Novinky v monitoraci glykemie

V poslední době se hodně mluví o kontinuální monitoraci glykemie jako o budoucnosti domácího monitorování pro pacienty s diabetem. Klíčovou pomůckou však nadále zůstávají glukometry. Zásadním důvodem je cena tohoto způsobu monitoringu. Pro větší pohodlí při jejich využití bylo vyvinuto propojení s dalšími přístroji užívanými pacienty s diabetem – inzulinovými pumpami a kontinuálními monitory. Ani kontinuální monitory glykemie ale nezůstávají ve vývoji pozadu. Do praktického užívání se dostávají nové, přesnější a komfortnější senzory, nové přístroje k zaslepené monitoraci. Více jsou využívány tzv. real-time kontinuální monitory s napojením na inzulinové pumpy a s možností reagovat na naměřenou hodnotu glykemie přerušením dodávky inzulinu. Práce přehledně shrnuje nejnovější dostupné metody monitorování glykemie, jejich výhody a nedostatky.

Úvod

Znalost glykemie je základním předpokladem pro kvalitní život nemocných s diabetem mellitem. Význam selfmonitoringu je jednoznačný u pacientů s diabetem 1. typu i u pacientů s diabetem 2. typu léčených inzulinoterapií. V dnešní době máme již také přesvědčivé důkazy o významu selfmoni-toringu pro pacienty s diabetem 2. typu léčené perorálními antidiabetiky. Pouze na základě znalosti glykemických profilů a jejich změn je pacient schopen správně upravovat dávkování inzulinu. Jak prokazují klinické studie, existuje nepřímá úměrnost mezi průměrným počtem glykemií změřených během dne a hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Ani velmi dobře spolupracující pacient však nedokáže zachytit všechny oscilace glykemií. Monitorování glykemie je také pro pacienta značným omezením, takže jakékoli jeho usnadnění vede k lepší compliance pacienta. To vše mohou alespoň částečně řešit nové technologie v monitorování glykemií.

Nové možnosti využití glukometrů

Současná nabídka glukometrů je velmi široká. Zahrnuje jak přístroje velmi jednoduché, cenově dostupné i pacientům, kteří nemají nárok na úhradu zdravotní pojišťovnou, tak přístroje s řadou doplňkových funkcí (např. elektronický diář, kde může pacient zaznamenávat k naměřené glykemii i pohybovou aktivitu, množství požitých sacharidů a akutní příhody). Prakticky všechny glukometry již umožňují měření glykemie z alternativních míst (tj. z jiných míst, než je bříško prstu), kde je menší bolestivost při odběru [1].

Trendem v měření glykemií je možnost pomocí příslušných aplikací vytvářet přehledy glykemií (včetně grafických) a následně odeslat tyto přehledy prostřednictvím internetu ošetřujícímu lékaři k analýze.

Např. glukometr iBGSTAR je miniaturní přístroj velikosti běžného flash disku, který se dá pomocí konektoru připojit k mobilnímu telefonu. Má schopnost zobrazovat glykemie nalačno, postprandiálně a zobrazuje řadu přehledných a uživatelsky jednoduchých grafů. V ČR by měl být dostupný v průběhu tohoto roku.

Novou pomůckou pro pacienty s diabetem jsou též glukometry vybavené bolusovými kalkulátory. Glukometr Acchu-Chek Viva Expert dokáže podle zadaného množství sacharidů vypočítat individuální dávku inzulinu k jídlu. Dosud mohli využít bolusové kalkulátory pouze pacienti léčení inzulinovou pumpou, kde je takový kalkulátor standardní výbavou pumpy.

Praktickou novinkou je propojení ovladače inzulinové pumpy s funkcí glukometru. Využívá jí inzulinová pumpa Accu-Chek Combo a Dana Diabecare R [2]. Malý přístroj sloužící k bezdrátovému ovládání inzulinové pumpy a také jako data-manager má zabudován i glukometr. Nemocný s sebou nemusí nosit dva přístroje a zároveň může pohodlně soustředit na jednom místě data z inzulinové pumpy, glukometru a elektronického diáře.
Ač se může zdát, že glukometry budou pomalu vytlačovány kontinuálními monitory glykemie, které zažívají velký rozmach, zatím tomu tak určitě není. Měření glykemie glukometrem zatím stále bude mít své nezastupitelné místo hlavně kvůli ceně a jednoduchosti. Dalším a významným důvodem je, že glykemie naměřené glukometrem jsou zadávány při kontinuálním měření glykemie jako kalibrační, u zaslepených přístrojů jako referenční.

Kontinuální monitorace glykemie

Kontinuální monitorace glykemií podává maximum informací o výkyvech glykemie během dne a poskytuje pacientům i zdravotníkům možnost optimalizovat léčbu diabetu [3]. Správná indikace kontinuál-ní monitorace glykemií je důležitá nejen z hlediska její maximální efektivity pro zlepšení kompenzace diabetu, ale také z hlediska její bezpečnosti a přínosu pro kvalitu života pacienta [4, 5].

Současné studie svědčí o tom, že zlepšení kompenzace diabetu lze pomocí kontinuální monitorace dosáhnout jak u pacientů s výrazně neuspokojivou kompenzací, tak u pacientů s mírně zhoršenou kompenzací, u nichž dochází především ke snížení poč-tu hypoglykemií [6, 7]. Riziko hypoglykemií snižuje především monitorace v reálném čase, při níž pacient může reagovat na alarmy a trendy snižování glykemie i na zjištěnou hypoglykemii [8, 9]. Řada studií ukazuje vysokou frekvenci nerozpoznaných hypo-glykemií v průběhu noci [10]. Rozpoznání těžkých hypoglykemií, které mohou způsobit závažné komplikace, je jedním z nejdůležitějších přínosů kontinuální monito-race. V tomto směru jsou velmi dobrými pomocníky nastavitelné limity pro alarmy a možnost projekce vývoje glykemií, kdy je přístroj na základě vývoje aktuálních glykemií schopen pacienta předem upozornit na zvýšené riziko vzniku hypoglykemií i hyperglykemií. Všechny současné přístro-je pro kontinuální monitorování glykemie v reálném čase jsou oběma těmito funkcemi vybaveny [11].

Indikace kontinuální monitorace glykemie

Ani ve světě není stále sjednocen názor na indikace kontinuálního monitorování [12]. Všeobecně se však má za to, že kontinuální monitorace je nejvhodnější pro diabetiky s intenzifikovaným inzulinovým režimem, kteří mají labilní diabetes nebo hypoglykemie. Mezi hlavní indikace pro kontinuální monitoraci glykemie u nás náleží [13]:

•  hypoglykemie (syndrom nerozpoznávání hypoglykemií, zejména nočních);
•  neuspokojivá kompenzace diabetu i při využití maximálních technických možností, jako je léčba intenzifikovaným inzulinovým režimem, zejména pomocí inzuli-nové pumpy. Jedná se hlavně o pacienty s hladinou HbA_1c vyšší, než je doporučená hodnota, nebo o pacienty, kteří mají časté kolísání glykemií s těžkými hypo-glykemiemi, a o pacienty s rizikem hypo-glykemií při snižování hodnot HbA_1c;
• diabetes v těhotenství;
• dětští diabetici s neuspokojivou kompenzací diabetu.

Největším počtem důkazů je v literatuře podpořena indikace z důvodu hypoglykemií. Např. Garg [14] prokázal v randomizované studii signifikantní pokles hypoglykemií ve skupině pacientů s monitorací v reálném čase, a to zejména hypoglykemií nočních (o 38 %). Bode [15] v randomizované studii porovnávající monitoraci v reálném čase s monitorací bez upozornění pacienta prokázal zkrácení doby strávené v hypoglykemii o 28 minut za den.
Většina studií týkajících se kontinuálního monitorování glykemií byla prováděna u pacientů s diabetem 1. typu [8, 14–18]. Nepanuje jednoznačný názor na plošné využití kontinuálního monitorování u pa-cientů s diabetem 2. typu. Pomocí monitorace glykemie bylo zjištěno, že diabetici 2. typu nemají v prvých dvou letech léčby inzulinem více hypoglykemií než diabetici léčení sulfonylureovými preparáty a mají jich podstatně méně než diabetici 1. typu.
Jako optimální využití se v této fázi poz-nání jeví možnost občasného kontinuálního monitorování u spolupracujících nemocných, převážně s diabetem 1. typu, s hypo-glykemiemi či s neuspokojivou kompenzací diabetu přes dodržování diabetického režimu a diety (možnost vidět a zachytit vzestupy a poklesy glykemií a naučit se na ně adekvátně reagovat) [13, 19].

V literatuře existují důkazy i pro přínos-nost kontinuální monitorace glykemií u pa-cientů s indikací monitorování kvůli vyšší hladině HbA_1c. Při kontinuální monitoraci se např. výrazně zlepšily glykemie u pacientů s vysokou hodnotou HbA_1c a s tzv. dawn fenoménem [17].

V České republice jsou v současné době hrazeny zdravotními pojišťovnami 4 kontinuální monitorace glykemií za rok. Je to u pacientů léčených inzulinem, kteří nerozpoznají hypoglykemie, a u pacientů neuspokojivě kontrolovaných i při léčbě inzulinovou pumpou s hladinou HbA_1c vyšší než 5,3 % (IFCC). Soustavné monitorování glykemie pomocí senzorů je finančně velmi náročné a využívá jej pouze malé procento pacientů. Obecně však platí, že čím delší čas strávený monitorováním, tím větší pokles HbA_1c lze očekávat. Nejlepších výsledků dosahují pacienti, kteří kontinuální monitoraci využívají více než 60 % veškerého času.

Metody kontinuálního monitorování glykemie

1. 1. invazivní – senzor je zabodnut do podkoží či zaveden do krevního řečiště;
2. 2. semiinvazivní – měření koncentrace glukózy v intersticiální tekutině tenkou jehlou;
3. 3. neinvazivní – měří bez porušení kožního krytu.

V této chvíli jsou komerčně k dispozici pouze invazivní kontinuální monitory (tab. 1). Přístroje k semiinvazivnímu nebo neinvazivnímu monitorování jsou zatím předmětem výzkumu a nejsou pro pacienty běžně dostupné.
 Invazivní kontinuální monitory glykemií jsou nejvíce probádanou oblastí. Nejpo-užívanějším a nejrozšířenějším fyzikálním principem přístrojů je elektrochemický princip, tedy elektrochemická reakce glukózy za přítomnosti enzymu. Senzor je pokryt vrstvou enzymu glukózooxidázy a měří koncentraci glukózy ampérometricky v intersticiální tekutině. Elektrický signál se přenáší telemetricky do monitoru za pomoci transmiteru.

Kontinuální monitory systému Medtronic

 Přístroje zobrazují aktuální hodnoty koncentrace glukózy v intersticiální tekutině každých 5 minut. Zobrazená hodnota je počítána na základě měření probíhajících v 10sekundových intervalech. Novinkou na trhu je nový senzor Enlite TM, který díky tomu, že je kratší, tenčí a pružnější, méně poškozuje tkáň při zavádění. Navíc má tento senzor schváleno více míst pro aplikaci – kromě břicha též hýždě (obr. 1).

Kontinuální monitor Guardian  REAL-Time

 Přístroj nabízí grafické znázornění průbě-hu glykemií v posledních třech, resp. 24 ho-dinách, které pacientovi umožňuje udělat si lepší představu o trendech změn koncentrace glukózy (graf 1). Přístroj naměří 288 hodnot/den, rozmezí měřených hodnot je v intervalu 2,2–22,0 mmol/l. Umožňuje nastavení alarmových hlášení upozorňujících na pokles i vzestup glykemií. Alarmové hodnoty si uživatel nastavuje podle svých potřeb. Užitečné je upozornění na rychlý pokles (či vzestup) glykemie pomocí šipkové signalizace. Jedna zobrazená šipka značí, že se koncentrace glukózy mění rychlostí 1,1–2,2 mmol/l během 20 minut, jsou-li zobrazeny dvě šipky, pak je rychlost změny vyšší než 2,2 mmol/l během 20 minut. Šipky směrem nahoru naznačují vzestup, šipky směrem dolů na-opak pokles koncentrace glukózy. Záznam glykemií je následně možno stáhnout do počítače, zobrazit v programu Care Link a podrobněji jej analyzovat.

 Kontinuální monitor propojený s inzulinovou pumpou Paradigm RT

Tento přístroj je propojen s inzulinovou pumpou [21]. Na displeji inzulinové pumpy jsou zobrazovány veškeré údaje o funkci inzulinové pumpy i data z kontinuálního měření. Inzulinová pumpa Paradigm Veo je navíc schopna v případě naměření nízké glykemie vyslat alarmové hlášení, a pokud na něj pacient nezareaguje, automaticky zastaví dodávku inzulinu na dobu 120 mi-nut [22]. Tato funkce je nazývána „low glucose suspend“. Snižuje se tak riziko dlouhotrvající hypoglykemie v případě, že pacient nerozpoznal nastupující hypoglykemii a v bezvědomí nereaguje na alarm. Nová verze programu pro analýzu dat Care Link vyvinutá pro tento typ přístroje bude schopna zaznamenat i reakci pacienta na naměřené hodnoty glykemií (přídatná dávka sacharidů, přídatná bolusová dávka inzulinu).

 iPro2

 Přístroj iPro se užívá k zaslepené kontinuální monitoraci určené pro retrospektivní analýzu dat. Systém je velmi jednoduchý – skládá se ze senzoru a malého rekordéru. Pacient nemá aktuální data k dispozici. Ta jsou po skončení monitorace zobrazena počítačovým programem a analyzována spolu s referenčními hodnotami glykemie naměřenými glukometrem. Některé glukometry přímo komunikují s přístrojem a jsou schopny telemetricky přenést data do systému. Tento způsob monitorování vytváří obraz reálného chování pacienta a snadněji odhaluje chyby v jeho re-žimu. Nová generace těchto přístrojů nazývaná iPro2 má oproti starší verzi snadnější manipulaci s přístrojem při stahování dat do hodnotícího systému.

Kontinuální monitor DexCom

DexCom Seven Plus

 Přístroj zobrazuje glykemii každých 5 minut. Rozsah měření je 2,2–22 mmol/l, jeho monitor umožňuje přehledné zobrazení grafů hodnot za uplynulá období. Systém šipek upozorňuje na rychlost změny koncentrace glukózy (jedna šipka: horizontální – žádná změna; úhel 45° – pomalá změna v rozmezí 0,05–0,11 mmol/l za minutu; úhel 90° – změna v rozmezí 0,11–0,17 mmol/l za minutu; dvě šipky: úhel 90° – rychlá změna větší než 0,17 mmol/l za minutu). Graf glykemií dle volby v rozsahu 1, 3 a 9 hodin usnadňuje pacientovi orientaci v glykemických exkurzích.

Kontinuální monitor propojený s inzulinovou pumpou Animas Vibe

Kontinuální monitor DexCom propojený s inzulinovou pumpou Animas by měl být v nejbližší době k dispozici i na našem trhu. Systém nabízí všechny možnosti DexCom Seven Plus, které jsou zobrazovány na displeji pumpy.

Kontinuální monitor Abbott

Freestyle Navigator

 U kontinuálního monitoru Navigator je hodnota glykemie na rozdíl od předchozích přístrojů generována každou 1 minutu. Systém též nabízí znázornění průběhu glykemií ve formě grafů, jeho součástí je software, který umožňuje predikci hypo-glykemií s předstihem dle nastavení 10, 20 či 30 minut. Na displeji lze opět zobrazit grafy glykemií dle volby v rozsahu 2, 4, 6, 12 a 24 hodin. Praktickou výhodou je v monitoru zabudovaný glukometr, který dovoluje automatickou kalibraci. Toto propojení umožňuje eliminovat chyby v kalibraci. Např. odmítne jako kalibrační hodnotu měření provedené při vyšší rychlosti změny glykemie, než je 0,1 mmol/l/min, nebo je-li její velikost mimo interval 3,3–17,0 mmol/l. Tento přístroj je k dispozici již v několika evropských zemích, v ČR však zatím ne.

Problematické okruhy kontinuální monitorace glykemií

 Nejvýznamnějším problémem zůstává přesnost měření [11, 23]. U invazivních monitorů je důležitá kalibrace přístroje vyžadující správný selfmonitoring a vhodné načasování kalibrace. U neinvazivních přístrojů byla prokázána řada zevních interferujících faktorů, které přesnost měření ovlivňují – např. teplota, vlhkost kůže. Pro tyto interference byly komerčně dostupné přístroje jako GlucoWatch či Pendra staženy z trhu.

 U on-line monitorů je nedořešenou otázkou i interpretace výsledků z hlediska doporučení pro pacienty. Špatně poučený nemocný může v důsledku náhlé změny trendu glykemií mylně vyhodnotit situaci a neuváženě reagovat na zobrazované hodnoty glykemie. Potom by on-line monitor mohl být pro pacienta spíše komplikací léčby [13].
 Mezi nevýhody patří také relativně velké rozměry (zejména pro dětské pacienty) [24], nutnost zavedení do podkoží (a tedy další invaze pro pacienty léčené inzulinovou pumpou, což mnozí z nich pociťují negativně), a v neposlední řadě také zpoždění mezi glykemií a koncentrací glukózy v intersticiu, kterou monitorují současné senzory pracující na principu kontinuální monitorace. Tento rozdíl činí přibližně 20 minut a může být problémem zejména při rychlých změnách a velkých výkyvech glykemie. Na tuto slabinu je třeba pacienty upozornit při edukaci, aby nedocházelo k nesprávným reakcím v aplikaci inzulinu [25].

 K dalším nevýhodám je třeba zařadit již výše zmíněnou cenu, která v současné době mnohonásobně převyšuje náklady klasického selfmonitoringu glykemií. Měření jedním senzorem je možné po dobu 6–7 dnů, poté je třeba jej vyměnit.

Budoucnost kontinuálních monitorů glykemie

 Nejčastější otázkou je možnost zavedení tzv. uzavřeného okruhu podávání inzulinu. Rozumí se jím inzulinová pumpa, která dávkuje inzulin podle hodnot glykemií naměřených kontinuálním monitorem glykemií bez nutnosti zásahu pacienta. U inzu-linové pumpy Paradigm Veo se v dalším vývoji počítá s jejím zapojením do externího uzavřeného okruhu podávání inzulinu. Firma Medtronic MiniMed je také výrobcem implantabilní inzulinové pumpy, s jejíž pomocí je inzulin aplikován intraperitoneálně. Propojení senzoru a tohoto typu pumpy by bylo dalším krokem k plně funkčnímu uzavřenému okruhu. Nicméně v současnosti není k dispozici žádný komerčně dostupný přístroj, který by pracoval na principu uzavřeného okruhu dávkování inzulinu.

Závěr

Kontinuální monitory glykemií mají před sebou ještě dlouhou cestu vývoje, aby se staly spolehlivými, neinvazivními a cenově dostupnými přístroji k běžnému provádění selfmonitoringu. Stejně tak odborná veřejnost stojí před úkolem stanovit bezpečná doporučení pro pacienty, jak nakládat s daty prezentovanými pacientovi on-line přístroji.
 Zapojení kontinuálního přístroje k monitorování glykemie do tzv. uzavřeného okruhu je kvůli řadě technických problémů ještě asi dalekou budoucností.

 Řada krátkodobých studií [7, 26] a naše praktické zkušenosti ukazují přínos v omezení výkyvů glykemií a většinou i ve zlepšení kompenzace diabetu. Je však třeba nemocné, kteří jsou indikováni ke kontinuálnímu monitorování glykemií, pečlivě vybrat a zhodnotit jejich možnosti a adherenci k této metodě i z hlediska dlouhodobého použití kontinuálního senzoru glykemie. Ne všichni nemocní se vyvarují nejčastějších chyb [23], které potom vedou i ke kritickému pohledu na metodu kontinuálního monitorování glykemie. Jsou to zejména chyby při kalibraci přístroje a chyby v interpretaci výsledků měření a jejich trendů.

Práce vznikla za podpory VZ IKEM (MZO 00023001).