Novější antiarytmika III. třídy

Antiarytmika III. třídy se využívají k profylaxi u pacientu s fibrilací síní a síňovým flutterem. Snižují výskyt supraventrikulárních tachyarytmií po srdečních operacích. Antiarytmika III. třídy snižují frekvenci výboju u pacientu s implantabilním kardioverterem-defibrilátorem pro komorové tachykardie. Výzkum je veden snahou odstranit vedlejší nežádoucí účinky antiarytmik III. třídy.

Úvod

V 70. letech a začátkem 80. let minulého století byl vývoj antiarytmik soustředěn na potlačování komorových extrasystol. Po negativních zkušenostech s těmito antiarytmiky byl vývoj zaměřen na dvě hlavní oblasti: analoga amiodaronu a léčiva, která blokují jeden nebo více kaliových kanálu. Výrazně příznivý klinický účinek amiodaronu na ruzné arytmie vedl k výzkumu nových léčiv ze III. skupiny podle Vaughana-Williamse, která by měla méně vedlejších nežádoucích účinku. Je zajímavé, že se v této nové vlně více rozvíjel sotalol než amiodaron, jak po stránce chemické, tak elektrofyziologické.

Bylo identifikováno asi 9 kaliových kanálu a většina antiarytmik, která prodlužují repolarizaci, má specifický účinek na více kanálech. Výzkum je zaměřen na agens, která jsou selektivní pro jednotlivé iontové proudy, jež napomáhají repolarizaci. Všechny tyto koncepce jsou slibné, avšak jsou komplikovány druhovými a tkáňovými odlišnostmi u iontových kanálu, které jsou zodpovědné za normální elektrofyziologii. Není známo, jak jsou ovlivňovány věkem, pohlavím, a zvláště akutní ischémií a reperfuzí. U těchto léčiv je úzká souvislost mezi prodloužením akčního potenciálu (PAP) a rizikem arytmií typu torsades de pointes (TdP). Je zřejmé, že antiarytmický účinek ovlivněním refrakterity musí být vyvážen proti riziku TdP v dusledku prodlouženého PAP.

Ibutilid

Ibutilid je vysoce účinné antiarytmikum III. třídy, o kterém je první zmínka v roce 1991. Ibutilid je chemicky derivát methansulfonamidu a je silným inhibitorem kanálu Ikr.

Účinek ibutilidu na vyvolání komorových tachykardií na podkladě krouživého vzruchu byl prokázán u psu po 24hodinové okluzi koronární arterie. Ibutilid je relativně neúčinný na potlačení spontánních automatických arytmií. Další jeho preventivní účinek na fibrilaci komor byl prokázán na hypoxickém králičím srdci a účinek na snížení požadovaného výdeje energie při komorové defibrilaci u psu. Má méně proarytmických účinku než jiná antiarytmika III. třídy ve  smyslu rizika TdP, jak bylo prokázano na králičích modelech. Prodlužuje QT a QTc intervaly bez ovlivnění PR intervalu a QRS komplexu [2]. Ibutilid pusobí jen nevýznamné hemodynamické změny, které se významně neliší od placeba. Intravenózní podání ibutilidu je indikováno k potlačení síňových tachyarytmií na podkladě krouživého vzruchu. Ibutilid se obvykle podává v 10minutové infuzi s počáteční dávkou 1 mg. Při neúspěchu je druhá dávka titrována od 0,5 mg do 1 mg. Nejvýznamnějším nežádoucím účinkem ibutilidu je polymorfní komorová tachykardie, která souvisí s prodloužením QT intervalu. Větší riziko polymorfní komorové tachykardie se nachází u srdečního selhání, ženského pohlaví a pomalé tepové frekvence.

Kardioverze u fibrilace síní: U některých pacientu není fibrilace síní (FS) externí elektrickou kardioverzí vertována na sinus (SR). U těchto pacientu muže být užitečná tzv. předléčba (pretreatment). Ibutilid pravděpodobně snižuje síňový defibrilační práh (SDP), jak pozoroval Oral a kol. [1]. Soubor sta po sobě následujících pacientu s FS byl rozdělen do dvou skupin. Jedna skupina podstoupila elektrickou kardioverzi s předléčbou 1 mg intravenózně podaného  ibutilidu a druhá skupina byla bez předléčby. Kardioverze ukončila FS u 36 z 50 pacientu (72 %), kterým nebyl podán ibutilid. Fibrilace síní byla vertována u 10 pacientu po podání ibutilidu (20 %) a dalších 40 pacientu (80 %) bylo úspěšně vertováno na sinusový rytmus elektrickou transtorakální kardioverzí. Ibutilid  u nich významně redukoval energii potřebnou pro verzi na sinusový rytmus. Pruměrná energie výboje potřebného ke kardioverzi byla –228 Ī93 J bez ibutilidu a 166 Ī80 J s předléčbou ibutilidem.

Wesley a kol. [2] hodnotili ibutilidem navozené snížení komorového defibrilačního prahu u psu. Podle jejich hypotézy dochází k účinku na podkladě prodloužení repolarizace bez ovlivnění nitrokomorového vedení. Nicméně přesný mechanismus snížení komorového defibrilačního prahu není znám. Ibutilid byl schválen americkou Food and Drug Administration (FDA) v roce 1996 pro léčbu náhle vzniklé fibrilace či flutteru síní [33].

Dofetilid

Dofetilid je určen pro léčbu život ohrožujících komorových arytmií a pro prevenci paroxysmální FS či flutteru síní (FLS). Dofetilid je rovněž odvozen od methansulfonamidu, pusobí na kaliový kanál Ikr [3,4], neblokuje Iks či Iki a neovlivňuje sodíkové nebo kalciové kanály. Má selektivní účinek na QT interval na povrchovém EKG. V klinických elektrofyziologických studiích bylo prokázano prodloužení QT intervalu s malým ovlivněním QT disperze. Podání dofetilidu nemělo žádný vliv na převodní parametry (PA, AH, HV, PR nebo QRS intervaly), délku cyklu či na zotavovací čas sinusového uzlu [5].

Dofetilid je podobně jako většina blokátoru kaliových kanálu metabolizován zejména CYP3A4 [6]. Proto muže nastat interakce s léčivy, jako je erythromycin či ketoconazol. Kobayashi a kol. [7] hodnotili klinický a elektrofyziologický účinek intravenózně  aplikovaného dofetilidu u pacientu s paroxysmální FS vzniklou do 7 dnu a paroxysmální supraventrikulární tachykardií (PSVT). Podávali 2,5–5 mg/kg dofetilidu k potlačení arytmií. V klinických elektrofyziologických studiích podávali 3 mg/kg jako bolus, následovaný infuzí 2 mg/kg po dobu 45 minut jako udržovací dávkou. Dofetilid proporcionálně prodlužoval efektivní refrakterní periodu (ERP) síní, komor a přídatných spojek (PS) bez zpomalení nitrokomorového vedení.

Falk a kol. [8] hodnotili v placebem kontrolované studii bezpečnost a účinnost jedné bolusové dávky dofetilidu i.v. vzhledem k ukončení setrvalé fibrilace síní nebo flutteru síní. Do dvojitě slepé, randomizované, multicentrické studie s jednou nebo dvěma dávkami dofetilidu (4 nebo 8 mg/kg tělesné hmotnosti), nebo placebem bylo zařazeno celkem 91 pacientu se setrvalou FS (75 pacientu) nebo FLS (16 pacientu). Dofetilid ukončil arytmie u 31 % pacientu, kterým byla aplikována dávka 8 mg/kg, a u 12,5 % těch,  jimž byly aplikovány 4 mg/kg ve srovnání s nulovou konverzí po placebu. Přestože počet pacientu s FLS byl malý, následovala u této skupiny vyšší odpověi na podání dofetilidu (54 %) ve srovnání s pacienty s FS (14,5 %).

Echt a kol. [9] hodnotili účinnost dofetilidu u pacientu se život ohrožujícími setrvalými komorovými tachykardiemi (KT) a fibrilacemi komor (FK). Tato studie byla koncipována k určení rozmezí účinných dávek a hodnocení klinického elektrofyziologického vlivu intravenózně aplikovaného dofetilidu u pacientu, u kterých byla reprodukovatelně vyvolaná setrvalá KT nebo FK v rámci elektrofyziologické studie (EFS). Do studie bylo zařazeno 24 pacientu. Setrvalá KT nebo FK nebyla indukována u 1 ze 6 pacientu, kteří obdrželi placebo, a u 8 z 18 pacientu, jimž byl podán dofetilid (4–13 vteřin nesetrvalá komorová tachykardie byla indukována u 4 z těchto 8 pacientu). U jednoho pacienta se vyskytly TdP při vysoké plazmatické koncentraci dofetilidu (5,3 ng/ml).

V multicentrické, otevřené studii Bashira a kol. [10] byl hodnocen akutní elektrofyziologický účinek, antiarytmická účinnost a bezpečnost ruzných dávek intravenózně podaného dofetilidu u 50 pacientu se setrvalou monomorfní komorovou tachykardií vyvolanou EFS. Tito pacienti již byli neúspěšně léčeni jinými léky (0 až 7, pruměr 3). Dofetilid byl podáván 60 minut v dávkách 1,5, 3, 6, 9 a 15 mg/kg. Dávky 3–15 mg/kg prodloužily QTc interval o 13,4–14,2 %, komorovou ERP o 7,9–20,6 % a funkční komorovou efektivní refrakterní periodu (FRP) o 7,3–25 %. V těchto dávkách dofetilid potlačil nebo zpomalil komorovou tachykardii u 17 ze 41 pacientu (41 %) ve srovnání s 0 z 9 pacientu, kteří dostali nižší, elektrofyziologicky inaktivní dávky 1,5 mg/kg. Prakticky stejná odpověi byla mezi skupinami s dávkami 3–15 mg/kg.

U nemocných s ejekční frakcí (EF) mezi 20–30 % bylo prokázáno, že dofetilid postrádá významný hemodynamický účinek [11]. Jeho vliv na mortalitu u pacientu s chronickým srdečním selháním (CHSS) nebo u pacientu s vysokým rizikem po infarktu myokardu (IM) byl prospektivně hodnocen ve studii DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide) [12,13]. V této randomizované studii dostávali pacienti placebo, nebo byli léčeni dofetilidem. Sledovány byly 2 skupiny nemocných: skupina s akutním infarktem myokardu a skupina s chronickou srdeční insuficiencí (CHSI). Vstupní kritéria zahrnovala srdeční index 1,2, EF levé komory 35 % nebo méně a akutní IM 2–7 dní od vzniku (IM trials), nově vzniklé nebo zhoršené srdeční selhání. Placebo, nebo dofetilid byly podány během třídenní hospitalizace. U pacientu se hodnotilo prodloužení QT intervalu nebo TdP. Po ročním sledování byla celková mortalita 22 % ve studii s IM a 27 % ve studii s CHSS. Mortalita se nelišila od placebem léčené skupiny. Obě skupiny léčené dofetilidem měly větší frekvenci konverze z FS na sinusový rytmus. Ve skupině s CHSS byl redukován výskyt nově vzniklé FS [12,13]. Dofetilid je vylučován ledvinami, proto musí být dávky upraveny podle renálních funkcí. Ve studii DIAMOND-CHSS byla léčba dofetilidem přerušena nejčastěji pro prodloužení QT intervalu (2 % vs. 0,4 % u placeba), které se obvykle objevilo druhý den po podání léčiva. TdP byl zachycen u 25 pacientu (3,2 %), 76 % epizod se objevilo v prvních třech dnech po podání počáteční dávky a dvě epizody skončily fatálně.

Výsledky studie DIAMOND-IM jsou výrazně odlišné od studie SWORD (Survival with oral d-Sotalol) [14]. Ve studii SWORD zvýšil d-sotalol mortalitu (5,7 % vs. 3,1 %). Je to zajímavé, protože dofetilid a d-sotalol mají podobné elektrofyziologické vlastnosti, oba jsou blokátory Ikr (ačkoliv d-sotalol také blokuje kanály Iki a patrně i Ito). Rozdílné výsledky vycházejí z několika faktoru. Do studie DIAMOND byli zařazeni mnohem závažněji nemocní pacienti (v placebové skupině byla mortalita 22 % vs. 3 % ve studii SWORD). Pacienti ve studii SWORD měli nízké riziko úmrtí a užívání antiarytmik, které muže být příčinou TdP, je vystavilo proarytmickému riziku s malou pravděpodobností snížení arytmických událostí. Ve studii SWORD byla u zařazených pacientu léčba zahájena ambulantně. Ve studii DIAMOND-IM byla léčba zahájena za hospitalizace a pacienti s nadměrně prodlouženým QT intervalem nebo krátkými běhy TdP byli identifikováni a studie byla u nich přerušena.

Do studie SAFIRE [15] bylo zařazeno 325 pacientu s perzistující FS (trvající od 14 dní do 7 měsícu). Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem, nebo do jedné ze tří skupin podle dávky dofetilidu: 125 mg, 250 mg, 300 mg 2x denně. Léčba byla zahájena za hospitalizace. Jestliže nedošlo ke konverzi na sinusový rytmus za 3 dny, byla provedena elektrická kardioverze. Ve studii pokračovali pacienti, u kterých byla verze úspěšná, 67 % mělo organické onemocnění srdce a 40 % chronické srdeční selhání. Po 6 měsících sledování mělo 62 % pacientu s nejvyšším dávkováním dofetilidu a 36 % pacientu léčených placebem sinusový rytmus. Po 6 měsících sledování byla u 62 % pacientu zvýšena dávka dofetilidu (500 mg každých 12 hodin), 36 % pacientu s placebem mělo sinusový rytmus, 32 % pacientu, kteří dostali vyšší dávky, a 1 % pacientu s placebem byly vertovány na sinusový rytmus farmakologicky. Pacienti, u nichž se udržel sinusový rytmus, měli méně arytmických symptomu než pacienti s recidivami FS (35 % a 48 %). To dokazuje, že udržení SR významně souvisí s redukcí symptomu. Výskyt TdP byl 0,6 %.

Do studie EMERALD (European and Australian Multicenter Evaluative Research on Atrial Fibrillation Dofetilide) [16] byli zařazeni pacienti po kardioverzi, kteří byli léčeni placebem, nebo jednou ze tří ruzných dávek dofetilidu: 125 mg, 250 mg, 500 mg 2x denně. Všechny dávky dofetilidu významně zvyšovaly počet pacientu se sinusovým rytmem. Největší přínos byl pozorován u pacientu s nejvyššími dávkami. Po 6 měsících sledování 71 % pacientu, kteří byli léčeni dofetilidem v dávce 500 mg 2x denně, mělo sinusový rytmus, ze skupiny placeba mělo sinusový rytmus 26 %. Výskyt TdP byl 0,75 %. Udržení SR ukázalo zlepšení kvality života a cvičební kapacity [17]. Studie prokázaly, že dofetilid, který je čistý blokátor Ikr a prodlužuje repolarizaci síní, je účinný v prevenci paroxysmální fibrilace síní. Zdá se, že jde o bezpečný lék i pro pacienty se srdečním selháním a po infarktu myokardu. Dofetilid byl schválen FDA. Je indikován ke kardioverzi pro FLS nebo FS, k udržení sinusového rytmu po kardioverzi, jestliže jiná antiarytmika selhala. Medikaci je nutné nasadit za hospitalizace a upravit dávkování podle hladiny kreatininu a QT intervalu.

Azimilid

Azimilid blokuje pomalý kanál Iks a rychlý kanál Ikr, což jej odlišuje od jiných blokátoru kaliových kanálu, jako je sotalol nebo dofetilid, které blokují pouze Ikr. U azimilidu bylo testováno časové oddálení recidiv fibrilace síní, flutteru síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie u pacientu s organickým onemocněním srdce i bez něj. U azimilidu byl studován jeho vliv na prevenci náhlé srdeční smrti (NSS) u vysoce rizikových pacientu po IM. Preklinické a klinické studie prokazují, že azimilid prodlužuje srdeční refrakterní periodu v závislosti na dávce, stejně jako významně zvyšuje trvání akčního potenciálu, QTc interval a ERP [18]. Azimilid nemá vliv na PR nebo QRS intervaly a má minimální hemodynamický vliv na krevní tlak a srdeční frekvenci. Stejně jako jiná léčiva, která prodlužují srdeční refrakteritu, je azimilid účinný na potlačení supraventrikulárních arytmií (více než 85 %), jak bylo prokázáno v experimentech se psy. Potlačil komplexní komorové arytmie u psu s infarktem myokardu a snížil mortalitu na náhlou srdeční smrt v těchto experimentech [18].

Bezpečnost a účinnost azimilidu jako prevence recidivující FS, FLS a PSVT byly hodnoceny u více než 1 000 pacientu, kteří byli léčeni placebem, nebo postupně se zvyšujícími dávkami perorálního azimilidu po dobu 6–9 měsícu [19–21]. V těchto studiích téměř všichni pacienti užívali azimilid ambulantně. První výsledky [21] u 367 pacientu s FS nebo FLS, kteří dostávali placebo (n = 87), azimilid 50 mg/den (n = 99), nebo azimilid 100–125 mg/den (n = 18), ukázaly, že k časovému oddálení recidivy arytmie došlo u skupiny pacientu léčených vyšší dávkou (60 dní vs. 17 dní). Ve třech studiích [20], které zkoumaly 906 pacientu s FS a FLS,

azimilid v dávkách 100 mg/den a 125 mg/den významně oddálil recidivu arytmie. Nicméně ve čtvrté studii, kdy byla podávána dávka 125 mg/den, azimilid významně neredukoval recidivy FS [20].

Účinek azimilidu byl také hodnocen u 133 pacientu s PSVT. Skupina 50 pacientu dostávala placebo a 83 pacientu bylo léčeno azimilidem, který významně prodloužil časový interval bez arytmií. Celková incidence TdP ve studii s PSVT byla méně než 0,8 %. Incidence závažných nežádoucích účinku ve studii s FS nebyla statisticky významně vyšší ve srovnání s placebem (6,4 % u placeba, 8,5 % u azimilidu). Incidence jiných nežádoucích účinku byla nízká. časná reverzibilní neutropenie byla zaznamenána přibližně u 0,39 % pacientu. Riziko úmrtí bylo 0,77 u pacientu s SVT, kteří byli léčeni azimilidem, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Mortalita nebyla zvýšena u pacientu léčených azimilidem.

Studie ALIVE (Azimilide Post-Infarct Survival Evaluation), která byla navržena Cammem a kol. [22], zkoumala vliv azimilidu na přežívání u pacientu po IM s vysokým rizikem náhlé srdeční smrti. Jednalo se o dvojitě slepou, placebem kontrolovanou, mezinárodní studii, která použila LVEF a variabilitu srdeční frekvence jako prediktor rizika NSS u pacientu po infarktu myokardu. Hlavním kritériem pro zařazení byla EF 15–35 % u pacientu s IM mezi 6.–21. dnem a variabilita srdeční frekvence méně 20 jednotek. Vylučovací kritéria zahrnovala pacienty, kteří měli predispozici k nearytmické smrti nebo nízké riziko NSS na podkladě arytmie. Primárním cílem bylo ovlivnění celkové mortality. Předpokládalo se, že azimilid sníží celkovou mortalitu alespoň o 45 %. Účastníci studie byli rozděleni do tří skupin: první užívala 75 mg azimilidu per os, druhá 100 mg azimilidu per os a třetí placebo. Tato studie zjistila, že nebyl žádný rozdíl v celkové mortalitě mezi azimilidem a placebem – 197 úmrtí (14 %) za rok versus 196 úmrtí u placeba. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v arytmické smrti ani rozdíly ve vysoce rizikové populaci. Pacienti se sníženou srdeční variabilitou měli významně vyšší mortalitu (15 % vs. 95 %). Riziko proarytmie bylo 0,6 %. Ve skupině azimilidu se vyskytlo 6 případu TdP. Azimilid je účinný v profylaxi recidivujících FS a PSVT, má nízkou incidenci TdP a podávání muže být zahájeno ambulantně.

Dronedaron

Dronedaron je experimentální léčivo, které má mnohočetné elektrofyziologické vlastnosti. Vyznačuje se účinkem všech čtyř skupin podle Vaughana-Williamse. Je strukturně podobný amiodaronu, neobsahuje však v molekule jód, nebude mít tedy tolik nežádoucích účinku na štítnou žlázu. Dronedaron má antiadrenergní účinek [23,24], prodlužuje síňovou a komorovou refrakterní periodu a vedení atrioventrikulárním uzlem.

Tedisamil

Tedisamil blokuje kanály Ito a Ikr [25–27]. V experimentálních studiích snižuje incidenci FK a FS [26]. Klinicky navozuje bradykardii ovlivněním délky akčního potenciálu sinusového uzlu. Prodlužuje QTc na EKG a srdeční refrakteritu. Neovlivňuje QRS komplex. Studují se také možnosti léčby FS a FLS tedisamilem. Zdá se, že zlepšuje i symptomy anginy pectoris snížením spotřeby kyslíku v myokardu a zlepšením okysličení myokardu. U pacientu se srdečním selháním navozuje bradykardii, ale zvyšuje krevní tlak.

Trecetilid

Trecetilid je podobný jako ibutilid, připravuje se p.o. forma pro léčbu FS a FLS.

Závěr

Antiarytmika III. třídy se stále více používají pro profylaxi u pacientu s FS a FLS a pro snížení SVT po srdečních operacích. Využívají se ke konverzi FS a FLS. Ibutilid významně snižuje defibrilační prahy v síni a zvyšuje procento úspěšných kardioverzí s FS na sinusový rytmus. U pacientu s implantabilními kardiovertery-defibrilátory (ICD) pro maligní komorové arytmie se používají jako adjuvantní terapie ke snížení frekvence ICD výboju. FDA schválila dofetilid pro klinické použití. Azimilid je intenzivně zkoumán pro použití k profylaxi FS a FLS. Probíhající experimentální studie se snaží identifikovat farmakologické agens, které by selektivně prodlužovalo repolarizaci síní bez elektrofyziologického vlivu na komory [28–30].