, vedle inhibice biosyntézy androgenů, tlumena i jaderná translokace a vazba AR na jadernou DNA. Proti klasickým antiandrogenům je udáván až osminásobný účinek.
Na androgenní signální dráhu mají tlumivý vliv i proteiny tepelného šoku (heat shock protein – Hsp90).

Cytotoxické přípravky (cytostatika)

Od počátku devadesátých let je používán antracendion, mitoxantron, v kombinaci s prednisonem. Od roku 2004 jej nahradil v uroonkologii z větší části docetaxel v kombinaci s prednisonem na podkladě studií fáze III (TAX 327 a SWOG 9916) [19, 20], kdy byl prokázán významně delší interval PFS (19 měsíců), i když střední doba přežití (OS) nebyla významněji ovlivněna (1,9 měsíce).
Slibným novým přípravkem ze skupiny taxanů je taxan III. generace kabazitaxel, testovaný ve studii III. fáze (TROPIC) [21, 41]u pacientů předléčených docetaxelem nebo s progresí při léčbě docetaxelem.

Do studie TROPIC bylo zařazeno 775 mužů s mCRPC, kteří při léčbě perorálním prednisonem v dávce 10 mg/den byli randomizováni do ramene s mitoxantronem (12 mg/m2 1krát za 3 týdny; n = 377) nebo do ramene s kabazitaxelem (25 mg/m2 1krát za 3 týdny; n = 378). Primárním cílem studie bylo hodnocení OS; sekundárním cílem bylo PFS, hodnocení odpovědi na léčbu, sledování bolesti a bezpečnost podání. Medián dalšího sledování představoval 12,8 měsíce. Medián léčebných cyklů činil 6 cyklů v rameni s kabazitaxelem a 4 cykly v rameni s mitoxantronem.

V primární analýze dosáhli pacienti léčení kombinací kabazitaxel/prednison signifikantně delšího OS a PFS (graf 2) ve srovnání s režimem mitoxantron/prednison (15,1 měsíce vs. 12,7 měsíce, HR 0,70; 95% CI 0,59–0,83; p < 0,0001). Studie TROPIC je jednou z mála, kde šlo o srovnání proti účinné látce, nikoliv proti tzv. best supportive care. Nejvýznamnější v toxicitě léčby byla hematologická toxicita (tab. 3), z nehematologické toxicity pak průjmy, nauzea a únava.

Studie TROPIC uzavírá, že podávání kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem statisticky signifikantně prodlužuje přežití u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty po předchozí léčbě docetaxelem.
Do skupiny cytostatik jsou řazeny i epothilony (ixabepilon a patupilon), tvořící novou skupinu. Interferencí s tubulinem narušují rovnováhu polymerizace a depolymerizace mikrotubulů a tím brání buněčné mitóze. Jsou lépe hydrosolubilní, a tím vyvolávají méně nežádoucích účinků než dřívější taxany, které způsobují hypersenzitivitu a kardiotoxicitu v důsledku přidaných solubilizujících kremoforů. Je připravena studie III. fáze s ixabepilonem a probíhá studie fáze II s patupilonem, obě jako druhá linie po léčbě docetaxelem [22]. Z nových přípravků na bázi platiny byla syntetizována satraplatina (JM216); jedná se o sloučeninu třetí generace na bázi platiny určenou k perorálnímu použití. Ve studii SPARC je její podávání ověřováno jako léčba druhé linie v kombinaci s prednisonem po terapii docetaxelem. Tato léčba vykazuje signifikantní zlepšení PFS [23].

Ovlivnění (inhibice) angiogeneze

Inhibice růstu cévního zásobení významně limituje nádorovou progresi. Delší dobu je s tímto cílem podáván parenterální bevacizumab, který však není indikován pro léčbu karcinomu prostaty. Nyní dospěla do závěrečného stadia studie III. fáze s přípravkem aflibercept (VEGFTrap), který neutralizuje faktory skupiny VEGF. Výsledky ještě nejsou k dispozici. Jde o kombinaci s docetaxelem. Aflibercept je složitý protein s vysokou afinitou na vazebná místa receptorů VEGFR1 a VEGFR2, které medializují angiogenezi. Touto cestou se významně redukuje růst u řady nádorů [24]. Inhibice angiogeneze je prokázána u imunomodulačních preparátů thalidomidu a jeho derivátů (skupina IMiDs). Lenalidomid, orální derivát thalidomidu s významně nižšími vedlejšími příznaky, moduluje intracelulární prostředí nádorové buňky, inhibuje TNF-α, angiogenezi a proliferaci; u CAP je ověřován studiemi fáze II [25].

Ve fázi III klinického zkoušení u asymptomatických a mírně symptomatických CRPC je studován inhibiční efekt cévního růstu při podávání přípravku tasquinimod (versus placebo). Tasquinimod zvyšuje produkci TSP1 mRNA a následně extracelulární sekreci TSP1 (trombospondinu 1), který tím tlumí produkci VEGF a proteinu HIF-1α androgenního receptoru. Tento mechanismus vede k inhibici iniciálního stupně angiogeneze [26].

Stimulace imunitní odpovědi (imunoterapie)

Léčebný efekt je založen na imunitní reakci systému nositele na zviditelněný antigen nádorové prostatické buňky. V roce 2010 na podkladě výsledků studií IMPACT, D9901 a D9902 schválil FDA (USA) autologní vakcínu sipuleucel-T. Jedná se o protinádorovou vakcínu obsahující aktivované autologní mononukleáry periferní krve nositele a buňky nesoucí antigen. Ty jsou aktivovány ex vivo s rekombinantním proteinem, skládajícím se z molekuly prostatické kyselé fosfatázy a GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) jako aktivátoru buněčné imunity. Přípravek je zatím dostupný v USA a i tam je jeho použití omezeno na okruh vybraných klinických pracovišť. Dosavadní výsledky udávají prodloužení OS o 3,9 měsíce, avšak PFS nebyl ovlivněn [27]. V České republice probíhají studie fáze II s využitím autologního léčivého přípravku buněčné protinádorové imunoterapie s aktivovanými dendritickými buňkami (DCVAC/PCa) u pacientů s mCRPC, ale také u pacientů v časných fázích onemocnění. Na rozdíl od sipuleucelu-T nevyužívá k pulzaci dendritických buněk pouze jediný antigen – ACPT, nýbrž celou nádorovou linii z buněk karcinomu prostaty LNCaP. Rovněž DCVAC/PCa je vyráběn individuálně z leukaferetického produktu. Subkutánní aplikace je pohodlnější pro pacienta. V roce 2013 bude zahájena registrační studie fáze III v Evropě i USA. Další vakcína PROSTVAC-VF – se skládá ze dvou virových vektorů, z nichž každý kóduje transgeny pro PSA, a dále ze tří kostimulačních molekul (B7.1, ICAM-1 a LFA-3). Je ověřována ve studii III. fáze proti docetaxelu, i když výsledky fáze II byly rozporuplné [28]. Ve studiích VITAL-1 a VITAL-2 byla ověřována účinnost vakcíny GVAX. Vakcína je tvořena geneticky adenoviry modifikovanými nádorovými buňkami CAP produkujícími hormon GM-CSF, který stimuluje imunitní odpověď organismu nositele. Dokončená studie VITAL-2 přinesla slibné výsledky a v současnosti probíhá studie VITAL-3 (GVAX plus docetaxel vs. docetaxel plus prednison) [29].

Léčba zacílená na kostní metastázy

Vedle stále hojně užívaných bisfosfonátů je v klinickém použití denosumab. Jde o monoklonální protilátku, která vazbou na RANK ligand, mediátor maturace, funkce i přežívání osteoklastů, zpomaluje osteolýzu, vznik metastáz a riziko kostní destrukce. FDA schválil v roce 2011 denosumab ke klinickému použití na podkladě výsledků rozsáhlé studie uskutečněné v 342 centrech s 1902 pacienty. Studie prokázala významné prodloužení doby do kostních komplikací (SRE – skeletal related events) na medián 20,7 měsíce proti 17,1 měsíce při podávání kyseliny zoledronové. Více se vyskytovala hypokalcemie, obávaná nekróza čelisti byla zjištěna u 22 pacientů, zatímco při léčbě kyselinou zoledronovou se nekróza čelisti objevila u 17 pacientů [30]. Denosumab byl schválen FDA k léčbě pacientů s karcinomem prostaty i k prevenci kostních příhod u mužů léčených androgenní deprivací [31].

Další slibnou cestu představuje dasatinib. Tento inhibitor SRC protoonkogenu ze skupiny non-receptorových tyrozinkináz, enzymů podílejících se na fosforylaci buněčných proteinů SRC, se významně podílí na aktivitě osteoklastů, proliferaci osteoblastů a metabolismu kostní tkáně. Po ukončeném náboru jsou vyhodnocovány výsledky studie III. fáze z hlediska ovlivnění OS. Dasatinib byl aplikován v kombinaci s docetaxelem [32].

Stimulace apoptózy (custirsen)

Již delší dobu je znám protein clusterin vykazující antiapoptotický účinek. Clusterin má zvýrazněnou expresi u různých nádorů, včetně karcinomu prostaty. Předpokládá se jeho protektivní účinek proti radioterapii, chemoterapii i hormonální léčbě. Ve studii fáze II byl ověřován custirsen, inhibitor clusterinu, v kombinaci s docetaxelem a prednisonem proti docetaxelu a prednisonu. I když nebylo dosaženo 50% poklesu hodnot PSA, podávání trojkombinace vedlo k mírnému prodloužení PFS (7,3 vs. 6,1 měsíce) a OS (23,8 vs. 16,9 měsíce). Nyní probíhají dvě
studie fáze III: v jedné dostávají pacienti s CRPC v první linii custirsen v kombinaci s docetaxelem a prednisonem, v další je nemocným s CRPC podáván ve druhé linii léčby custirsen s docetaxelem.

Využití antagonistů endotelinových receptorů ET_A

Endotelin ET-1 (IGF a PDGF) působí v konečné fázi kostní mineralizaci, která převažuje nad resorpcí a vede ke vzniku osteoblastických metastáz. ET-1 se váže na plazmatický receptor ETA, který působí jako faktor prodlužující buněčné přežití. ET_A se vyskytuje ve vyšší koncentraci u nositelů CRPC, zatímco varianta ETB má vyšší koncentrace v buňkách benigní hyperplazie prostaty. Elevace ET_A je považována za znamení horší prognózy. Vazba ET-1 a ET_A inhibuje resorpční aktivitu osteoklastů a má za následek růst osteoblastických metastáz. Ty jsou pak tvořeny řídkými svazky kolagenu a tato místa ve spojení s osteoklastickou aktivitou způsobují závažné kostní komplika-
ce, bolesti a fraktury. Byl doložen i antiapoptotický efekt a stimulace angiogeneze. Inhibice endotelinu antagonistou
receptoru tedy může příznivě ovlivnit vznik a projevy kostních metastáz.Atrasentan, antagonista ET_A, byl ověřován ve dvou studiích III. fáze u metastazujícího a nemetastazujícího CRPC, v obou studiích byl pacientům podáván atrasentan proti placebu. I když nebylo dosaženo prodloužení OS, byl zaznamenán významný pokles hladin PSA a alkalické fosfatázy. Nyní probíhá studie SWOG, kde je podáván atrasentan v kombinaci s docetaxelem [33].
Zibotentan, antagonista ET-1 obsazující receptor ET_A, prokázal ve studii fáze II proti placebu prodloužení OS, avšak doba do progrese ovlivněna nebyla. Probíhají studie III. fáze, výsledky jsou však zatím rozporuplné [34].

Radiofarmaka v kostním metabolismu

Radionuklidy představují novou možnost cílené léčby kostních metastáz. Imitují kalcium a jsou takto inkorporovány do buňky CRPC. Radionuklidy alfa emitují vysokou radiaci na krátkou vzdálenost (asi do 10 buněčných průměrů) navozující rozvolnění DNA šroubovice. Tím vedou ke smrti buňky. Vzhledem k mechanismu účinku působí difuzně, tedy i na mikrometastázy. Proti emitérům beta zatěžují tkáň významně nižší radiací. Prvním představitelem těchto radiofarmak je radium 223 (alfaradin). Ve studii fáze III (ALSYMPCA) u metastazujícího CRPC bylo proti place-
bu prokázáno prodloužení mediánu OS o 3,6 měsíce a medián do první SRE byl 5,5 měsíce [35, 36]

Závěr

V uvedeném přehledu jsou stručně zmíněny studované možnosti ovlivnění progrese CRPC a ověřované preparáty. V tab. 4 pak výsledky registračních studií, na podkladě kterých byly některé přípravky schváleny regulátory k léčbě CRPC; u některých registrační řízení probíhá. Většina z nich však vyžaduje podrobnější analýzy a další detailnější výzkum. Ze zmíněných nových preparátů jsou nejblíže klinickému využití (nebo již používány) tyto přípravky:
ze skupiny taxanů kabazitaxel, v antiandrogenní léčbě abirateron acetát a MDV3100, dále vakcína sipuleucel-T a z inhibitorů aktivity osteoklastů denosumab. V současné době probíhá zkrácené řízení u FDA o schválení alfaradinu ke klinickému užití. Naprostá většina studií ověřuje aktivitu nových přípravků proti docetaxelu. Otázkou je časování, sekvence a kombinace jednotlivých farmakologických modalit. Probíhají tak studie, ve kterých jsou testovány kombinace docetaxelu s abirateronem, docetaxelu s enzalutamidem (MDV3100), docetaxelu s TAK-700 nebo kabazitaxelu s abirateronem. Radium 223 je testováno proti placebu.

Zmíněné varianty cílené léčby a dalších modalit představují významné rozšíření léčebných (zatím stále paliativních) možností nemestazujícího i metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty a nadějné prodloužení délky OS, PFS a s tím spojené zlepšení kvality života nemocných.

I když zde hovoříme o preparátech již uvolněných do klinického použití, v České republice je v současné době registrován abirateron, denosumab a kabazitaxel [37–39]. Autoři mají zkušenosti s přípravky jen ze studií, na kterých participují (tasquinimod, abirateron acetát, kabazitaxel, denosumab).