Novinky z kongresu ACTRIMS ECTRIMS 2023 týkající se léčby perorálním kladribinem

Souhrn

Kunáš Z. Novinky z kongresu ACTRIMS‑ECTRIMS 2023 týkající se léčby perorálním kladribinem. Remedia 2023; 33: 441–447.

Perorální kladribin je syntetický purinový analog, který je využíván v léčbě relabující‑remitující roztroušené sklerózy jako selektivní imunorekonstituční terapie (SIRT). Jeho podání způsobuje periferní imunodepleci a vede k dlouhodobému efektu; zároveň není pacient zatížen trvalým imunosupresivním působením. Na kongresu ACTRIMS‑ECTRIMS 2023 byla publikována nová data a zkušenosti z praxe s perorálním kladribinem, jež mohou být při rozhodování o způsobu léčby a její strategii v každodenní praxi velmi užitečné.

Klíčová slova: kladribin – relabující‑remitující roztroušená skleróza – selektivní imunorekonstituční terapie.

Summary

Kunas Z. News from the ACTRIMS‑ECTRIMS 2023 congress regarding treatment with oral cladribine. Remedia 2023; 33: 441–447.

Oral cladribine is a synthetic purine analog that is used in the treatment of relapsing‑remitting multiple sclerosis as a selective immune reconstitution therapy (SIRT). Its administration provides peripheral immunodepletion and ensures a long‑term effect, while the patient is not burdened by a permanent immunosuppressive effect. At the ACTRIMS‑ECTRIMS 2023 congress, new data and real‑world experience with cladribine were published, which may be of use when deciding on method and strategy of treatment and might be very useful in everyday practice.

Key words: cladribine – relapsing‑remitting multiple sclerosis – selective immune reconstitution therapy.

Ve dnech 11.–13. října 2023 se v italském Miláně konal celkově již 9. spojený kongres Evropské a Americké společnosti pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy ACTRIMS‑ECTRIMS 2023 (American Commitee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis‑European Commitee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis). Předmětem článku je souhrn nových dat týkajících se účinnosti a bezpečnosti léčby per­orál­ním kladribinem a kvality života pacientů jím léčených.

Účinnost léčby

V roce 2020 byly prezentovány výsledky studie MAGNIFY‑MS. Jednalo se o dvouletou multicentrickou, prospektivní, otevřenou studii sledující rychlost nástupu účinku léčby per­orál­ním kladribinem. Primárním cílovým ukazatelem byla aktivita nemoci daná sledováním aktivních ložisek, tzv. CUA (combined unique active) na magnetické rezonanci (MR).

Pod pojem CUA zahrnujeme všechna nová T1 gadoliniem se sytící ložiska a nová/zvětšená T2 ložiska, jež se ga­do­li­niem nesytí. Výsledky studie prokázaly rychlý nástup účinku léčby, který se prokazatelně objevuje již po dvou měsících léčby [1]. Nyní máme k dispozici data ze dvou post hoc analýz výše uvedené studie.

První práce sledovala vztah počtu jednotlivých subpopulací lymfocytů v periferní krvi k aktivitě nemoci dle MR. Zobrazení pomocí MR byla v rámci studie prováděna na počátku (baseline) a pak v měsíci 1, 2, 3, 6, 12, 15, 18 a 24. Odběry periferní krve se stanovením absolutního počtu lymfocytů probíhaly v měsíci 0, 2, 6, 12, 14, 18, 24, zastoupení v rámci subpopulací lymfocytů bylo stanovováno v měsíci 0, 3, 6, 12, 15, 18, 24 [2]. Do analýzy bylo zahrnuto 211 pacientů, kteří byli rozděleni do tří skupin podle své MR aktivity na začátku a konci studie. V první skupině nebyla žádná aktivní léze (CUA) ani na začátku, ani po 24 měsících léčby a spadalo sem celkem 96 (45,5 %) pacientů. Druhá skupina měla v úvodu počet CUA > 0, ale po 24 měsících byl počet CUA nulový, sem patřilo celkem 91 (43,1 %) pacientů. Ve třetí skupině, která čítala celkem 24 (11,4 %) pacientů, byl počet CUA > 0 jak na začátku, tak na konci studie. V poslední skupině bylo zastoupeno relativně nejvíce pacientů mladších 40 let (79,2 %) a zároveň se většinově jednalo o nemocné s vysokou klinickou aktivitou nemoci definovanou jako dva a více relapsů v posledním roce (70,8 %).

Absolutní počty lymfocytů u pacientů léčených perorálním kladribinem v porovnání s počátečními hodnotami byly při každém z měření snížené ve všech třech skupinách bez větších rozdílů. Stejně tak počty paměťových B lymfocytů poklesly napříč všemi skupinami, výjimkou bylo měření ve 12. měsíci ve skupině 3, kde byl zaznamenán signifikantně vyšší počet paměťových B lymfocytů než v ostatních skupinách, zároveň bylo zjištěno rovněž izolované zvýšení počtu CD19+ lymfocytů oproti skupině 1 a 2. Pacienti z třetí skupiny dále vykazovali vyšší počty CD4 naivních T lymfocytů ve 3., 12. a 24. měsíci, v případě CD8 naivních T lymfocytů se jednalo o zvýšení počtů ve 3.–15. měsíci, ale na konci studie ve 24. měsíci již toto zvýšení nepřetrvávalo (graf 1A–D).

Můžeme tedy shrnout, že většina (88,6 %) pacientů léčených kladribinem neměla ve 24. měsíci studie MAGNIFY‑MS detekovatelnou MR aktivitu (CUA). Rozdíly v některých subpopulacích lymfocytů byly zastiženy dominantně ve skupině pacientů s přetrvávající MR aktivitou nemoci i po dvou letech léčby kladribinem. Zde byly zjištěny vyšší počty paměťových B lymfocytů a CD19+ lymfocytů po první dávce kladribinu, po dokončení druhého roku léčby již rozdíly proti ostatním pacientům nebyly detekovány.

V monitoringu efektu léčby roztroušené sklerózy můžeme kromě klinických a rezonančních parametrů využít i biomarkery. Jedním z nadějných biomarkerů se zdá být sérová koncentrace lehkých řetězců neurofilament (serum neurofilament light chain, sNfL). Jedná se o jeden z proteinů cytoskeletu neuronální buňky, jehož sérová koncentrace odráží míru neuroaxonálního poškození a koreluje tak s aktivitou nemoci [3]. Jednou z předností tohoto biomarkeru je mimo jiné relativně jednoduchý odběr vzorku – žilní krev.

Druhá post hoc analýza studie MAGNIFY‑MS hodnotila vztah vývoje hodnot sNfL a aktivity roztroušené sklerózy na MR (opět posuzováno pomocí CUA) u pacientů léčených perorálním kladribinem. Jinými slovy posuzovala, zda může být počáteční hodnota sNfL prediktorem vývoje MR nálezu [4].

V popisované analýze byly vzorky séra pacientů léčených kladribinem odebírány v úvodu (baseline), 12. a 24. měsíci. Hodnoty sNfL byly statisticky vyjádřeny formou Z‑skóre s přihlédnutím k indexu tělesné hmotnosti (BMI, body mass index) a věku pacientů a porovnávány s referenčními hodnotami odpovídajících zdravých kontrol.

Pokud soubor zkoumáme z hlediska věkového rozložení, nacházíme u jedinců mladších 40 let signifikantně vyšší hodnoty sNfL ve všech vzorcích (baseline, 12. a 24. měsíc). Léčba ovlivňující průběh onemocnění (disease modifying therapy, DMT) předcházející nasazení perorálního kladribinu neměla vliv na vývoj hladin sNfL v žádném z vyšetřovacích období. Nebyly zjištěny významné rozdíly ani při posuzování pacientů rozděleně ve skupinách dle počtu relapsů v posledním roce před zahájením léčby kladribinem. Jedna skupina zahrnovala jedince s méně než dvěma relapsy během posledního roku a druhá skupina pak jedince s aktivnějším onemocněním, konkrétně za vysokou míru relapsů v předcházejícím roce byl považován počet ≥ 2 (high relapse activity, HRA).

Pozornost autorů však byla zejména upřena na výsledky sNfL u pacientů rozřazených do výše uvedených skupin na základě vývoje CUA tak, jak byly děleny ve studii MAGNIFY‑MS. Porovnáváme‑li skupinu 1, kde není žádná MR aktivita (CUA) ani na začátku, ani na konci studie, se zbylými dvěma skupinami (2. skupina – bez CUA na konci studie, 3. skupina s reziduálními CUA), zjišťujeme, že skupiny 2 a 3 mají v úvodním odběru vyšší hodnotu sNfL než skupina 1. Významný rozdíl mezi skupinou 2 a 3 nebyl zjištěn a sérová koncentrace sNfL se jeví jako relativně slabý prediktor vývoje MR nálezu (senzitivita 0,6; specificita 0,3). Ve 24. měsíci není patrný signifikantní rozdíl mezi skupinou 1 a 2, porovnáme‑li skupinu 1 a 3, pak ve skupině 3 jsou hodnoty sNfL vyšší. Celkově tedy můžeme konstatovat, že nebylo prokázáno, že by úvodní hodnoty sNfL byly prediktorem budoucího vývoje na MR (hodnoceno počtem CUA), a v tomto ohledu ho nelze využít. Především odlišení, zda by pacient s přítomností CUA v úvodu léčby směřoval spíše do skupiny 2, nebo do skupiny 3, není spolehlivé. Zároveň ale byl pozorován celkový pokles hodnot sNfL napříč všemi skupinami během léčby perorálním kladribinem, což dokládá jeho efekt na redukci neuroaxonálního poškození, ať už MR aktivita vymizela plně, či nikoliv.

Kvalita života

Z hlediska kvality života, účinnosti a bezpečnosti léčby kladribinem pak byla prezentována zajímavá post hoc analýza ze IV. fáze studie CLARIFY‑MS.

Cílem dvouleté prospektivní, multicentrické, otevřené studie CLARIFY‑MS bylo ověřit vliv léčby pacientů s aktivní relabující‑remitující roztroušenou sklerózou (RR‑RS) perorálním kladribinem na jejich kvalitu života související se zdravím (health‑related quality of life, HRQoL). Základním nástrojem posuzování byl dotazník MSQoL‑54 (Multiple Sclerosis Quality of Life‑54). Porovnávány byly jeho výsledky ze začátku studie (před zahájením léčby kladribinem) a po 24 měsících. Kromě kvality života studie mapovala i bezpečnost a snášenlivost léčby. Bylo jasně prokázáno, že léčba signifikantním způsobem zlepšuje kvalitu života léčených pacientů, navíc má dobrý profil účinnosti i bezpečnosti [5].

Obecně vnímáme výskyt a počet relapsů jako jeden z velmi významných ukazatelů aktivity nemoci, který je zároveň nositelem nárůstu disability, zhoršování zdravotního stavu [6].

Prezentujeme výsledek post hoc analýzy studie CLARIFY‑MS, která hodnotila míru výskytu relapsů v závislosti na předchozí léčbě. Byly sledovány a statisticky zpracovány ukazatele čas/doba do prvního relapsu a roční míra relapsů (annual relapse rate, ARR). Pacienti byli rozděleni podle toho, jakou léčbu měli před zahájením podávání kladribinu, abychom mohli posoudit případné rozdíly mezi skupinami [7].

Z celkového počtu 482 pacientů jich bylo 134 doposud bez jakékoliv léčby ovlivňující průběh choroby (DMT); 348 pacientů naopak bylo dříve léčeno jinou DMT. Z těchto bylo 287 pacientů, kteří dostali poslední DMT do šesti měsíců před zahájením léčby kladribinem, a 61 pacientů, kteří měli poslední podání DMT více než šest měsíců před zahájením léčby kladribinem. Dříve užívaná DMT byla ze skupiny interferonů (19,7 %), glatiramer acetátu (10,2 %), dimetylfumarátu (15,1 %), teriflunomidu (9,8 %), fingolimodu (9,1 %) a dalších (8,3 %). Demografická data této skupiny pacientů byla následovná – průměrný věk 38 let, 69 % žen, EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≤ 3,0 u 70 % pacientů. Výsledky ukázaly, že pravděpodobnost dalšího relapsu u pacientů léčených perorálním kladribinem byla nízká napříč všemi skupinami, tedy bez významného rozdílu mezi pacienty dříve DMT neléčenými a předléčenými (není rozdíl ani ve skupině „nad/pod 6 měsíců“ od poslední dávky DMT), graf 2. Z celkově 482 zařazených pacientů došlo k relapsu u 91 (18,9 %) z nich. U pacientů bez předchozí léčby činila ARR 0,08, u předléčených DMT – ve skupině do šesti měsíců 0,15 a nad šest měsíců 0,11. Souhrnně parametr ARR pro všech 482 pacientů dosáhl hodnoty 0,13.

Můžeme konstatovat, že z hlediska aktivity nemoci hodnocené ARR či dobou do prvního relapsu u pacientů léčených perorálním kladribinem nebyly zjištěny významnější rozdíly v tom, zda byl pacient DMT naivní, či byl již dříve léčen jiným přípravkem. U žádného ze zkoumaných DMT předcházejících léčbě kladribinem nebyl zjištěn rozdíl ani zvyšující se, ani zhoršující se následný efekt léčby kladribinem.

Real world data

Vzhledem k tomu, že perorální kladribin se v léčbě RR‑RS využívá celosvětově již řadu let, dostávají se nám nyní do rukou i data ze skutečné praxe, která nám pomáhají vnímat vliv léku na průběh nemoci, napovídají o kvalitě života či o setrvávání pacientů na léčbě kladribinem. Jedná se o výsledky založené na velkých souborech pacientů a pro naši běžnou praxi mohou být velmi cenné. Zbývající text představuje výsledky tří souborů pacientů z různých částí světa.

Jako první představujeme longitudinální, retrospektivní, observační jednocentrovou studii amerických autorů z Dallasu. Do studie bylo zařazeno celkem 233 pacientů s RR‑RS starších 18 let, všichni byli léčeni alespoň jeden rok perorálním kladribinem. Data byla sbírána od dubna 2019 do dubna 2022. Celkem 29 pacientů nemělo žádnou předcházející DMT, jinak se jednalo o převody z jiných DMT, nejfrekventněji šlo o okrelizumab (56 pacientů), natalizumab (44 pacientů) a teriflunomid (26 pacientů). Nejčastějšími důvody pro změnu léčby byly bezpečnost, nedostatečný účinek, nesnášenlivost [8].

Prvním ze sledovaných parametrů byla ARR jeden rok před léčbou a v roce 1, 2 a 3 na léčbě perorálním kladribinem. Jeden rok před léčbou se ARR pohybovala na úrovni 0,27, v roce 1 – tedy po první dávce kladribinu – klesla na 0,04 (5 relapsů). V roce 2 pak má ARR hodnotu 0,01 (1 relaps), v roce 3 nebyly zaznamenány žádné relapsy (graf 3).

Dalším z parametrů, které autoři sledovali, byla MR aktivita. Jako známka MR aktivity byla počítána jakákoliv nová T1 gadoliniem sytící se léze nebo jakákoliv nová či zvětšená T2 léze. V intervalu jednoho roku před zahájením léčby kladribinem mělo aktivitu na MR 17,7 % pacientů. V roce 1 léčby kladribinem klesl podíl pacientů s aktivitou na MR na 4,3 %, v roce 2 na 1,1 % a v roce 3 byla aktivita na  MR zaznamenána u 2 % pacientů.

Pokud bychom se blíže zajímali o charakter MR aktivity, pak bylo zjištěno, že nejčastější novou MR patologií byla ložiska v samotném mozku (rok před léčbou u 18 pacientů, v roce 1 léčby u 5 pacientů). V krční míše byla pozorována nová ložiska u sedmi pacientů v roce před léčbou a u žádného pacienta po prvním roce léčby. V hrudní míše pak u dvou pacientů v roce před léčbou a opět u žádného po roce léčby kladribinem.

Kromě ARR a MR aktivity byla ještě věnována pozornost vlivu léčby na potřebu akutních hospitalizací či neplánovaných pohotovostních ošetření z důvodu aktivity nemoci, např. relapsů. I zde se jasně ukazuje efekt léčby – jeden rok před léčbou kladribinem byla potřeba celkem 11 hospitalizací, po prvním roce léčby čtyři hospitalizace, v roce 2 a 3 již žádné hospitalizace nebyly. Podobně vypadají výsledky i z pohledu akutních ambulantních vyšetření, která nevedla k hospitalizaci, i zde v roce 2 a 3 již žádné návštěvy nebyly zaznamenány. Nejčastějšími důvody k ambulantnímu vyšetření či hospitalizaci z jiných než neurologických příčin byly kardiovaskulární a respirační potíže. U respiračních potíží byly nutné tři hospitalizace v prvním roce léčby, kardiovaskulární potíže vedly k jedné hospitalizaci v prvním a ve druhém roce.

Z hlediska léčebného schématu bylo zjištěno, že nejčastějším důvodem k opožděnému podání druhé dávky kladribinu ve sledované skupině byla lymfopenie – celkem u devíti pacientů.

Uvedené výsledky podporují bezpečnost a účinnost léčby perorálním kladribinem, která mimo jiné i redukuje zátěž zdravotního systému například z důvodu hospitalizací pro aktivitu RS.

Druhá „real‑world“ studie pochází z oblasti Jižní a Střední Ameriky (Argentina, Brazílie, Chile, Mexiko, Peru, Kolumbie, Ekvádor, Kostarika, Dominikánská republika, Guatemala, Honduras, El Salvador, Nikaragua, Panama). Jedná se o velký soubor čítající 1 421 pacientů, kteří byli sledováni od dubna 2018 do prosince 2022. Všichni pacienti měli RR‑RS a podstoupili minimálně jeden rok léčby kladribinem. Kromě výchozích charakteristik souboru na začátku léčby (demografie, předchozí DMT) byl sledován i počet dokončení druhého roku léčby kladribinem a počet změn léčby na jinou DMT [9].

Pokud sledujeme poměr pacientů, kteří zahajují léčbu kladribinem po jiné DMT, oproti pacientům dosud neléčeným, data ukazují, že v souhrnu je 59,9 % pacientů po jiné DMT a 40,1 % pacientů s léčbou de novo. Pokud si pacienty rozdělíme podle doby zahájení léčby kladribinem na období 2018–2020 a 2021–2022, pak jsou data následovná. V první skupině je po jiné DMT 70,9 % pacientů a ve druhé skupině (nasazení léčby de novo) 29,1 %. Ve druhé skupině je podíl pacientů zahajujících léčbu kladribinem po jiné DMT 52,8 % a de novo 47,2 %. Tento trend tedy zřetelně naznačuje postupný příklon k časnějšímu nasazování kladribinu – i u nových, dosud neléčených pacientů (graf 4).

Dalším z poznatků z této velké kohorty pacientů je, že druhý rok léčby zahájilo 96 % pacientů a 95 % pacientů celé dva roky léčby dokončilo. Tzv. switch out rate, tedy počet pacientů, kteří přešli na jinou DMT z léčby kladribinem, byl 4,1 %. Ovšem zde musíme vzít v úvahu, že v Argentině jsou vedle originálního přípravku Mavenclad^® registrovány další dva přípravky obsahující kladribin. Pokud bychom odečetli pacienty léčené jiným než originálním kladribinem (změnu originálního přípravku na jiné přípravky obsahující kladribin nelze chápat jako switch out), dostáváme se na switch out rate 2,8 %. Nejčastěji pozorujeme změny léčby v roce 3 a 4, nejfrekventnějším nástupcem kladribinu byla léčiva ze skupiny anti‑CD20.

Poslední z „real‑world“ studií pochází z Evropy – konkrétně z Anglie. Londýnští autoři sbírali data pacientů léčených kladribinem za období 2017–2022.

V Anglii musejí být všichni pacienti s nákladnou DMT v rámci National Health Service (NHS) registrováni na platformě Blueteq^®. Z této platformy pak lze získávat cenná data o účinnosti i bezpečnosti léčby. Již v loňském roce (2022) byly prezentovány výsledky studie CLARENCE. Nyní předkládáme její update, data byla sbírána od listopadu 2017 (uvedení přípravku Mavenclad^® na trh v Anglii) do listopadu 2022 [10].

Hodnocena byla data celkem 2 684 pacientů s RR‑RS, kteří byli léčeni alespoň jeden rok perorálním kladribinem a byli registrováni na platformě Blueteq^®. Na začátku studie byla zaznamenána data o předchozí DMT, vstupním skóre EDSS. Během studie byl sledován počet pacientů, kteří dokončili léčbu (kumulativní dávka kladribinu 3,5 mg/kg/2 roky), počet pacientů, kteří léčbu přerušili – tedy ti, kteří do 18 měsíců od první dávky nepokračovali s druhou dávkou nebo léčbu změnili na jiný přípravek DMT, a obecně počet pacientů, kteří změnili v kterékoliv době léčbu na jiný přípravek. V neposlední řadě byl hodnocen vývoj EDSS. U 969 (36 %) z celkového počtu pacientů dosud nebyla žádná historie jiné DMT; 1 269 (47 %) pacientů bylo dříve léčeno jedním druhem DMT. Medián EDSS byl 2,0.

Léčbu kladribinem dokončilo 1 642 (61 %) pacientů, u 287 (11 %) pacientů byla léčba po prvním roce přerušena. U 755 (28 %) pacientů je zatím nedostatečný follow‑up – byl podán kladribin v prvním roce a zatím nenastal čas dalšího podání (graf 5). Switch z kladribinu na jinou DMT nastal ve 181 (6,8 %) případech, z toho u 85 (3,2 %) pacientů po dokončení léčby (2 roky) a u 96 (3,6 %) pacientů před dokončením léčby kladribinem. Skóre EDSS bylo hodnoceno v roce 1 a 2 léčby; takových pacientů bylo možné zařadit 955; u 699 (73 %) z nich nedošlo k žádné změně v EDSS, u 115 (12 %) došlo k poklesu EDSS a u 141 (15 %) pacientů k nárůstu skóre EDSS.

Podobně jako dvě předešlé i třetí analýza dokládá, že léčba kladribinem je účinná a její základní dvouleté schéma dokončuje vysoký podíl pacientů.

Závěr

Perorální kladribin řadíme mezi vysoce účinné přípravky určené k léčbě relabující‑remitující formy roztroušené sklerózy. Mechanismus účinku kladribinu umožňuje specifické schéma podávání, které může být v řadě případů výhodné, například při plánování gravidity. To je jen jeden z řady faktorů, jež přispívají k dobré snášenlivosti léčby a vysokému počtu pacientů, kteří dvouletý léčebný cyklus dokončují, a plně tak mohou profitovat z účinnosti i bezpečnosti léku již ověřeného řadou studií. Nová data z kongresu ACTRIMS‑ECTRIMS 2023 vycházejí i z hodnocení velkých „real­‑world“ souborů pacientů a potvrzují naše dosavadní poznatky a zkušenosti s léčbou perorálním kladribinem.

Literatura

[1]   de Stefano N, Barkhof F, Montalban X, et al. Early Reduction of MRI Activity During 6 Months of Treatment With Cladribine Tablets for Highly Active Relapsing Multiple Sclerosis: MAGNIFY‑MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022; 9: e1187.
[2]   Hodgkinson S, Derfuss T, Sellebjerk F, et al. Investigation of Challenges in Lymphocyte Subset Counts and Their Relationship with MRI Outcomes in the MAGNIFY‑MS Study, ACTRIMS‑ECTRIMS 2023, P141.
[3]   Seiberl M, Feige J, Hilpold P, et al. Serum Neurofilament Light Chain as Biomarker for Cladribine‑Treated Multiple Sclerosis Patients in a Real‑World Setting. Int J Mol Sci 2023; 24: 4067.
[4]   Schierer K, Wiendl H, Barkhof F, et al. Reduction of Neuroaxonal Damage in Patients With Highly Active Relapsing MS Treated with Cladribine Tablets, ACTRIMS‑ECTRIMS 2023, P1385.
[5]   Brochet B, Solari A, Lechner‑Scott J, et al. Improvements in quality of life over 2 years with cladribine tablets in people with relapsing multiple sclerosis: The CLARIFY‑MS study. Mult Scler 2023; 29: 1808–1818.
[6]   Kalincik T. Multiple Sclerosis Relapses: Epidemiology, Outcomes and Management. A Systematic Review. Neuroepidemiology 2015; 44: 199–214.
[7]   Patti F, Brochet B, Kubala Havrdova E, et al. Time to Qualifying Relapse by Previous Disease‑Modifying Therapy Status in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis Treated with Cladribine Tablets Over 2 Years in the 2‑Year CLARIFY‑MS Study, ACTRIMS‑ECTRIMS 2023, P1165.
[8]   Okuda DT, Livingstron T, Moog TM, et al. Real‑World Outcomes with Cladribine Tablets in People with Relapsing Multiple Sclerosis, ACTRIMS­‑ECTRIMS 2023, P782.
[9]   Negrotto L, Liwacki S, Sciascia do Olival G, et al. Real‑World Treatment Patterns and High Treatment Completion Rate in a Large Cohort of LATAM MS Patients who Received Cladribine Tablets, ACTRIMS‑ECTRIMS 2023, P1562.
[10] Brownlee W, Amin A, Ashton L, et al. Real‑World Evidence with Five‑Year Data (2017 – 2022) on the use of Cladribine Tablets in Patients with Multiple Sclerosis in England: An Updated Analysis From the CLARENCE Study, ACTRIMS‑ECTRIMS 2023, P1558.